L'encyclopédie des Sciences
  Pharmacologie
 
Introduction à la pharmacologie
H. Allain, O. Zekri
    La pharmacologie est la science du médicament visant à leur mise au point (développement), à l'élucidation de leur mécanisme d'action, à la définition de leurs conditions d'utilisation ainsi qu'à l'évaluation tant de leur efficacité (essais cliniques) que de leur sécurité (pharmacovigilance). Une organisation administrative, une législation ainsi que des systêmes de contrôle caractérisent cette discipline, aux confins des activités de recherche et de développement de l'Industrie Pharmaceutique, en dialogue permanent avec la recherche dite fondamentale.

    La pharmacologie est un préalable indispensable à l'apprentissage de la thérapeutique. Elle nécessite une adaptation permanente pour passer de données collectives (pharmacologie des populations, pharmacologie clinique) à la conduite individuelle, face à un cas ou à la décision d'un monitoring pharmacocinétique dans une situation spécifique. L'application des données de la pharmacoépidémiologie à un malade relève de la démarche de l'interprétation des données statistiques.

    La pharmacologie, toujours mouvante, est une excellente école de formation à la recherche notamment clinique. Elle concerne tous les médecins, quelque soit leur style d'exercice. Elle fait, par ailleurs, appel à des techniques empruntées à de nombreuses autres disciplines (Biochimie, Epidémiologie, Statistiques ...).

    La pharmacologie doit être approchée d'abord par un apprentissage du vocabulaire spécifique, des institutions, de la législation et des règles de base d'utilisation du médicament dans une relation individuelle (prescription). Une bonne connaissance des effets placebo et nocebo est indispensable avant toute réflexion sur les molécules actives. Les généralités (qui seront à relire après avoir abordé la pharmacologie de spécialité), tenteront de décrire les méthodes officiellement requises pour définir les profils pharmacocinétiques des produits, pour réaliser (ou participer à) des essais cliniques et pour analyser les résultats de la pharmacovigilance et de la pharmacoépidémiologie (méta-analyses). Ces généralités sont immédiatement mises à profit lors des stages hospitaliers ou en médecine praticienne, permettant d'illustrer la double équation : Pharmacologie = guide de la thérapeutique = source d'optimisation du rendement thérapeutique.

    La pharmacologie, constitue un outil de recherche fabuleux, le médicament étant par sa spécificité d'action, une véritable sonde pour décrypter des mécanismes intimes de la physiologie. Ceci est parfaitement illustré par la neuropsychopharmacologie, base de la compréhension des comportements et pourquoi pas des idées ! Sur le plan fondamental, elle participe à la création de modèles.

    La pharmacologie a un avenir, le médicament du futur apparaissant comme le fruit des biotechnologies (thérapie génique) ou comme le résultat final de progrès de la galénique. La pharmacologie a un coût mais, bien maîtrisée, peut contribuer à des économies de santé (pharmacoéconomie). Elle est source d'une importante réflexion Bioéthique  et d'interrogations sur les techniques modernes de diffusion et de dissémination de l'information (Internet ; à titre d'exemple, le site européen sur la maladie d'Alzheimer peut être consulté et travaillé : www.each.be). Elle s'inscrit enfin, dans l'approche de la médecine factuelle (Evidence-Based Medicine). METHODE
Ce cours de pharmacologie n'est ni exhaustif ni un simple résumé. Il vise à aider l'étudiant en médecine à se repérer dans le monde du médicament ainsi qu'à bénéficier de la richesse des informations et des acquis scientifiques sur le médicament, outil thérapeutique le plus employé à l'heure actuelle.
Ce cours implique des explications orales et surtout un recours aux livres et aux revues. Les références devraient être systématiquement consultées.
Une importance particulière est apportée à la méthodologie et aux généralités sur la pharmacologie, base de l'apprentissage de la pharmacologie spécialisée.
L'intérêt d'Internet est d'accèder en "temps réel" à d'autres sources d'informations et d'enseignement avec la possibilité de confronter à un niveau européen ses propres acquis.
Le résultat de cet apprentissage est pragmatique optant clairement pour un maniement optimum des médicaments.
Les données présentées ont été élaborées selon les perspectives précédentes, correspondant aux principes de la médecine factuelle (evidence based medicine) et surtout visent à élargir l'esprit de l'étudiant bien au delà de la simple acquisition d'une technique, par définition toujours dépassée.
L'accès à ce cours en Anglais/Allemand devrait contribuer aux échanges scientifiques intra-européens.
Le Pharmakon
Pr. Jacqueline Lagrée

Professeur agrégée de Philosophie de l'Université de Rennes 1.
cours mis à jour le 2 décembre 1998

    " Sans doute en va-t-il de même pour la médecine et pour la rhétorique. Dans l’un et l’autre cas, on doit procéder à l’analyse d’une nature : celle du corps dans le premier cas et celle de l’âme dans le second, si l’on souhaite ne pas en rester à la routine et au savoir-faire, mais recourir à l’art pour d’une part administrer au corps remèdes et nourriture en vue de faire naître en lui santé et vigueur et pour, d’autre part proposer à l’âme discours et pratiques conformes aux usages et ainsi lui communiquer la conviction et la vertu que l’on souhaite ".

    Platon Phèdre, 270b.

    Depuis la réflexion de Platon sur l’ambiguité du médicament to pharmakon, ce qui signifie quelque chose comme une drogue, à la fois remède et poison, la philosophie n’a pas cessé d’associer médecine du corps et médecine de l’âme et de recourir à l’occasion à des métaphores ou à des modèles médicaux. Qui dit métaphore (le mot qui en grec moderne, signifie transports en commun) désigne le transfert de sens d’un domaine à un autre : le lion et la force, le laurier et la victoire. Le modèle, puisque modèle médical il y a en philosophie, renvoie à une structure qui peut prendre des applications dans des domaines différents : s’il y a médicament ou thérapie, c’est qu’il y a mal(adie) ; il faut donc en déchiffrer les symptomes, en découvrir les causes, proposer un régime (diététique, gymnastique ou exercices), prescrire des médicaments, évaluer un régime de vie par rapport à une norme (la santé). On peut ainsi construire des séries parallèles : douleur => analyse de l’infection => remèdes => régime => santé ou bien encore colère (passion) => examen de conscience => entraînement à une juste évaluation des situations et distinction des maux et des indifférents à éviter => ataraxie.
    C’est ainsi que Marc Aurèle inscrit dans ses Pensées pour moi même (III, 13) :

    " De même que les médecins ont toujours à leur disposition des instruments et des fers pour donner des soins dans les cas urgents, de même aie tout préparés nos principes afin de connaître les choses divines et humaines et d’agir toujours dans le plus petit détail avec la pensée qu’elles sont liées les unes aux autres. Car tu ne réussiras dans aucune affaire humaine sans la rapporter aux choses divines et inversement. "

    Une des forces de la médecine, dans cette longue tradition humaniste qui, depuis François Rabelais, grand chirurgien et philosophe subtil, caractérise la médecine française, c’est que la culture littéraire et philosophique y a toujours nourri la réflexion sur la pratique. Les médecins ont affaire à des personnes malades qui, pour des raisons manifestes d’efficacité thérapeutique, se présentent très vite à eux, dans le contexte de l’hopital, comme des corps morcelés, comme des systèmes d’organes, de vaisseaux, de tissus, de cellules, de molécules, aujourd’hui retranscrits sur écrans ou sur papier sous formes d’images, de graphes, au risque de perdre de vue la totalité de la personne vivante. Or à quoi bon opérer un œsophage et guérir un cancer il y a peu inguérissable si c’est seulement pour accomplir une prouesse technique ? Pourquoi restaurer la fonction de nutrition si ce n’est aussi pour nourrir l’amour de la vie ? L’homme ne vit pas seulement de pain ; il lui faut aussi des roses, comme disait Marx, et la parole aimante qui donne sens et orientation à la vie.
    Le modèle médical correspond très adéquatement à la quête du bien vivre qui est un élément déterminant de la philosophie en général et de la philosophie antique en particulier. Dans la mesure où la norme du bien consiste à articuler harmonieusement les différentes facultés, corporelles et spirituelles de l’homme, la santé, norme incontestable de la pratique médicale — puisque le thérapeute qui ne la suivrait pas serait au mieux un charlatan, au pire un empoisonneur mais certainement pas un médecin, — est apparue comme un modèle explicatif de la norme du bien vivre.
    L’art du chirugien, anatomiste d’abord, a ainsi servi de modèle à Platon pour penser l’analyse conceptuelle ou le découpage de la définition selon les articulations naturelles du concept. Analyser, c’est diviser ; la bonne division, c’est celle qui se fait par membres, par unités organiques elles-mêmes décomposables ensuite1. Recherchant la nature de l’amour, Socrate dans le Phèdre, compare sa démarche à celle de l’anatomiste2, qui, partant d’un corps unique, découpe le membre gauche (antéros, le mauvais amour) pour dégager le membre droit (l’éros véritable et divin).

    Chez Platon, les vices tels que la discorde, la méchanceté, l’ignorance, l’injustice sont présentés comme des maladies3 ; ce modèle sera généralisé par les stoïciens. Si notre vie ne nous satisfait pas, si nous avons plus ou moins clairement le sentiment que nous ne vivons pas une vie authentique, une vie qui corresponde à notre nature en son accomplissement, bref si, comme le disent les religions, nous avons besoin d’être sauvés, ce salut est pensé par la philosophie antique selon un modèle médical4 où il est question de diagnostic, de médecin : le philosophe5, de remède6 et d’ordonnance : la loi. On opposera ainsi ensuite un modèle thérapeutique du salut — ou de la vie bonne — et un modèle religieux de rachat. Ces deux modèles correspondent à deux conceptions bien différentes de l’Être et de l’homme, l’une optimiste qui considère que l’homme, quoiqu’animal malade7, peut guérir par sa nature propre, avec ses propres forces et l’aide de ses semblables, l’autre pessimiste qui considère l’homme comme tellement perverti et mauvais qu’il ne peut être rendu à la vie que par un sauveur externe. Choisir son guide en philosophie ou en théologie est tout aussi important que bien choisir son médecin :

    Celui qui confie son salut au médecin de sa ville parce que c’est le médecin de sa ville et non parce qu’il le connaît comme bon médecin, tant mieux si cela lui réussit, mais c’est bien à la chance et non à sa propre sagesse qu’il devra rendre grâce. S’il était arrivé que ce fût un mauvais médecin, notre malade aurait péri par la même crédulité qui l’a guéri. […]  Or nous cherchons ici quelle est la meilleure de toutes les doctrines de justice et nous avons montré qu’une telle doctrine est comme une agriculture et une médecine de l’âme; il n’en faut donc pas douter : celle-là devra être réputée la meilleure qui rend les âmes les plus justes et guérit le mieux leurs maladies8.

    Que cet apéritif philosophique, que vous pourrez prolonger en lisant le livre de Pierre Hadot Qu’est ce que la philosophie antique ? (Folio Essais Gallimard 1995) vous incite donc à prendre sur votre apprentissage et votre pratique le regard à la fois compétent, fraternel, modeste et ouvert à toutes les dimensions de l’existence, qui est celui de la sagesse et qui seul donne sens à cette pratique de rétablissement des conditions du bien vivre qui définit la norme de la médecine.
Jacqueline Lagrée, Professeur de philosophie, Université de Rennes 1
1. Politique, 287c.
2. C’est-à-dire en allant de un à deux, comme l’anatomiste qui part de l’humérus pour aboutir au radius et au cubitus, ou bien de la main au pouce (anticheir) et aux quatre doigts, ou encore du fémur au tibia et péroné.
3. Platon, Phédon, 107-108; Sophiste, 228a-c.
4. Voir le développement de ce thème dans les derniers livres de M.FOUCAULT, L’usage des plaisirs et Le souci de soi et plus récemment dans les ouvrages de Jean-Claude LARCHET : Thérapeutique des maladies spirituelles, 2 vol. Paris, 1991 ; Thérapeutique des maladies mentales, Cerf, 1992 ; Théologie de la maladie, Cerf, 1994.
5. Que Socrate compare aussi à l’accoucheuse, d’où la dénomination de maieutique attribué à l’art d’accoucher les âmes des pensées dont elles sont grosses et de juger si ces rejetons sont viables ou non.
6. cf. J. Derrida, La pharmacie de Platon, republié en appendice de l’édition en G.F. du Phèdre par L.Brisson.
7. Selon la définition de Nietzsche (Généalogie de la Morale, II, 16), elle même inspirée par Hegel : la maladie de l’homme, c’est la conscience de son inadéquation à l’universel « Les animaux vivent en paix avec eux-mêmes et avec les choses qui les entourent mais la nature spirituelle de l’homme suscite l’ambiguïté et le déchirement dans les contradictions desquels il se débat ». Esthétique, I, 130.
8. Castellion, De l’art de douter et de croire, d’ignorer et de savoir, p. 41-42. La comparaison est amenée par la question de savoir quelle religion il faut embrasser et qui sont les meilleurs maîtres.

  Les institutions
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex

cours mis à jour le 2 décembre 1998
1 Introduction
2 Rôles
2.1 Les institutions
    

2.2 Le laboratoire de pharmacologie expérimentale et clinique
3 Connexions d'un laboratoire de pharmacologie
4 Conclusion
1 Introduction

Selon notre objectif initial, il importe que l'étudiant en médecine se répère "spatialement" dans le milieu qu'il côtoie. Le diagramme 1 situe la place de la Pharmacologie hospitalo-universitaire dans la double hiérarchie de la Santé et de l'Université. Ce positionnement n'est pas le même dans les différents états membres de l'Union Européenne. Aux Etats-Unis d'Amérique, la Food and Drug Administration (FDA ) joue schématiquement le rôle de l'Agence Européenne du médicament (European Medicine Evaluation Agency, EMEA). L'ensemble des institutions fonctionne en cascade et en interactions mutuelles.
2 Rôles
2.1 Les institutions

Chaque institution sus-mentionnée assure une mission officielle et des fonctions complexes et variées. Pour en savoir plus n'hésitez pas à vous rendre sur leur site respectif.
2.2 Le laboratoire de pharmacologie expérimentale et clinique
2.2.1 Sur le plan hospitalier

3 missions principales sont systématiquement dévolues à l'équipe des pharmacologues répartis en 3 unités fonctionnelles officielles :
- Pharmacovigilance/Pharmacoépidémiologie : l'objectif est de veiller à la sécurité des médicaments ainsi qu'à suivre les consommations de médicaments ou les prescriptions. Cette mission se fait tant au sein de l'hôpital que de la région proche.
- Pharmacocinétique/monitoring médicamenteux : l'objectif est de contribuer à l'ajustement individuel des traitements grâce au dosage du médicament et la détermination des principaux paramètres pharmacocinétiques pour un malade donné ; l'ajustement thérapeutique découle de ces données biologiques et se fait à l'aide de logiciels d'adaptations thérapeutiques. Les dosages sont réalisés selon les techniques actuelles de la chimie analytique et de la pharmacogénétique.
- Méthodologie des essais cliniques : l'objectif est de contribuer à la recherche clinique au sein de l'hôpital et de la région. Les actions, à titre d'exemples, sont les suivantes : planifications d'essais, rédactions de protocoles, consulting méthodologique, réalisation d'essais cliniques, traitement statistique des données, diffusion de l'information concernant les grands essais (evidence-based medicine) ...
2.2.2 Sur le plan universitaire

2 missions principales sont systématiquement dévolues à l'équipe des pharmacologues (dimension universitaire).
- L'enseignement : le contenu (programmes officiels et les sujets de recherche), les cibles universitaires (médecine, odontologie, pharmacie ...) et non universitaires (formation médicale continue, associations de malades, scolaires ...) les méthodes (evidence-based medicine, Internet, les publications, ateliers de travail, adaptation aux multiples cibles, travail sur le vocabulaire et le jargon ...).
- La recherche : assurément l'activité la plus intense d'un laboratoire hospitalo-universitaire. En pharmacologie cette dimension dépend des équipes (pour Rennes voir notre site Université de Rennes I). Schématiquement, deux volets sont à distinguer : la recherche fondamentale (modèles, génétique, comportement ...) et la recherche clinique (essais cliniques, méthodologie, pharmacovigilance ...) principalement centrée sur les maladies neurodégénératives.
3 Connexions d'un laboratoire de pharmacologie

Par définition la pharmacologie est une discipline médicale transversale, signifiant donc de multiples interlocuteurs. Nous ne soulignerons que l'impérieuse nécessité de collaboration avec le monde industriel : c'est l'Industrie Pharmaceutique qui fabrique les médicaments ; ce sont les "Contracts Research Organisations" (CRO) qui réalisent le plus et le mieux les essais préliminaires des médicaments chez l'homme ; ce sont des industriels qui ont en main la nutraceutique, les produits conseils (OTC, obtenus sans ordonnance) ... etc.

Ces quelques réflexions expliquent pourquoi l'étudiant de Rennes se doit d'être informé sur ces dimensions en prenant l'exemple, dans ce cours, de la nutraceutique et d'une CRO, BIOTRIAL SA située sur le campus universitaire et véritable centre de recherche appliquée.
4 Conclusion

L'étudiant en médecine, visitant la pharmacologie, doit trouver sa place sans difficultés, à deux conditions néanmoins :
- s'être repéré dans les institutions ;
- être un véritable étudiant BIBO [voir encadré]. Sa participation active à l'innovation pharmacologique peut-être réelle.

L'étudiant BIBO en pharmacologie
Le sigle
    
voir les cours sur :
B : Bien éduqué
I : Internaute
B : Bilingue
O : Ouvert d'esprit     éthique ; violence
Internet ; Mémoire
Programme EACH
Cerveau et pensée
Les médicaments orphelins
 
N. Mauduit et S. Schück
 
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
mis à jour le 25 novembre 1999
1 Introduction  
2 Les maladies rares  
3 Les maladies tropicales  
4 Le statut de médicament orphelin      4.1 Historique
4.2 Maintenant l'Europe
5 Les actions actuelles
6 Références

 
 
1 Introduction
Un médicament orphelin est un produit qui peut être utile au diagnostic, à la prévention ou au traitement de maladies rares ou bien de maladies tropicales parasitaires touchant des populations importantes par la taille mais non solvables. Comme l'industrie pharmaceutique ne pourrait qu'être déficitaire en commercialisant ces médicaments, sans incitation ni aide, leur recherche et leur développement sont freinés alors que de nombreux malades, eux même en quelque sorte orphelins de la santé, espèrent bénéficier d'un traitement.
 
2 Les maladies rares
Une maladie est dite rare (ou orpheline) si son incidence est telle qu'elle touche une population trop restreinte pour que le développement et la commercialisation de son traitement dégagent des bénéfices. On comprend donc bien que le seuil d'incidence retenu pour définir la rareté d'une maladie, en vu d'instituer un statut légal particulier aux médicaments orphelins, va être différent suivant les pays concernés (i.e suivant le nombre potentiel de malade) ; ainsi l'incidence retenue aux USA est de 1/1000 (Orphan Drug Act) et en Europe de 5/10.000 (projet de Loi Européenne sur les médicaments orphelins).

Il existe plus de 5.000 maladies rares recensées à ce jours dont 80% sont des maladies génétiques. Quelques exemples sont à rappeler : le cancer du sein familial ; la sclérose en plaque ; le syndrome de Marfan ; l'apnée infantile ; les myopathies.

Leur nombre est tel que, s'il est vrai que chaque maladie touche très peu de malades, la population totale concernée est importante et mérite, si ce n'est par éthique, au moins d'un point de vue de santé publique, l'attention des pouvoirs politiques et économiques.
 
3 Les maladies tropicales
Six de ces maladies sont désignées par l'Organisation Mondiale de la Santé comme étant les problèmes les plus graves des pays en voie de développement. Il s'agit du paludisme, des schistosomiases, des leishmanioses, des filarioses, des trypanosomiases et de la lèpre.

Ces pathologies touchent des millions de personnes (la mortalité due au paludisme est estimée entre 1 et 2 millions de morts par an) ; elles sont biens connues et étudiées depuis longtemps mais peu de traitements ou de prophylaxies existent à ce jours. En effet elles concernent des populations à très faibles revenus, de pays ne possédant pas d'industrie pharmaceutique propre et par conséquent ne sont pas l'objet d'investissement en matière de recherche et développement de la part des industriels des pays les plus développés.

Il existe bien sûr des aides financières ou techniques mais pour l'instant les recherches thérapeutiques stagnent ou les traitements efficaces demeurent économiquement inaccessibles aux pays en voie de développement.
 
4 Le statut de médicament orphelin
4.1 Historique
En 1983 aux USA est promulgué l'Orphan Drug Act (ODA) pour favoriser la recherche et le développement des produits utilisables dans le traitement des maladies rares. L'ODA permet à l'OPD (Office of Orphan Products Development) de délivrer un statut spécifique aux produits répondants aux critères requis : incidence de la pathologie concernée (moins de 1/1000 sur le territoire des USA) et/ou coûts de développement et de distribution ne pouvant être amortis sur le même territoire.

Ce statut permet aux laboratoires pharmaceutiques des avantages comme la prise en charge des études toxicologiques, un crédit d'impôts de 50% sur le coût des essais cliniques, un brevet d'exclusivité commerciale de 7 ans, des subventions pour la recherche préclinique et clinique ou encore une procédure accélérée d'inscription à la FDA en vu d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché américain du médicament. Ces mesures ont portés leurs fruits puisque à la fin de l'année 1998, plus de 170 médicaments orphelins ont été mis sur le marché américain dont 136 depuis l'ODA.

Le Japon à pris comme modèle l'ODA et a depuis 1993 sa propre politique en matière de médicament orphelin. Ce pays a, en particulier, veillé à assurer un suivi des produits une fois sur le marché pour éviter les dérives américaines observées. En effet certains médicaments orphelins américains sont devenus très rentables (comme l'erythropoïétine, destinée au traitement de l'insuffisance rénale chronique ) et le Japon s'est donc doté d'une disposition permettant le retrait de la qualification d'orphelin à un médicament. En 1998, deux autres pays ont adoptés des lois, tout à fait similaires, sur les médicaments orphelins : Singapour et l'Australie.
 
4.2 Maintenant l'Europe
En 1994 un rapport rédigé pour l'INSERM par Annie WOLF (Les orphelins de la santé) présentait un état des lieux de la situation des traitements des maladies rares et tropicales en France et dans les autres pays de la communauté européenne. Ce document a été le début d'une réflexion et d'un travail en vue de faire adopter par le parlement européen un texte de loi présentant des mesures incitatives auprès des laboratoires pharmaceutiques pour la recherche et le développement de médicaments orphelins.

A l'échelle nationale il existe déjà en France quelques dispositions légales permettant l'emploi de traitement pour des maladies "rares" ou "graves". Par exemple l'ATU (Autorisation Temporaire d'Utilisation) délivrée par l'AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) permet l'emploi de traitements pour des maladies "rares" ou "graves" sans AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) (nouvelle rédaction de l'article L 601-2 du code de la santé publique du 15 Mars 1996). Autre exemple, selon ce même article une AMM peut être délivrée, sous des conditions précises, à des médicaments d'indications trop rares pour que le demandeur puisse fournir des renseignements complets sur leur sécurité d'emploi ou leur efficacité.

Au niveau Européen la directive 91/507/CEE permet l'obtention d'une AMM à des médicaments remplissant les mêmes conditions que celles décrites dans notre dernier exemple, donnant ainsi un statut aux médicaments orphelins en Europe.

Donc, à l'heure actuelle, les personnes atteintes de maladies rares en Europe peuvent bénéficié de traitements mais certains d'entre eux nécessitent l'application de mesures exceptionnelles qui par ailleurs varient suivant les pays de la communauté. Ces mesures ne sont pourtant pas suffisantes car, contrairement aux mesures Américaines par exemple, elles ne sont pas incitatives pour les industriels et d'autre part elles ne sont pas harmonisées, ce qui induit des situations d'inégalités devant la maladie au sein même de la communauté Européenne. C'est pourquoi un projet de règlement Européen sur les médicaments orphelins, leur donnant un statut plus qu'implicite et favorisant leur développement, a été proposé et adopté en première lecture par le Parlement Européen le 9 Mars 1999.

Quelques mesures retenues dans ce règlement peuvent être citées : 1) la prévalence d'une maladie pour être dénommée "rare" est de 5/10.000 sur le territoire de l'Union Européenne, 2) l'enregistrement du médicament sera communautaire, 3) les droits d'enregistrement seront diminués voire supprimés, une aide technique sera dispensée aux industriels, l'industriel aura 10 ans de droits exclusifs d'exploitation du médicament.
 
5 Les actions actuelles
Même si les propositions du règlement restent à adopter en seconde lecture, l'action pour la promotion des médicaments orphelins est déjà entièrement engagée. La recherche est bien sûr vive dans ce domaine ; il existe ainsi un institut de recherche sur les maladies rares en Italie, l'institut Mario Negri et un laboratoire s'est spécialisé dans les médicaments orphelins, le laboratoire Orphan Europe. L'information aux malades et aux médecins est depuis longtemps assurées par de nombreuses associations (comme la National Organization for Rare Disorders ) qui ont aussi joué et jouent encore un grand rôle dans l'élaboration des projets de lois. Il existe d'ailleurs un site Internet qui a été réalisé en concertation avec Eurordis, un réseau européen d'associations de malades, c'est le site Orphanet (http://orphanet.infobiogen.fr) qui contient des données accessibles à tous sur les maladies rares et les médicaments orphelins, sur les projets en cours ou encore sur les associations de malades.
 
6 Références
WOLF A. Les orphelins de la santé. INSERM Edition, Septembre 1994.

BRANDISSOU S. , YAGOUBI N. , HASSELOT N. Les médicaments orphelins : problèmes de santé publique et enjeux économiques.Therapie. 1996  ; 51 : 647-53.

Anonyme. Médicaments orphelins. L'Europe comble son retard. Revue Prescrire 1998 ; 18 (190) : 868.
Pharmacologie de l'Enfant
Pr. E. Autret-Leca
Service de Pharmacologie Clinique
Hôpital Bretonneau, 2 boulevard Tonnellé - 37044 Tours Cedex 01
Tel : 02 47 47 80 29 Fax : 02 47 47 38 26
Adresse e-mail : autret-leca@med.univ-tours.fr
 
         mis à jour le 29 juillet 2000

1 Les particularités pharmacocinétiques
1.1 La résorption
1.2 La distribution
1.3 Le métabolisme
1.4 L'élimination
1.5 En pratique
2 Les particularités pharmacodynamiques
2.1 Un même effet pharmacologique
2.2 Les effets indésirables des médicaments
    

2.3 L'enfant est plus volontiers exposé aux erreurs d'utilisation
3 Règles générales de prescription
3.1 Les médicaments dotés d'une AMM
3.2 Certains médicaments sont réservés à l'adulte
3.3 Certains médicaments sont dépourvus de mention particulière chez l'enfant
4 L'ordonnance

La prescription de médicaments dépourvus d'AMM* spécifique pédiatrique est estimées à 90% en soins intensifs, 67% à l'hôpital et 22% en pratique de ville. Cet état de fait s'explique par l'étroitesse du marché pédiatrique et par des difficultés techniques d'évaluation mais aussi d'application de la loi portant sur la protection des personnes (recueil du consentement des deux parents en particulier).

L’enfant est un organisme en développement dont les transformations physiologiques au cours de la croissance modifient le devenir de nombreux médicaments dans l’organisme (pharmacocinétique) et la réponse à certains médicaments (pharmacodynamie).
1 Les particularités pharmacocinétiques en Pédiatrie

Les modifications les plus étudiées sont d'ordre pharmacocinétique. Elles rendent compte des différences de schéma posologique (dose unitaire rapportée au poids, espacement des doses, voie d'administration) entre les enfants et les adultes. Elles portent sur toutes les grandes étapes du devenir des médicaments dans l'organisme : la résorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination.

1.1 La Résorption

    * Voie orale
      L'hypochlorydrie gastrique et la vitesse de vidange gastrique diminuée chez le nouveau-né ont peu de conséquences car la résorption des médicaments a lieu essentiellement au niveau intestinal.
      La vitesse de résorption intestinale réduite chez le nouveau-né laisse prévoir, pour les médicaments à demi-vie courte, une réduction de la concentration maximale et un retard du temps de concentration maximale.
      La réduction des acides biliaires pourrait diminuer la résorption de médicaments liposolubles (vitamines D et E).
      Certaines pathologies (cholestase, résection du grêle, insuffisance cardiaque, hypo ou hyperthyroïdie) ainsi que la co-administration de médicaments accélérateurs ou ralentisseurs du transit sont susceptibles de modifier la résorption des médicaments.

    * Voie rectale
      La résorption des suppositoires est très variable mais est peu influencée par l'âge. La voie rectale est utile en cas d'intolérance ou de refus d'une forme orale. La vitesse de résorption est superposable à celle de la voie intraveineuse pour certaines solutions : diazépam, midazolam.

    * Voie intramusculaire
      La vitesse de résorption des médicaments par voie intramusculaire est réduite et aléatoire chez le nouveau-né en raison des fluctuations du flux sanguin musculaire, de la faiblesse de ses masses musculaires et de leur faible mobilité, en particulier chez le nouveau-né malade. Le caractère douloureux de l'injection et le risque de blessure du sciatique ou de rétractions musculaires conduisent à éviter la voie intramusculaire chez le jeune enfant à l'exception des vaccins pour lesquels cette voie est recommandée.

    * Voie percutanée
      Plusieurs explications sont avancées pour expliquer que la résorption percutanée est plus importante chez le nouveau-né et le nourrisson que chez l'adulte. : - rapport élevé entre la surface cutanée et le poids; - augmentation de l'hydratation de la couche cornée. Cette bonne résorption cutanée des médicaments est utile dans les maladies dermatologiques, en particulier infectieuses. En revanche, l'administration percutanée n'est pas ou peu utilisée dans les affections systémiques. La forte réabsorption cutanée explique des manifestations cliniques de surdosage après application cutanée de glucorticoïdes (hypertension intracrânienne, ralentissement de la croissance), de pansements alcoolisés (coma éthylique), de produits iodés (hypothyroïdie), de vaseline salicylée, de camphre, d'hexachlorophène, de mercure. A l'origine de ces intoxications on retrouve souvent des facteurs de risque ou un mésusage, tels que l'application de trop grande quantité sur une surface corporelle relativement importante, un pansement occlusif ou une répétition abusive des applications. Le manque d'information spécifiquement pédiatrique concernant la posologie de ces médicaments favorise ces erreurs. La prudence incite à limiter les applications au strict nécessaire et d'éviter les applications sur une peau lésée.

    * Voie intraveineuse
      Il n'y a pas de particularité liée à cette voie particularités chez l'enfant. En revanche l'administration par voie intraveineuse pose des problèmes d'ordre technique : difficulté d'abord chez le nourrisson en raison de son panicule adipeux, chez le nouveau-né en raison du petit calibre des veines ; erreurs de dilution en raison des petits volumes à injecter si la forme pharmaceutique est destinée à l'adulte. Des erreurs de dose ont donné lieu à des intoxications graves (théophylline, caféine, etc). Enfin, les petits volumes injectés sont parfois totalement "perdus" dans les volumes morts de tubulures à l'origine d'inefficacité thérapeutique.

1.2 La distribution

Du fait de l'augmentation du volume de distribution chez l'enfant (eau totale et extra cellulaire augmentée, compartiment adipeux très réduit chez le nouveau-né) les doses unitaires rapportées au poids sont plus élevées chez l'enfant que chez l'adulte. La moindre liaison des médicaments aux protéines chez le nouveau-né et le nourrisson s'explique par la réduction de la concentration et de l'affinité de l'albumine, la compétition des acides gras non estérifiés et de la bilirubinémie (élevée en période néonatale). L'augmentation de la fraction libre des médicaments qui en résulte se normalise au cours de la première année de vie pour les quelques médicaments étudiés. La sensibilité accrue des nouveau-nés à certains médicaments s'expliquerait par l'augmentation de leur fraction libre. Certains ictères nucléaires s'expliqueraient par un déplacement de la bilirubine de ses sites de liaison par des médicaments co-prescrits (sulfamides). La prudence est donc de rigueur en période néonatale en cas de prescription de médicaments fortement liés à l'albumine : sulfamides, ceftriaxone.

1.3 Le métabolisme

Chez le nouveau-né l'immaturité des réactions de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse) et de phase II (glycuroconjugaison, conjugaison au glutathion, acétylation, méthylation) est bien documentée. Il existe en particulier chez le nouveau-né la réduction de la clairance et de la vitesse d'élimination de la plupart des médicaments métabolisés par le foie : théophylline, caféine, clonazépam, phénytoïne, paracétamol, atropine. L'immaturité de la glycuroconjugaison explique les manifestations graves d'intolérance au chloramphenicol (grey baby syndrom) chez le nouveau-né. En revanche, la sulfoconjugaison et la conjugaison au glycocolle sont matures à la naissance. Des voies préférentielles sont également utilisées. Ainsi, chez le nouveau-né, le diazépam est déméthylé (par hydroxylation ou glycuroconjugaison). L'acide salicylique se conjugue au glycocolle (et non à l'acide glucuronique), le paracétamol est sulfoconjugué (et non glycuroconjugué comme chez l'adulte). Enfin, la théophylline est méthylée en caféine chez le nourrisson mais pas chez l'adulte. Des inducteurs enzymatiques reçus en fin de grossesse (phénobarbital, diphénylhydantoïne) peuvent entrainer une vitesse d'élimination plus rapide que celle attendue chez les nouveau-nés exposés.
La vitesse de maturation des voies métaboliques est variable, parfois tardive à la puberté (paracétamol, théophylline). Cependant, en général chez le nourrisson, l'activité métabolique est importante et se traduit par une clairance plus élevée que chez l'adulte d'ou la nécessité de rapprocher les doses unitaires après la période néonatale. L'âge de transition entre le statut d'hypométaboliseur constant du nouveau-né et celui d'hypermétaboliseur est établi pour quelques médicaments (caféine vers deux mois d'âge post natal).

1.4 L’élimination

Chez le nouveau-né la filtration glomérulaire rapportée à la surface corporelle est 30% de celle de l'adulte. Elle double pendant la première semaine de vie pour se normaliser à la fin de la deuxième semaine. La maturation de la fonction glomérulaire dépend plus de l'âge postnatal gestationnel : à âge postnatal égal le prématuré se comporte à peu près de la même façon que l'enfant à terme. La sécrétion tubulaire, diminuée chez le nouveau-né, atteint une valeur adulte au deuxième mois de vie. La demi-vie d'élimination est très augmentée pendant les premiers jours de vie.
Cela impose un espacement des doses de médicaments à élimination rénale importante (aminoglycosides, vancomycine, pénicilline, céphalosporines, digoxine, furosémide).

2 Les particularités pharmacodynamiques en Pédiatrie

Les phénomènes de maturation expliquent également une efficacité et une tolérance particulières de certains médicaments destinés à l'enfant.
La tolérance aux médicaments est en général meilleure chez l'enfant que chez l'adulte (prescriptions, polypathologies et co-prescrptions moins nombreuses).
Certains effets indésirables sont plus particuliers à la pédiatrie.
- La fréquence de prescription et l'insuffisance d'évaluation chez l'enfant expliquent les malaises associés à la niaprazine, les syndromes atropiniques du chlorure d'oxybutine, les syndromes extrapyramidaux et les méthémoglobinémies du métoclopramide, les troubles du rythme cardiaque du cisapride ou du diphémanil.
- La cible, exclusivement pédiatrique, explique la fièvre et la diarrhée avec la prostaglandine E2, les purpura thrombopéniques avec le ROR.
- Les phénomènes de croissance et de maturation expliquent la sensibilité particulière des enfants au retard de croissance dû aux corticoïdes; à l'épaississement des os longs et à l'ossification prématurée des cartilages de conjugaison suspectés avec les quinolones, les rétinoïdes et certains macrolides; la dyschromie dentaire des tétracyclines et l'hypertension intracrânienne de la vitamine A.
On explique encore mal certains effets indésirables plus spécifiques en pédiatrie (cataracte liée aux corticoïdes, hépatotoxicité de l'acide valproïque, syndrome de Reye associé à l'aspirine, effets paradoxaux des benzodiazépines).
Les médicaments administrés en fin de grossesse peuvent retentir sur le nouveau-né. Chez un nouveau-né il faut penser à l'exposition foetale aux benzodiazépines devant des troubles de succion, des apnées ou une hypotonie néonatale, aux bêtabloquants devant une hypoglycémie et/ou une bradycardie et aux anti-inflammatoires non stéroïdiens devant une insuffisance rénale ou une oligurie néonatale.
L'enfant est plus volontiers exposé aux erreurs d'utilisation des médicaments pour diverses raisons : la nécessité d'une posologie précise (erreurs de calcul de posologie essentiellement par voie IV), la rareté des formes galéniques adaptées à l'enfant (obligeant à déconditionner et reconditionner certains médicaments pour administrer la posologie adéquate) ce qui représente un risque d'erreur de dose réellement administrée), les petits volumes à perfuser, la présence d'un intermédiaire (parents) entre le prescripteur et le patient mais aussi l'automédication parentale. S'y ajoutent les erreurs associées à la prescription en général et celles induites par la connaissance insuffisante de la pharmacologie qui expliquerait 30% des erreurs de prescriptions.

3 Règles générales de prescription

Les particularités pharmacocinétiques pédiatriques imposent une adaptation posologique et une surveillance des concentrations plasmatiques des médicaments à index thérapeutique étroit (aminoglycosides, vancomycine, cafeine, théophylline).
Les posologies sont exprimées en poids ou en surface corporelle. Elles sont souvent différentes dans les différentes tranches d’âge. Les tranches d’âge classiquement individualisées sont : les prématurés, les nouveau-nés de moins de 7 jours et de 8 à 30 jours, les nourrissons de 1 mois à 2 ans, les enfants de 2 à 7 ans et de 8 ans à la puberté.
Chez le nouveau-né (naissance - 30 jours), l'absorption et les capacités d'élimination (hépatique et rénale) sont diminuées et le volume de distribution augmenté. L'espacement des doses est plus grand. On évitera les médicaments fortement liés aux proteines plasmatiques qui exposent à l'ictère nucléaire.
Chez le nourrisson - jeune enfant (>1 mois - 2 ans), le métabolisme est accéléré et le volume de distribution est plus grand, les doses unitaires sont plus élevées et l'intervalle de dose plus court que chez l’adulte.

La prescription doit obéir à un certain nombre de règles générales qui dépendent de la situation administrative" du médicament. Il n'existe cependant pas de liste simple et il faut vérifier au cas par cas dans le dictionnaire Vidal.

3.1 Les médicament dotés d’une AMM pédiatrique

et d’une forme galénique adaptée, doivent être prescrits dans les conditions recommandées par l'AMM (figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit). Dans une même classe pharmacothérapeutique les médicaments dotés d’une AMM pédiatrique seront choisis en priorité.

3.2 Certains médicaments sont réservés à l’adulte

car dépourvus d'indication, de posologie, de forme galénique pédiatriques, ou encore dotés d’une contre-indication pédiatrique.

    * Une contre-indication fondée sur un risque réel chez l'enfant ne doit pas être outrepassée.

    * L’absence de posologie pédiatrique oblige le prescripteur à " choisir " la posologie communément admise par la communauté scientifique pédiatrique et exige une surveillance particulière de la tolérance. En l'absence de dose validée par l’AMM, la dose initialement choisie est extrapolée de la dose adulte (rapportée au kg de poids ou à la surface corporelle), modulée par le niveau de maturation théorique, hépatique et rénal en fonction de l’âge de l’enfant. Cette posologie prendra également en compte les pathologies associées, en particulier l'insuffisance hépatique ou rénale qui impose de réduire encore les doses et de les adapter parfois aux mesures des concentrations plasmatiques.

    * L’absence d'indication pédiatrique sous-entend l’absence de preuve d'efficacité du médicament chez l’enfant. Le prescripteur doit donc pouvoir justifier l'intérêt clinique "attendu" du médicament à partir de critères scientifiques (et non seulement d'habitude de prescription).

    * L’absence de forme galénique pédiatrique oblige les pharmaciens hospitaliers à sortir du cadre légal en déconditionnant des médicaments destinés à l'adulte afin de reconditionner des unités adaptées à l'enfant ce qui est source d'erreur plus ou moins facile à maîtriser. Les médicaments destinés à l'usage parentéral sont parfois utilisés par voie orale en raison d’une plus grande facilité de fractionnement par rapport aux formes solides. Cette attitude est très aléatoire en l’absence d’étude de biodisponibilité après administration par voie orale des formes injectable ou au minimum de la connaissance de la stabilité de la solution en milieu acide (estomac).

3.3 Certains médicaments sont dépourvus de mention particulière chez l’enfant (indication, contre-indication, posologie, etc...)

mais ont une indication pouvant correspondre à une pathologie pédiatrique. Si la posologie est exprimée en mg/kg elle est potentiellement adaptable à l'enfant, ce d'autant que la forme galénique est fractionnable, ce qui est le cas des formes liquides (injectables le plus souvent). Si la posologie est fixe et que la forme galénique ne permet pas un fractionnement (sachet de poudre, gélule, comprimé non sécable, etc...), le médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant.

4 L'ordonnance

Le médecin doit formuler ses prescriptions avec toute la clarté nécessaire. Il doit veiller à leur compréhension par le malade et/ou ses parents. Il doit s'efforcer d'obtenir une bonne exécution du traitement.

    *
      La rédaction lisible de l'ordonnance évite la confusion lors de la délivrance du médicament et permet à la famille d'exécuter le mieux possible la prescription. L'ordonnance doit comprendre, outre le nom et le prénom de l'enfant, son âge et son poids.

    *
      L'ordonnance étant un prolongement de la consultation, il faut aussi savoir l'expliquer à la famille du jeune patient, en essayant de s'adapter à son niveau de compréhension. La prescription exprime la dose unitaire accompagnée de l’espacement des doses (10 mg toutes les 8 heures) qui sont plus précis que la dose quotidienne et le nombre de prises (30 mg/24h en 3 prises). A l'hôpital, un contrôle de qualité de la transmission et un compte-rendu de l'exécution devraient être exigés.

    *
      Lorsque la voie IV est choisie en néonatologie, les modalités de dilution seront précisées, les tubulures (0.3 mm de diamètre) et les seringues seront adaptées aux volumes à injecter.

Le pharmacien doit vérifier sur la prescription, l’adéquation entre le jeune patient et la forme galénique, le dosage, la posologie etc... La délivrance des médicaments hors liste comme de ceux sur prescription médicale doit être explicitée par le pharmacien à la famille du jeune patient.

Pharmacologie cellulaire
Dr. J.C. Delumeau

Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
mis à jour le 2 décembre 1998
 
 

La théorie de l'excitotoxicité et l'implication potentielle des acides aminés excitateurs dans les processus dégénératifs
Pr. André Nieoullon
Université de la Méditerranée
Laboratoire de Neurobiologie Cellulaire et Fonctionnelle
CNRS 31, Joseph Aiguier 13402 Marseille Cedex 20
 
         mis à jour le 29 juillet 2000

1 Introduction
2 Les acides aminés excitateurs, neurotransmetteurs majeurs du système nerveux central
3 Les transporteurs des acides aminés excitateurs : hypothèse sur un mécanisme potentiel de la neurodégénérescence     4 Les récepteurs des acides aminés excitateurs
5 L’excitotoxicité et ses mécanismes
6 Implications physiopathologiques
7 Conclusions
Résumé
Bibliographie
1 Introduction

Les premières observations sur la neurotoxicité des acides aminés excitateurs (AAE) remontent à plus de trente ans. De fait, pour étudier un éventuel effet protecteur du glutamate sur des dégénérescences rétiniennes de caractère héréditaire, le glutamate de sodium a été administré chez la souris nouveau-née par voie systémique. Les résultats ont montré à l’inverse que cette injection provoquait une dégénérescence des cellules de la rétine (Lucas et Newhouse, 1957). Le développement de ces travaux, notamment par le groupe de Olney (Olney, 1969), a montré que, chez ces animaux, les lésions n’étaient pas restreintes à la rétine mais concernaient de nombreuses structures centrales dont certaines régions hypothalamiques et les organes circumventriculaires, en fait occupant une position d’accessibilité par rapport à la barrière hémato-encéphalique. Les lésions étaient caractérisées par une atteinte cellulaire, semble-t-il préservant les fibres nerveuses. Comme à la même époque étaient caractérisés les mécanismes cellulaires de la dépolarisation induite par le glutamate et ses analogues structuraux, impliquant une augmentation de la conductance sodique (Hayashi, 1954; Curtis et al., 1959), il était alors proposé une corrélation entre effets neuro-excitateurs et effets cytotoxiques du glutamate (Olney et al., 1971). Le concept d’excitotoxicité était dès lors avancé.

Par la suite, ce concept a été largement développé (cf Choi, 1988) et de nombreux travaux ont suggéré qu’en raison d’une distribution très large des AAE dans le cerveau, ils pourraient se trouver plus ou moins spécifiquement impliqués dans des mécanismes de mort neuronales tels qu’ils interviennent dans de nombreuses affections neurologiques dégénératives ou plus encore dans les conséquences des accidents vasculaires cérébraux. Ainsi les hypothèses les plus fréquemment avancées suggèrent-elles l’intervention de tels mécanismes dans la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), voire la maladie d’Alzheimer et jusqu’à l’épilepsie pour certaines de ses formes. Concernant les affections de type aigu, les AAE seraient impliqués dans le développement des lésions consécutives à des hypoxies ou des ischémies cérébrales, des hypoglycémies ou des oedèmes cérébraux. Enfin, il est même suggéré que ces AAE pourraient être impliqués de façon causale dans le développement de certains désordres psychiatriques et notamment certaines formes de schizophrénie ou dans les mécanismes de la maladie de Parkinson (Mc Geer et Mc Geer, 1976; Olney et Gubareff, 1978; Jorgensen et Diemer, 1982; Nieoullon et al., 1983; Rothman, 1984; Olney, 1988). Dès lors, l’intérêt pour les systèmes neuronaux utilisant les AAE est allé croissant dans la communauté scientifique, d’autant qu’il était affirmé chaque jour un peu plus la contribution de ces neurotransmetteurs à la plupart, pour ne pas dire l’ensemble, des fonctions cérébrales. L’hypothèse était alors avancée des conséquences de dysfonctionnements de ces systèmes neuronaux sur l’activité neuronale (Mayer et Westbrook, 1987) et, partant, que le blocage de l’activité de ces systèmes neuronaux excitateurs dans les conditions pathologiques, pourrait, dans une certaine mesure, avoir des effets neuroprotecteurs.
2 Les acides aminés excitateurs, neurotransmetteurs majeurs du système nerveux central

Les AAE représentent un groupe d’analogues structuraux du glutamate comprenant de nombreux membres dont l’aspartate, l’acide cystéique et certains de ses dérivés, connus pour représenter de puissants excitateurs neuronaux. Le glutamate est incontestablement l’AAE le mieux caractérisé et son statut de neurotransmetteur est généralement admis, en dépit de difficultés inhérentes à l’étude de cette fonction spécifique. De fait, le glutamate, comme les autres acides aminés, joue un rôle central dans le métabolisme intermédiaire. De plus, il est aussi synthétisé par le cerveau (cf Fonnum, 1984).

La démonstration que le glutamate est un neurotransmetteur repose sur de nombreuses expériences de caractère très divers. En particulier, les expériences de lésion centrale chez l’animal ont montré que les taux tissulaires de glutamate et surtout son système de transport neuronal spécifique au niveau synaptique (“ uptake ”) étaient abaissés en rapport avec la dégénérescence de voies neuronales spécifiques, notamment cortico-sous-corticales (Divac et al., 1977); ce système de transport, comme on le précisera ultérieurement, représentant le principal mécanisme d’inactivation synaptique du glutamate dans les terminaisons qui l’ont libéré ou plus vraisemblablement dans les cellules gliales environnantes. Plus récemment, les études ont été aussi centrées sur l’approche des mécanismes de la libération de ce neurotransmetteur, tant in vitro qu’in vivo, notamment par le développement des techniques de microdialyse intracérébrale. Les résultats de ces expériences concourent tous à montrer que le glutamate est effectivement impliqué dans la signalisation intercellulaire, en agissant sur des récepteurs membranaires spécifiques.  
3 Les transporteurs des acides aminés excitateurs : hypothèse sur un mécanisme potentiel de la neurodégénérescence

C’est principalement grâce aux techniques immunocytochimiques et plus récemment d’hybridation in situ que ces transporteurs ont pu être étudiés, après leur caractérisation biochimique et pharmacologique il y a déjà plus de vingt ans (cf Danbolt, 1994).

Bien qu’il ait été fait état initialement de la présence d’un système de transport de “ basse affinité ”, c’est surtout l’existence d’un système à “ haute affinité ” (constante d’affinité de l’ordre de 1 à 20 mM) qui retient l’attention des auteurs. Ce processus est dépendant de la concentration de sodium extracellulaire et présente une spécificité relative vis à vis du glutamate puisqu’il transporte également l’aspartate et les autres AAE. Cette particularité a permis notamment le développement d’antagonistes compétitifs du transport de glutamate (cf Barks et Silverstein, 1994) comme le PDC (L-trans-pyrrolidine-2,4-dicarboxylate) qui représente un outil majeur pour étudier les caractéristiques cellulaires de ce système de transport. Les études de biologie moléculaire ont ensuite révélé la même année chez les rongeurs l’existence de 3 sous-types de transporteurs des AAE, nommés respectivement GLT1 (Pines et al., 1992), GLAST (Storck et al., 1992) et EAAC1 (Kanai et Hediger, 1992). Ces études ont abouti au clonage chez l’homme de 5 sous-types de transporteurs, homologues pour partie des précédents, nommés EAAT1 (GLAST), EAAT2 (GLT1), EAAT3 (EAAC1) EAAT4 et EAAT5 (Arriza et al., 1994; 1997; Fairman et al., 1995), et présentant jusqu’à 65% d’homologie entre eux et 90% d’’homologie entre les équivalents humains et clonés chez les rongeurs (Tableau I). Les études de biologie structurale suggèrent que ces transporteurs appartiennent à une même famille de protéines ayant en commun dix segments transmembranaires (cf Vandenberg, 1998). Les mécanismes du transport ne sont pas connus définitivement (cf Takahashi et al., 1997), l’entrée de glutamate dans la cellule s’accompagnant d’un co-transport de sodium et peut-être d’une sortie de potassium (cf Kanai et al., 1993). Dès lors, il apparait que le transport est électrogénique en générant une charge positive à l’intérieur de la cellule, les apports d’énergie nécessaires étant fournis par les gradients de sodium et potassium maintenus par les pompes ATPasiques Na/K. De façon intéressante, on note qu’un déficit énergétique membranaire, tel qu’on peut en rencontrer dans certains états pathologiques, aurait pour effet d’inverser le fonctionnement des transporteurs d’AAE (Madl et Burgesser, 1993). Ainsi, lors d’une ischémie cérébrale par exemple, peut-on envisager qu’il existe un excès de glutamate extracellulaire au niveau synaptique, conduisant à un processus de neurodégénérescence par nécrose au moins (Budd, 1998), suite à un fonctionnement inversé des transporteurs de glutamate consécutif à une inhibition de l’ATPase Na/K (Rossi et al., 2000). L’origine de ce glutamate cytotoxique serait à la fois neuronale et gliale, à partir des astrocytes et ceci pourrait être accompagné d’une véritable “ redistribution ” cellulaire des transporteurs. Par exemple a t-il été montré que, suite à une ischémie expérimentale chez le porcelet, EAAT2, dont la localisation est essentiellement astrocytaire dans les conditions physiologiques, est à même de faire l’objet d’une expression neuronale beaucoup plus importante au niveau striatal (Martin et al., 1997); des résultats similaires étant rapportés pour EAAT1 dans un autre modèle d’ischémie (Yan et al., 1998). Un certain nombre de travaux récents montrent enfin que les transporteurs de glutamate, au moins pour certains d’entre eux, pourraient en plus se comporter comme des canaux chlore, le passage passif du chlore, inverse du sens de celui du glutamate, étant entretenu par le glutamate lui-même.

Les études de l’expression tissulaire des transporteurs font apparaître une large distribution, les transporteurs des 3 principaux sous-types étant présents dans de nombreuses régions cérébrales. EAAT3 est réparti de façon plutôt homogène, avec toutefois une prédominance au niveau cortical et de l’hippocampe, entre autres structures où il est représenté (Rothstein et al., 1994), alors que EAAT2 est représenté de façon plus marquée dans le cerveau antérieur (cortex cérébral, striatum, hippocampe) et au niveau du tronc cérébral (Lhere et al., 1995). Au niveau cellulaire, il est considéré que EAAT1 et EAAT2 ont une localisation plutôt gliale, alors que EAAT3 serait plutôt neuronal (Rothstein et al., 1994; Veraz-Faircloth et al., 1996), mais cette question est débattue actuellement (cf Conti et al., 1998). Quant à EAAT5, il n’a été identifié que dans la rétine, et EAAT4 serait principalement localisé au niveau des cellules de Purkinje.

De façon paradoxale, par rapport aux hypothèses initiales sur l’inactivation synaptique des AAE par “ uptake ” dans les terminaisons nerveuses qui libèrent le neurotransmetteur, il apparaît que l’inactivation synaptique du glutamate serait plutôt liée à des mécanismes faisant intervenir les astrocytes environnant les terminaisons nerveuses, plutôt que les terminaisons elles-mêmes par un mécanisme présynaptique (cf Nakamura et al., 1994). Mais cette position reste là encore discutée (Gundersen et al., 1996).

L’une des idées les plus actuelles sur les systèmes de transport est l’hypothèse de la régulation de la vitesse du transport par différents mécanismes cellulaires ou moléculaires qui contribueraient à avoir un effet gradué du glutamate sur ses récepteurs, au niveau postsynaptique. Dans ce contexte, la signalisation intercellulaire au niveau des synapses à AAE dépendrait non seulement de la quantité de neurotransmetteur libérée, mais aussi de son élimination synaptique plus ou moins rapide. Cette hypothèse est centrale, d’une part parce que les récepteurs des AAE sont susceptibles de “ désensibilisation ” rapide et donc nécessitent l’élimination rapide du neurotransmetteur pour préserver l’efficacité de la neurotransmission, d’autre part et surtout, parce que, dans le contexte de l’excitotoxicité, une action prolongée au niveau des récepteurs est à même de provoquer des lésions cellulaires.  Parmi les possibilités de contrôle de l’efficacité de l’élimination synaptique du glutamate par “ uptake ”, il est envisagé une régulation par des récepteurs dopaminergiques, cholinergiques ou encore glutamatergiques, au travers de mécanismes qui restent à préciser (Kerkerian et Nieoullon, 1983; Bloc et al., 1995; Gegelashvili et al., 1997), ou encore de processus impliquant des messagers diffusibles de type acide arachidonique ou NO (Volterra et al., 1992; Pogun et al., 1994; Zerangue et al., 1995) qui viendraient agir de façon complémentaire par rapport à des régulations de l’expression génique ou impliquant des processus post-traductionnels (Ginsberg et al., 1995; 1996). Considérant que le NO est formé en grande quantité dans les conditions ischémiantes, il est ainsi possible d’imaginer par exemple que ce mécanisme contribue également à réduire l’inactivation synaptique par inhibition du transport du glutamate et, partant, renforce l’excitotoxicité. Au niveau cellulaire, l’AMPc jouerait un rôle majeur dans la régulation de l’activité des transporteurs qui portent sur leurs séquences des sites consensus de phosphorylation. A ce jour, aucune phosphorylation directe des transporteurs de glutamate a été mise en évidence, mais il existe des éléments suggèrant qu’indirectement le transport des AAE est altéré par activation de la protéine kinase A (Lortet et al., 1999). De fait, la stimulation de cette protéine kinase provoque une augmentation des taux des ARNm codant pour EAAT1 et EAAT2 (Gegelashvili et al., 1996; Eng et al., 1997). Toutefois, si elle augmente le transport des AAE par EAAT2, elle réduit à l’inverse celui qui est assuré par EAAT1 (Casado et al., 1993; Conradt et Stoffel, 1997). Il est enfin notable que les transporteurs des AAE présentent des sites d’oxydo-réduction qui les rendent sensibles aux oxydants et réducteurs endogènes. Ce mécanisme pourrait rendre sensible le transport du glutamate aux radicaux libres formés dans les conditions pathologiques, l’oxydation étant associée à une forte réduction de l’activité de capture à partir des trois principaux transporteurs (Trotti et al., 1997). Dès lors, tous ces mécanismes concourent à faire des transporteurs des AAE une cible d’intérêt majeur pour toutes les recherches sur la neuroprotection dans le cadre de processus de cytotoxicité aigue ou associés au développement des maladies neurodégénératives. De plus, ces mécanismes pourraient également être d’intérêt pour rendre compte de processus de mort neuronale physiologiques, notamment pendant le développement et l’ontogenèse.    
4 Les récepteurs des acides aminés excitateurs

Les études biochimiques et pharmacologiques ont montré que les AAE excerçaient leurs effets cellulaires par au moins 4 classes de récepteurs. Sur la base de l’action cellulaire préférentielle de 3 agonistes, la classification initiale a permis de distinguer les “ récepteurs NMDA ” des “ récepteurs non-NMDA ”, eux-mêmes reconnus comme “ récepteurs quisqualate ” et “ récepteurs kainate ”. Ces récepteurs sont de type récepteurs-canaux, dénommés encore ionotropiques, couplés à des changements de conductance ionique dépendants de la présence du ligand. Par la suite, des récepteurs couplés aux protéines G ont également été identifiés, faisant intervenir la phospholipase C ou l’adénylate cyclase et leurs second messagers respectifs dans l’action cellulaire des AAE (Sladeczek et al., 1985; cf Watkins et Collingridge, 1994). Comme le quisqualate a une certaine affinité pour les récepteurs couplés aux protéines G, la nomenclature distingue aujourd’hui les récepteurs ionotropiques non-NMDA en “ récepteurs kainate ” et “ récepteurs AMPA ” qui est un autre agoniste des AAE n’interférant pas avec les sites NMDA, kainate ou métabotropiques (Tableau II).

Au-delà des données pharmacologiques, celles plus récentes de la biologie moléculaire rendent plus complexe encore la notion de diversité des récepteurs des AAE. Aujourd’hui, les gènes de plus de 20 sous-unités protéiques ou protéines susceptibles de former des récepteurs ont été clonés, dont 4 pour les récepteurs AMPA (gluR 1 à 4), 5 pour les récepteurs kainate (gluR 5 à 7; ka 1 et ka 2, et 5 pour les récepteurs NMDA (nmdaR 1, nmdaR 2A à nmdaR 2D); la base structurale des récepteurs ionotropiques étant un polymère associant 5 de ces sous-unités. En ce qui concerne les récepteurs couplés aux protéines G, au moins 7 sous-types ont été caractérisés par leur structure primaire et leur système de transduction du signal.

Les données de l’hybridation in situ permettent d’avoir une bonne idée de l’expression différentielle de ces récepteurs au niveau des différentes régions cérébrales. Ainsi les récepteurs AMPA paraissent-ils particulièrement exprimés au niveau du cortex cérébral, de l’hippocampe, du striatum et du cervelet, même si une expression plus basse est constatée dans l’ensemble ou à peu près des structures nerveuses. En ce qui concerne les récepteurs kainate, les mêmes régions sont à peu près concernées, plus peut-être l’amygdale. Mais certains sous-types kainate font l’objet d’une distribution très large, comme ka 1 et ka 2. De même, nmdaR 1 et nmdaR 2A sont très largement distribués, alors que nmdaR 2B, nmdaR 2C ou nmdaR 2D font l’objet d’une distribution plus restreinte. Anfin, les récepteurs couplés aux protéines G (mGluR) sont particulièrement exprimés au niveau de l’hippocampe, du cervelet ou encore du cortex cérébral et du striatum.

Au-delà d’une pharmacologie complexe mais permettant aujourdhui d’agir plus ou moins sélectivement sur l’une ou l’autre classe de ces récepteurs soit pour les stimuler, soit pour bloquer, les données de l’anatomie fonctionnelle illustrent la diversité et la multiplicité des systèmes neuronaux susceptibles d’utiliser les AAE comme neurotransmetteurs. Cette représentation massive implique l’intervention du glutamate ou de l’un de ses analogues dans la plupart, voire l’ensemble des fonctions cérébrales, que ce soit dans le domaine sensorimoteur, limbique, cognitif ou encore des régulations neurovégétatives ou neuroendocriniennes. Au niveau cellulaire, la stimulation des récepteurs ionotropiques est principalement suivie d’une augmentation des conductances calciques (Murphy et al., 1987) et d’une activation de la phospholipase C qui augmente également indirectement les taux de calcium ionisé intracellulaires. Les récepteurs couplés aux protéines G influencent aussi la production d’AMPc et celle de GMPc, notamment pendant le développement mais aussi chez l’adulte, au niveau du cervelet (Carter et al., 1987).

Sur le plan de l’implication des AAE dans les processus d’apprentissage et de mémorisation, les études portent depuis de très nombreuses années sur la potentialisation à long terme (LTP) au niveau cellulaire, en particulier au niveau de l’hippocampe. Les antagonistes des récepteurs NMDA (APV, phencyclidines, MK801) ont la propriété de bloquer la LTP (cf Collingridge et Bliss, 1987), mais ils provoquent également des effets globaux sur la mémorisation et l’apprentissage. Ainsi, à titre d’exemple, l’injection intracérébrale d’APV a-t-elle été montrée comme diminuant les performances mnésiques dans le labyrinthe aquatique (Morris et al., 1986).

Au cours du développement cérébral, les récepteurs NMDA paraissent également jouer un rôle fondamental comme l’ont montré les travaux sur la mise en place des voie visuelles. Par exemple, la plasticité des connexions binoculaires chez le chaton peut être supprimée par une injection d’APV (Kleinschmidt et al., 1986); de même en ce qui concerne les voies olfactives (cf Cotman et Iversen, 1987). Au niveau cellulaire, pendant la différenciation, l’activation des récepteurs NMDA facilite la survie des cellules granulaires du cervelet en culture; les anti-NMDA bloquant cet effet trophique (Balazs et al., 1988). A faible dose, les AAE facilitent la croissance de cellules pyramidales de l’hippocampe en culture, alors qu’à doses plus importantes où pourraient intervenir des effets cytotoxiques, ces acides aminés induiraient une régression et une simplification de l’arbre dendritique de ces neurones (Mattson et al., 1988; cf Lipton et Kater, 1989). Récemment, il a été montré que la stimulation des récepteurs des AAE aurait un effet inhibiteur sur la neurogenèse secondaire au niveau de l’hippocampe du rat adulte, le blocage des récepteurs NMDA stimulant au contraire la production des neurones granulaires (Cameron et al., 1995). En ce qui concerne les processus moteurs, de nombreux travaux illustrent l’action relativement spécifique des récepteurs NMDA sur la locomotion chez la lamproie (cf Grillner, 1987). Chez les mammifères, l’administration des antagonistes NMDA a des effets stimulants impliquant notamment des processus moteurs, cognitifs et limbiques du cerveau antérieur et en particulier les noyaux gris centraux (cf Amalric et al., 1994), alors que la stimulation des récepteurs métabotropiques dans les structures limbiques a un effet similaire (Attarian et Amalric, 1997). De façon intéressante, on note que chez l’homme les phencyclidines, antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA, provoquent dans certains cas et à faible dose des effets euphorisants, une ataxie et une amnésie partielle. Elles provoquent à plus forte dose l’anesthésie dissociative caractérisée par une analgésie complète, avec hypertonie, hypertension et nystagmus et, au réveil, des effets psychomimétiques avec hallucinations et distorsions dans la sphère perceptive.  
5 L’excitotoxicité et ses mécanismes

Depuis les premiers travaux chez la souris et le rat nouveau-né démontrant la vulnérabilité des régions cérébrales placées hors barrière hémato-encéphalique lors d’une administration de glutamate de sodium (cf Olney, 1988), il a été établi que les agents neurotoxiques aux propriétés excitatrices développaient plus généralement des effets similaires. Le pouvoir cytotoxique a ainsi été mis en relation avec la capacité à dépolariser les neurones. Dans ce contexte, les données de la littéraure montrent que l’acide kainique (kainate) représente l’agent le plus efficace, suivi, par ordre d’activité décroissante, du quisqualate, de l’iboténate, du NMDA, de l’acide homocystéique, de l’aspartate et du glutamate. La cytotoxicité pourrait dès lors être mise en rapport avec les différents sous-types de récepteurs aux AAE, de type ionotropique. L’administration de ces agents cytotoxiques est dailleurs fréquemment utilisée comme outil pour créer des lésions localisées du système nerveux, par injection locale.

In vitro, les AAE présentent également des effets cytotoxiques, que ce soit sur des rétines embryonnaires de poulet, des coupes de cerveau ou des cellules en culture. Ces effets sont produits tant par le NMDA que le quisqualate ou le quinolinate (cf Kim et Choi, 1987). Sur les coupes de cerveau, les AAE provoquent notamment la dégénérescence des cellules granulaires de l’hippocampe (Garthwaite et Garthwaite, 1986), la toxicité étant antagonisée par le MK801, les phencyclidines et autres antagonistes des récepteurs NMDA (Choi et al., 1988; Rondouin et al., 1988). Comme in vivo, les récepteurs de type non-NMDA paraissent également contribuer aux effets cytotoxiques. Ainsi l’AMPA et le kainate ont des effets cytotoxiques sur les cultures cellulaires (Frandsen et Schousboe, 1987) alors que le CNQX et le DNQX, deux antagonistes de ces récepteurs non-NMDA, bloquent la toxicité du glutamate qui continue à s’exprimer en présence d’APV (Frandsen et al., 1989). On note que les agonistes des récepteurs morphiniques (morphine, codéine, méthadone) auraient également des propriétés neuroprotectrices vis à vis des effets cytotoxiques du NMDA, mais pas vis à vis de ceux du quisqualate ou du kainate; cet effet étant toutefois indépendant de l’action de ces agents sur les récepteurs morphiniques comme le suggère leur manque de sensibilité à la naloxone.

L’analyse du rôle des AAE dans les effets cytotoxiques de l’ischémie cérébrale utilise des modèles expérimentaux très divers chez la gerboise ou le jeune rat, par occlusion transitoire unilatérale ou bilatérale des carotides, cette manipulation étant suivie de lésions cérébrales très caractéristiques, notamment au niveau de la couche CA1 de l’hippocampe (Levine et Payan, 1966). Ces lésions sont réduites par prétraitement au MK801, aux phencyclidines ou d’autres anti-glutamate comme le riluzole (cf Stutzmann et Doble, 1994). L’effet de l’ischémie passerait par un excès de glutamate extracellulaire comme le montre l’effet protecteur de la lésion préalable des afférences glutamatergiques à l’hippocampe (Wieloch et al., 1985). Dans les modèles in vitro, les antagonistes des récepteurs des AAE présentent également des effets protecteurs vis à vis de l’anoxie expérimentale, renforçant l’idée de l’implication de ces neurotransmetteurs (Weiss et al., 1986).

L’ensemble de ces données renforce l’idée que, chez l’homme, lors d’accidents vasculaires cérébraux, d’arrêt cardiaque ou encore d’asphyxie néonatale par exemple, les lésions irréversibles du système nerveux sont produites, au moins en partie, par les AAE. D’autres types de lésions, en particulier celles consécutives à des hypoglycémies, pourraient avoir la même origine, les effets d’hypoglycémies expérimentales chez l’animal étant bloqués par les antagonistes des récepteurs NMDA (Wieloch et al., 1985). De même, les lésions de caractère traumatique paraissent s’accompagner d’une augmentation de la libération ou des concentrations extracellulaires de glutamate, les effets étant là aussi réduits par les antagonistes NMDA (Faden et al., 1989).

Au niveau cellulaire, l’anoxie s’acompagne d’une forte augmentation des taux extracellulaires de glutamate résultant d’une mobilisation du compartiment métabolique peut-être, mais aussi d’un “ relargage ” à partir des neurones et sans doute des astrocytes. Il est intéressant de noter que cet état s’accompagne d’une forte réduction du transport des AAE au niveau neuronal et glial (Benveniste et al., 1984; Hagberg et al., 1985; Bradford et al., 1987). Le résultat est une augmentation considérable des taux de glutamate extracellulaire provoquant une activation prolongée des récepteurs. Au-delà de la relation existant entre l’excitotoxicité et le pouvoir dépolarisant des AAE, les données de la littérature suggèrent que les mécanismes de l’excitotoxicité présentent deux composantes : l’une, rapide, intervenant immédiatement lors de l’administration de l’agent cytotoxique ou lorsque les AAE stimulent massivement et brutalement les récepteurs, serait indépendante du calcium et dépendante des ions sodium et peut-être du chlore et résulterait en une entrée d’eau dans la cellule qui serait détruite par “ swelling ” (gonflement); l’autre, plus lente, ferait intervenir les ions calcium (Choi, 1987). Dans ce cas, l’excitotoxicité serait liée à de trop fortes augmentations de la concentration de calcium ionisé intracellulaire qui activerait une cascade de réactions enzymatiques impliquant des caspases et une production accrue de radicaux libres qui détruiraient, in fine, la cellule nerveuse. Compte tenu du caractère voltage-dépendant de l’activation des récepteurs NMDA, il est alors envisagé que l’action cytotoxique des AAE implique initialement une stimulation des récepteurs ionotropiques AMPA/kainate qui induirait une dépolarisation à l’origine de l’activation secondaire des récepteurs NMDA et, partant, de l’entrée massive de calcium. Dans ces conditions, la capacité de la cellule à réguler son taux de calcium intracellulaire serait un élément critique du déterminisme de la mort cellulaire.

Ces données font ainsi apparaître que la vitesse d’élimination synaptique des AAE constitue objectivement l’un des éléments essentiels de l’excitotoxicité. Au-delà des processus liés à une activation supranormale de la libération de ces neurotransmetteurs par des mécanismes présynaptiques qui, en tout état de cause, ne seraient semble-t-il pas suffisants pour “ saturer ” les synapses, c’est donc bien le mécanisme de l’élimination synaptique de ces AAE par transport actif dans les neurones et surtout les astrocytes qui apparait comme le point critique de l’excitotoxicité. Dès lors, toute altération de ces transports, par exemple par déficit énergétique dans les conditions aigues ou peut-être de façon constitutive par défaut d’un processus transcriptionnel ou traductionnel, voire par des atteintes des processus de régulation post-traductionnels, peut logiquement se traduire par un défaut d’élimination des AAE de la synapse et, par voie de conséquence, être à l’origine d’un processus excitotoxique.  
6 Implications physiopathologiques

L’ensemble des données reportées ci-dessus est à l’origine d’un certain nombre d’hypothèses physiopathologiques impliquant les AAE. Dans le cas des lésions de type aigue intervenant dans les processus ischémiants, les AVC ou encore certaines formes d’hypoglycémie, les mécanismes ont été bien décrits et de nombreuses recherches ont été conduites pour tenter de développer une neuroprotection en rapport avec l’effet cytotoxique des AAE. Il faut cependant reconnaître qu’en dépit des espoirs initiaux, les résultats des travaux utilisant des anti-NMDA et notamment le MK801 comme neuroprotecteur, sont aujourd’hui quelque peu décevants. Les données les plus récentes sont en faveur de l’implication d’un déficit de transport des AAE (cf Trotti et al., 1996; Gegelashvili et Schousboe, 1997) par défaut de l’énergétique membranaire liée à une déplétion plus ou moins importante en ATP lors des ischémies, notamment. Ces défauts de l’énergétique membranaire seraient à l’origine de l’inversion du sens de fonctionnement des transporteurs par modification probable des gradients de sodium et potassium (cf Santos et al., 1996).

En ce qui concerne les maladies neurodégénératives, par contre, ces hypothèses sont très actuelles et un certain nombre de travaux cliniques semblent montrer par exemple les effets protecteurs du riluzole qui ralentit statistiquement l’évolution de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) chez certains patients (Wokke, 1996). C’est le groupe de Rothstein qui a apporté de nombreuses données en faveur de l’implication d’un déficit du transport des AAE au niveau cellulaire, dans la SLA. L’utilisation de synaptosomes issus de patients a permis initialement de montrer l’existence au niveau spinal de réductions plus ou moins sélectives de “ l’uptake ” de glutamate (Rothstein et al., 1992) qui pourraient être mises en rapport avec des réductions chez les patients du nombre de site de capture (Shaw et al., 1994). Ces hypothèses ont été corroborées par l’utilisation d’anticoprs anti-transporteurs ayant montré par la suite de fortes réductions de EAAT2 au niveau spinal et au niveau du cortex moteur chez les patients présentants une SLA sporadique (Rothstein et al., 1995) alors que le taux d’expression de EAAT2 ne parait pas altéré (Bristol et Rothstein, 1996). Les travaux ultérieurs de ce groupe ont suggéré des altérations de l’épissage des ARNm codant pour EAAT2 (Lin et al., 1998) impliquant le processus d’épissage lui-même, sans mutation du gène (Aoki et al., 1998; Meyer et al., 1998). L’implication sélective de EAAT2 a été précisée in vitro par des études utilisant des oligonucléotides antisens pour bloquer spécifiquement l’expression des différents sous-types de transporteur (Rothstein et al., 1996). Les résultats montrent que l’altération de chacun des transporteurs glial, EAAT1 et EAAT2, se traduit par une sensibilité accrue des cultures de motoneurones à la mort cellulaire, alors que l’altération de EAAT3 est sans effet notable, ce qui a mis en exergue la contribution de l’environnement glial et de ses transporteurs de glutamate aux mécanismes de protection des neurones in vivo.

Cette démarche a été utilisée également in vivo. Des oligonucléotides antisens ont été administrés par voie intracérébroventriculaire chez le rat, mais avec un succès relatif. Ainsi, l’altération de l’expression de EAAT1 ou EAAT2 se traduit-elle par des déficits moteurs sans toutefois de lésion massive au niveau du système nerveux central, alors que le blocage de l’expression de EAAT3 parait se traduire par une propension des animaux à développer des crises d’épilepsie en rapport avec les résultats d’expériences d’inactivation du gène de EAAT3 chez la souris montrant des crises d’épilepsie associées à des lésions hippocampiques (Tanaka et al., 1997) et peut-être à des baisses d’expression de cette protéine chez certains patients épileptiques (Mathern et al., 1999).

De telles hypothèses sur l’implication des AAE dans le développement de la chorée de Huntington sont également avancées, notamment parce qu’il a été démontré de longue date que l’administration intrastriatale de glutamate ou de certains de ses analogues a des effets cytotoxiques (Mc Geer et Mc Geer, 1976) tout en préservant relativement certaines catégories neuronales comme c’est le cas dans la maladie humaine (Boegman et Parent, 1988). Dans ce cadre là, nous avons développé un programme de recherche au laboratoire montrant que l’infusion progressive in vivo d’un inhibiteur de transport de glutamate, le PDC, au niveau du striatum du rat provoque un processus neurodégénératif (Lievens et al., 1999), suggèrant l’implication possible d’un déficit de transport des AAE dans le développement de la maladie. Ces hypothèses sont corroborées ici par des données récentes montrant une réduction des transcrits EAAT2 chez des patients atteints de chorée de Huntington, alors même que le striatum de ces patients présente une astrocytose (Arzberger et al., 1997).

Ce type d’hypothèse pourrait être étendu à d’autres pathologies neurodégénératives et notamment à la maladie d’Alzheimer, considérant que la protéine b-amyloïde inhibe le transport des AAE in vitro (Harris et al., 1996), peut-être par l’intervention de radicaux libres. Toutefois, les études de transport à partir de synaptosomes n’ont pas révélé, pour le moment, d’altération significative du transport de glutamate dans la maladie d’Alzheimer (Rothstein et al., 1992; Samuel et al., 1994).   
7 Conclusions

 L’ensemble des données rapportées ici souligne le rôle potentiel des AAE dans la genèse de certains troubles neurologiques, voire psychiatriques bien que ce point n’ait pas été développé.  Un excès d’activité des systèmes neuronaux utilisant les AAE pourrait notamment être à l’origine ou impliqué dans les mécanismes de maladies neurodégénératives comme les SLA, alors qu’un dysfonctionnement de ces systèmes neuronaux pourrait se traduire par des troubles moteurs ou cognitifs, en particulier dans le domaine de la mémorisation et de l’apprentissage. Mais l’excitotoxicité reste aujourd’hui encore une hypothèse de travail et l’implication des AAE et notamment des transporteurs dans la genèse de ces troubles, reste difficile à mettre en évidence, sauf peut-être dans le cas des troubles de caractère aigu et plus spécifiquement dans l’ischémie cérébrale. Les données de la littérature mettent ainsi l’accent sur la possibilité de mettre en ouvre des stratégies de neuroprotection en agissant pour bloquer l’action cytotoxique des AAE. Ces stratégies s’avèrent utiles, voire très efficaces, dans les modèles expérimentaux. Toutefois, la réalité de leur efficacité chez les patients reste à démontrer, même si les travaux sur les transporteurs suggèrent, à l’évidence, que ces systèmes de transports jouent un rôle critique dans les processus dégénératifs. Ils représentent alors une cible essentielle à considérer dans le cadre d’actions thérapeutiques futures visant à renforcer leur efficacité, soit en agissant pharmacologiquement, soit même en imaginant que les avancées de la thérapie génique puissent nous permettre d’envisager la transfection de ces transporteurs pour renforcer l’élimination synaptique du glutamate.
Résumé

L’hypothèse de l’implication des acides aminés neuroexcitateurs (AAE), neurotransmetteurs majeurs du système nerveux central, dans plusieurs maladies neurodégénératives n’est pas récente mais les données actuelles tendent à la valider, notamment dans le cadre de la chorée de Huntington et des SLA. Notre approche de cette théorie met l’accent sur l’idée que l’un des facteurs en cause pourrait être un défaut d’élimination synaptique de ces neurotransmetteurs par altération des processus de capture cellulaire à haute affinité. La caractérisation récente de plusieurs sous-types de transporteurs gliaux et neuronaux a permis de préciser les modalités des régulations complexes de ces transports, notamment sous l’effet d’autres neurotransmetteurs. Ces études alliées à des recherches très fondamentales sur les ancètres de ces transporteurs au plan phylogénétique pourraient dès lors permettre de renforcer les idées du groupe de Rothstein aux USA qui suggère que, dans certaines formes de SLA tout au moins, il pourrait y avoir un déficit d’expression ou de fonction de l’un de ces transporteurs. Dès lors, l’élimination synaptique des AAE représenterait bien une phase critique du fonctionnement cérébral. Si l’on admet en plus que les AAE contribuent très vraisemblablement aux lésions résultant des AVC ou des processus ischémiques, il est alors concevable que ces neurotransmeteurs constituent une cible de choix pour l’approche de stratégies de neuroprotection visant à ralentir le développement des processus neurodégénératifs.  
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Les récepteurs aux opiacés
Pr. Hervé Allain, Dr Stéphane Schück, Dr Elizabeth Polard,
Olivier Tribut, François Duchêne, Gwendal Galesne
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
         mis à jour le 27 août 1999
1 Introduction
2 Les récepteurs m
2.1 Généralités
2.2 Les sous-types m1 et m2
2.3 Un m3 ?
3 Les récepteurs d
3.1 Généralités
3.2 Les sous-types d1 et d2
3.3Les sous-types dcx et dncx
4 Les récepteurs k
4.1 Généralités
4.2 Les sous-types k1, k2 et k3
4.3 Les sous-sous-types k
5 L'ORL1
6 Les ligands endogènes     6.1 Généralités
6.2 Les affinités
6.3 Les endomorphines
7 Les mécanismes effecteurs
7.1 Généralités
7.2 Dans le détail
7.3 Le syndrome de sevrage
8 La pharmacologie des récepteurs aux opiacés
8.1 La morphine
8.2 Les agonistes des récepteurs m
8.3 Les agonistes des récepteurs k
8.4 Les agonistes des récepteurs d
8.5 Les agonistes des ORL1
8.6 La notion d'agoniste partiel
Liens
1 Introduction

Le pavot, papaver somniferum est utilisé depuis l'antiquité pour soulager la douleur ou calmer. L'opium en a été extrait ; son activité analgésique est essentiellement dûe à l'un de ses alcaloïdes constitutifs, la morphine, isolée en 1803 par SERTURNER. De nombreuses substances ont été synthétisées chimiquement et ressemblent soit par leur structure soit par leur activité, à la morphine ; on les regroupe sous le terme de substances opiacées (ou opioïdes). La morphine et les opiacés agissent sur des récepteurs spécifiques dont trois sont classiques, clonés et séquencés, les récepteurs m (Mu), d (Delta) et k (Kappa). Ces récepteurs, couplés aux protéines G sensibles à la toxine pertussis, partagent une même structure générale : une région extra-cellulaire possèdant un N-terminal, sept domaines transmembranaires, une région intracellulaire possèdant un C-terminal (Figure 2). Pour chacun de ces 3 types de récepteurs, il a été démontré l'existence de plusieurs sous-types. Plus récemment un nouveau type de récepteur a été identifié et appelé récepteur-orphelin aux opiacés, ORL1 (opioid receptor-like). D'autres récepteurs existent quoique moins bien caractérisés : e (epsilon), l (lambda), i (iota) et z(dzêta). Les récepteurs s (sigma) (Tableau I) ne sont plus considérés aujourd'hui comme récepteurs aux opiacés. Rappelons que la découverte d'un récepteur (endogène) à la morphine (exogène) avait, à l'époque, conduit à la recherche de substances endogènes "morphine-like" (endomorphine) et à la découverte de pentapeptides endogènes, les enképhalines (Tyr-gly-gly-phe-met et Tyr-gly-gly-phe-leu). Les principaux ligands spécifiques des grandes classes de récepteurs aux opiacés apparaissent dans le Tableau II. La réceptologie des opiacés est indispensable à connaître aujourd’hui pour aborder la pharmacologie de la douleur, de l’addiction, des hallucinations et du plaisir.  
2 Les récepteurs m
2.1 Généralités
Le gène MOR-1 code pour une forme unique du récepteur m. Il présente 50 à 70 % d'homologie avec les gènes codant pour les récepteurs d (DOR-1), k (KOR-1) et ORL1. Chez la souris knock-out en MOR-1, la morphine perd sa propriété analgésique. De même en l'absence de gène MOR-1 la morphine n'exerce plus d'effet de renforcement et n'induit plus de dépendance physique.
2.2 Les sous-types m1 et m2
Il existe deux sous-types de récepteurs m les m1 et les m2 . Tous les radioligands spécifiques obéissent à une liaison biphasique, évoquant deux sites de liaison. La Naloxazone et la Naloxonazine abolissent le binding m1. In vivo, la Naloxazone bloque sélectivement l'analgésie morphinique mais n'antagonise pas la dépression respiratoire ni la dépendance physique.
2.3 Un m3 ?
Un troisième sous-type est suspecté sur la base d'agonistes qui sont des analogues de la morphine substitués en position 6 : morphine-6b-glucuronide, héroïne, 6 acétyl-morphine (absence d'analgésie croisée avec la morphine ; action chez la souris CXBX). Le 3 méthoxynaltrexone antagonise ces agonistes de manière spécifique. L'héroïne et la morphine-6b-glucuronide sont analgésiantes (contrairement à la morphine) chez la souris knocked-out au niveau de l'exon-1 du gène MOR-1. Par contre une modification au niveau de l'exon-2 les rend inactifs.  
3 Les récepteurs d
3.1 Généralités
Le gène DOR-1 est le seul gène cloné à ce jour, codant pour le récepteur d. Sur la base d'études pharmacologiques in vivo et in vitro plusieurs sous-types de récepteurs d doivent exister.
3.2 Les sous-types d1 et d2
Les récepteurs d1 admettent comme antagonistes le BNTX et le DALCE et comme agonistes le DPDPE et le DADLE.
Les récepteurs d2 admettent comme antagonistes le Naltriben et le 5'NTII (naltrindole 5'-isothiocyanate) et comme agonistes le Deltorphine II et le DSLET. In vivo, l’analgésie induite par ces deux sous-types de récepteurs d peut être antagonisée spécifiquement par divers bloqueurs de canaux potassiques. Les propriétés pharmacologiques du récepteur cloné à partir du gène DOR-1 correspondent au sous-type d2. On attend de savoir si chez la souris « knocked-out » en DOR-1, l’analgésie peut encore être induite par les agonistes sélectifs des récepteurs d1 ou d2.
3.3 Les sous-types dcx et dncx
A partir d’études d’agonisme/antagonisme, il est apparu qu’un sous-type de récepteur d , les sous-types dcx, était complexé aux récepteurs m (et probablement aussi aux récepteurs k). A l’inverse les récepteurs dncx ne sont pas associés au complexe du récepteur opiacé.
4 Les récepteurs k
4.1 Généralités
La classification des récepteurs k provient essentiellement d’études de binding notamment à partir de cerveau de cobaye, riche en sites k (recours au ligand marqué 3H-éthylkétocyclazocine ou EKC). La fonction et l’effet pharmacologique des sous-types de récepteurs k ne sont pas clairs, en grande partie du fait de l’absence pour le moment d’antagonistes spécifiques des divers sous-types de récepteurs.
4.2 Les sous-types k1, k2 et k3
Le site k1 de haute affinité, prédominant dans le cerveau de cobaye est sélectivement marqué par le U-69 593. Le site k2 prédominant dans le cerveau de rat est sélectivement marqué par le bremazocine. Le sous-type k3 , insensible au U 50-488 est marqué par le aloxone-benzoyl hydrazone, et rend compte de l’effet antinociceptif de la nalorphine. L’UPHIT est un antagoniste spécifique des récepteurs k1 ; le WIN 44. 441 est un antagoniste spécifique des récepteurs k2 .
4.3 Les sous-sous-types k
Les études de binding démontrent l’existence de sous-sous types de récepteurs k. Les k1, par exemple, sont différenciés en k1a (marqué par l’a-néo-endorphine) et k1b (ces derniers sont marqués par la dynorphine B).
De même, le site k2b possède une haute affinité pour la b-endorphine et le DADLE.  
5 L’ORL1
Des hexapeptides issus d’une librairie de chimie combinatoire présentent une haute affinité et une sélectivité pour ces récepteurs appelés ORL1. Deux agonistes sont classiques, des heptadecapeptides, la nociceptine et l’orphanine FQ. Par contre, pour le moment aucun antagoniste spécifique n’est à notre disposition. Peut-être que le Ac-RYYRIK-NH2 est l’antagoniste attendu des ORL1.  
6 Les ligands endogènes
6.1 Généralités
Depuis la découverte des enképhalines (et de leur biochimie dont les enképhalinases, enzymes de catabolisme) de nombreux ligands endogènes vis-à-vis des récepteurs sus-mentionnés ont été mis en évidence (Tableau III). Ces peptides opioïdes endogènes dérivent tous de quatre précurseurs : la pro-opio-melanocortine, la pro-nociceptine/orphanine FQ. Sur le plan de la génétique de l’évolution, tous ces précurseurs doivent provenir d’un ancêtre commun. En dehors de la Nociceptine/orphanine FQ, tous ces peptides possèdent la même terminaison : tyr-gly-gly-phe(met/leu).
6.2 Les affinités
Aucun de ces peptides ne se lie de manière spécifique à un type ou à un sous-type de récepteurs aux opiacés. La b-endorphine est équi-affine pour les m et les d ; k et Leu-Enképhaline présentent de fortes affinités pour les d et aucune pour les k. La dynorphine A et la dynorphine B ont une forte affinité pour les k mais peuvent se lier également aux m et aux d. Plusieurs peptides sont extraits de la peau d’amphibiens, notamment la dermorphine (m-sélectif ) et la deltorphine II (d-sélectif).
6.3 Les endomorphines
Les endomorphines 1 et 2 (tétrapeptides) n’ont pas pour l’instant de précurseur identifié. Ils sont sélectifs des récepteurs m. L’endomorphine 2 est présente dans certaines régions du cerveau (colocalisée avec les récepteurs m) ainsi que dans la corne postérieure de la moëlle.  
7 Les mécanismes effecteurs
7.1 Généralités
Les réponses cellulaires évoquées par la stimulation (rôle des agonistes) des récepteurs aux opiacés sont diverses et nombreuses (Tableau IV). La particularité des récepteurs aux opiacés est qu’ils appartiennent tous à la superfamille des récepteurs couplés au système Gi/Go. Globalement tous ces récepteurs décrits précedemment partagent des mécanismes effecteurs communs.
7.2 Dans le détail

 
Sur le plan fonctionnel, la plupart des récepteurs aux opiacés sont localisés sur les terminaisons synaptiques de nombreux systèmes à neurotransmission. La stimulation aigüe ou chronique de ces récepteurs, module le relargage de ces neurotransmetteurs. Par ailleurs, des grandes voies opioïdes ont été décrites au sein du système nerveux central (Figure 3) pouvant rendre compte du rôle des opiacés dans la physiologie du cerveau et de la moëlle épinière. En pharmacologie, l’intrication des voies opioïdes avec d’autres grands circuits identifiés à neurotransmission ouvre la voie à des approches thérapeutiques intéressantes notamment, en terme de potentialisation d’analgésie.
Un bon exemple réside dans la substance grise périaqueducale, voie opioïde inhibitrice descendante vers la moëlle épinière. Les opiacés en fait, désinhibent ces voies descendantes en inhibant le relargage spontané du GABA des interneurones. Cette inhibition du relargage du GABA est dûe à une activation de la conductance de canaux potassiques voltage-dépendants et sensible à la dendrotoxine. Cette activation de la conductance est elle même liée à l’activation de la phospholipase A2 (PLA2) et subséquemment du métabolisme de l’acide arachidonique vers la voie de la 12’-lipo oxygénase. Ce mécanisme, à titre d’exemple, explique totalement la synergie d’action de la morphine et des anti-inflammatoires non stéroïdiens.
7.3 Le syndrome de sevrage
L’étape fondamentale du syndrome de sevrage décrit lors de l’arrêt brutal des opiacés, semble être un rebond d’activité de l’adénylcyclase, phénomène associé notamment dans le nucleus accumbens septi à une augmentation brutale du relargage du GABA lors de l’arrêt de l’administration de l’opiacé. Ces phènomènes de sevrage sont en effet complètement reproduits par la FORSKOLIN, activateur direct de l’adényl-cyclase et sont inhibés par les inhibiteurs de la protéine kinase A. Ces mécanismes viennent se substituer aux anciennes théories fondées sur des modifications de sensibilité des récepteurs aux opiacés, lors de traitements chroniques. Les explications actuelles précédentes s'articulent avec les modifications de l'expression génique constatée à long terme (adényl-cyclase, calcium intracellulaire, CREB).  
8 La pharmacologie des récepteurs aux opiacés
8.1 La morphine
Très clairement la pharmacologie des récepteurs aux opiacés est issue d'une bonne connaissance des propriétés pharmacodynamiques de la morphine (Tableau V) très vite classées par le thérapeute en effets bénéfiques (analgésie, inhibition de la motricité intestinale et des secrétions) et effets indésirables (dépression respiratoire, effet sur l'humeur, dysphorie, dépendance physique, tolérance). Les premiers pas ont été de développer des analogues structuraux du noyau 4,5-époxy-méthylmorphinane, telles la codéine et la thébaïne. Au 19ème siècle un analogue diacétylé de la morphine a été synthétisé, l'héroïne, vite reconnue comme prioritairement psychodysleptique.
8.2 Les agonistes des récepteurs m
De nombreux produits, essentiellement utilisés pour leurs propriétés analgésiantes et/ou anesthésiantes, ont été obtenues en simplifiant progressivement les structures chimiques. Tous ces produits présentent une forte affinité pour le(s) récepteur(s) m. La Figure 3 illustre cette évolution chimique des époxymorphinanes (Nalorphine, Nalbuphine) aux morphinanes (Levorphanol), aux benzomorphanes (Pentazocine, Ketazocine) jusqu'aux phénylpiperidines incluant la péthidine et les 4 anilino-pipéridines (Fentanyl). La simplification ultime de la structure morphinique a conduit à la classe chimique des méthadones, incluant la méthadone elle-même et le d-propoxyphène (classé dans le palier II des antalgiques de l'OMS). Les dérivés synthétiques de la thébaïne ont abouti à deux antagonistes des récepteurs m, la naloxone (NarcanÔ) et la naltrexone et à un agoniste 1000 fois plus puissant que la morphine, l' Etorphine. Tous ces agonistes sont aujourd'hui classés en pharmacologie clinique en fonction de leur puissance relative analgésiante (par rapport à la morphine), leur degré d'induction de dépression respiratoire et leur pouvoir psychomimétique ou psychodysleptique (Tableau VI).
8.3 Les agonistes des récepteurs k
Les dérivés 6,7-benzomorphanes telle la kétazocine et analogues se sont révélés à la fois antalgiques et sélectifs récepteurs k. Ces produits, hélas, ne pouvaient se substituer à la morphine chez les animaux dépendants. Des produits synthétiques, sans aucun lien structurel avec la morphine, semblent être de puissants analgésiques mais quoique sélectifs des récepteurs k , ne sont pas dénués d'effets sédatifs ou dysphoriques [U-50.488 ; Spiradoline ; Enadoline ; Niravoline]. Pour cette raison des agonistes k ne franchissant pas la barrière hémoencéphalique sont en développement comme futurs antalgiques périphériques [Asimadoline]. Ces agonistes sélectifs permettent de mieux comprendre les propriétés spécifiquement en rapport avec les récepteurs k : effet neurocytoprotecteur (modèle d'ischémie cérébrale) ; effet diurétique (diminution de l'osmolalité de l'urine).
8.4 Les agonistes des récepteurs d
Il est admis que la stimulation sélective des récepteurs d induit une analgésie. L'idée poursuivie est d'obtenir un effet pur sur la douleur. Plusieurs produits de synthèse, non peptidiques, sont à l'étude : SB 213 698 ; TAN 67 ; BW 373U86, SNC 80.
8.5 Les agonistes des ORL1
La recherche s'oriente vers l'obtention de composés non peptidiques, toujours dans une optique d'antalgie. La stimulation des ORL1 conduit également à une modification des contrôles moteurs (intérêt en Neurologie ?).
8.6 La notion d'agonistes partiels

De nombreux agonistes, notamment des récepteurs m se sont révélés être des agonistes partiels. Cette notion pharmacologique, en grande partie issue des travaux de binding et d'électrophysiologie conduit à des implications thérapeutiques importantes (Tableau VII).
Liens

    *
      Structures 3D de neuropeptides
    *
      Chimie des analgésiques opioïdes
    *
      Liste des ligands aux récepteurs
       


Les récepteurs au cannabis
Pr. Hervé Allain, Dr Stéphane Schück, Dr Elizabeth Polard,
Olivier Tribut, François Duchêne, Gwendal Galesne
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
         mis à jour le 3 septembre 1999
1 Introduction
2 Les récepteurs cannabinoïdes
3 Les ligands endogènes
3.1 L'anandamide
3.2 Le 2 arachidonyl - glycérol (2AG)
3.3 Métabolisme     4 La pharmacologie des récepteurs au cannabis
4.1 Les agonistes
4.2 Les antagonistes
4.3 La notion d'agoniste inverse
5 Les mécanismes effecteurs
Références
1 Introduction

La plante Cannabis sativa est utilisée depuis plus de 4 000 ans pour traiter divers signes ou maladies : la migraine, l’épilepsie, le glaucome, la douleur, les crampes musculaires. De cette plante a pu être extrait le Cannabis ou marijuana, utilisé de manière illicite. Le composé principal du cannabis est le D-9-tétrahydrocannabinol (D9-THC) (Figure 1). Cette substance agit sur des récepteurs spécifiques (les récepteurs cannabinoïdes) dont deux ont été clonés et séquencés, les CB1 (principalement représentés dans le système nerveux central) et les CB2 (principalement situés sur le système immunitaire périphérique). La découverte de récepteurs (endogènes) au cannabis (exogène) a conduit à l'identification de composés lipidiques endogènes qui se lient sélectivement sur ces récepteurs cannabinoïdes, tant dans le cerveau que dans les tissus périphériques. Ces ligands, agonistes des récepteurs, sont appelés les endocannabinoïdes. La réceptologie du cannabis est indispensable à connaître aujourd’hui pour aborder la pharmacologie de la dépendance de l'addiction et du plaisir et surtout entrouvrir des chemins peu classiques en neuropsychopharmacologie.  
2 Les récepteurs cannabinoïdes
C'est la synthèse d’un ligand moins lipophile que le D9-THC, très sélectif et de haute affinité pour les sites au cannabis, le CP 55940, qui a permis la découverte de deux types de récepteurs cannabinoïdes, le CB1 et le CB2.

Le CB1 a été cloné et séquencé chez le rat, la souris et l’être humain ; ce récepteur appartient à la famille des récepteurs couplés à la famille des protéines G, présentant des boucles transmembranaires (Figure 2). Le CB2, cloné plus tardivement chez l'homme et la souris présente une faible homologie de séquence d'acides aminés avec le CB1 (44%) sauf au niveau des séquences transmembranaires (68 %). Des souris Knocked-Out en CB1 et CB2 ont été obtenues, expériences laissant présager l'existence d'autres types de récepteurs cannabinoïdes.

La distribution des CB1 dans le cerveau humain correspond aux structures anatomiques impliquées dans les effets principaux du cannabis sur la mémoire, les perceptions sensorielles et les contrôles moteurs soit l'hippocampe, le cortex associatif, le cervelet et les ganglions de la base. L’absence de CB1 dans le thalamus, le tronc cérébral et la moëlle épinière expliquerait que l'abus de marijuana ne s'accompagne pas de risques vis à vis des fonctions vitales ou végétatives. Les CB1 existent également en dehors du système nerveux central : testicules, intestin grêle, vessie, vas-déferens, musculature lisse des vaisseaux cérébraux ainsi que sur les terminaisons nerveuses pré-synaptiques du système orthosympathique.
La distribution des CB2 est essentiellement périphérique en dehors des cellules microgliales du rat : les cellules de l'immunité (monocytes, lymphocytes B et T...) les amygdales, la rate.
3 Les ligands endogènes
3.1 L'anandamide
Le premier agoniste endogène des récepteurs cannabinoïdes est l'anandamide (ananda en Sanskrit signifie la béatitude) correspondant à l'acide arachidonique lié à l'éthanolamine par une liaison amide. Ce composé endogène existe en grande quantité dans le cerveau mais également dans le testicule et la rate.
L'anandamide déplace le binding des agonistes cannabinoïdes des CB1 et CB2, se comporte en inhibiteur de l'activation de l’adénylcyclase, inhibe les courants calciques des canaux N et stimule la mobilisation (indépendante des récepteurs) de l’acide arachidonique et du calcium. Ce composé endogène, quoique faiblement affine pour les récepteurs, mime les effets du D9-THC : hypothermie, analgésie, hypomotricité et catalepsie. Le R(+)-Méthanandamide (M186) est plus affine et plus résistant à l’hydrolyse par les aminopeptidases.  
3.2 Le 2 arachidonyl-Glycérol (2 AG)
Le 2 AG est un autre endocannabinoïde identifié dans le cerveau. Il est également peu affine pour les CB1 et les CB2, mais ses concentrations cérébrales sont 200 fois plus importantes que celles de l'anandamide. Il est relargué lors d’une stimulation par la ionomycine (ionophore calcium) via probablement la stimulation de la phospholipase C.
Toute une série d’autres acides gras éthanolamides possédant une chaine carbonée, sont des candidats potentiels dans cette famille de ligands endogènes ; ils pourraient déboucher sur la mise en évidence de nouveaux sites récepteurs (exemple du récepteur périphérique palmitoyl-éthanolamide).  
3.3 Métabolisme
a) La synthèse de l’anandamide se fait à partir d’un précurseur phospholipidique hydrolysée par la phospholipase D. En présence d’un excès de calcium, l’acyl transférase conduit au N-arachidonyl phosphatidyl éthanolamide.
b) Le catabolisme enzymatique (aminohydrolase) et une recapture contribuent à la dégradation rapide des ligands endogènes des récepteurs aux cannabis. L’enzyme de dégradation (qui admet également comme substrat un facteur  inducteur de sommeil, l’oléamide) est appelée la "Fatty Acid Amide Hydrolase" ou FAAH. Des inhibiteurs de cette FAAH ont été développés. L’enzyme se trouve dans le cytoplasme des neurones ce qui signifie que le catabolisme enzymatique implique au préalable, une diffusion ou une recapture. La recapture de l’anandamide est sélective, saturable et dépendant de mécanismes sodiques et énergétiques. Un inhibiteur du transporteur (non clairement identifié) de l’anandamide a été développé, l’AM 404.  
4 La pharmacologie des récepteurs au cannabis
4.1 Les agonistes
Plusieurs agonistes non spécifiques ont été synthétisés, notamment des analogues de la structure tétrahydropyrane du D9-THC : HU 210, Nabilone ; d’autres agonistes sont éloignés de la structure des cannabinoïdes : CP 55 940, WIN 55 212-2, Levonantradol. Des agonistes des CB2 sont en cours de développement : JWH 015, 1-déoxy HU 210 ou le dérivé indole de l’indomethacine, le morpholinylamide.  
4.2 Les antagonistes
Plusieurs antagonistes sélectifs des CB1 ont été synthétisés : SR 141716A, AM 630, LY 320 135. Un puissant antagoniste sélectif des CB2, existe : le SR 144528.
4.3 La notion d'agoniste inverse
L’ AM 630 et le SR 1417 6A spécifique des CB1 ont des propriétés agonistes inverses ; ceci laisse suggérer que l’activité spontanée de ce récepteur est très élevée, la liaison avec les ligands atténuant cette activité "physiologique".  
5 Les mécanismes effecteurs

Les CB1 et CB2 diffèrent notablement dans leur couplage aux mécanismes de transduction, même si tous deux inhibent l’adényl-cyclase via les protéines G (Famille Gi/Go) sensibles à la toxine pertussis.
L’activation des CB1 bloque les canaux calciques de type N, P et Q et active les canaux potassiques. C’est le blocage des canaux calciques de type N qui rend compte de l’effet inhibiteur du cannabis sur des systèmes identifiés de neurotransmetteurs : inhibition du relargage de l’acétylcholine dans l’hippocampe, de la noradrénaline dans l’hippocampe, cortex, cervelet et au niveau des terminaisons nerveuses périphériques, inhibition de la transmission glutamatergique dans l’hippocampe.
L’activation par les CB1 et les CB2 des protéines Gi/Go explique l’inhibition de l’accumulation d’AMP cyclique dans les cellules cibles. Cette inhibition de la messagerie AMP cyclique, en cascade, rend compte de la diminution de la synthèse d'oxyde nitrique (NO) par les substances cannabinoïdes (répression du gène NO synthase) ainsi que l’atténuation des fonctions immunitaires (CB2). D’autres phénomènes intracellulaires sont liés à une modulation directe des sous-unités beta et delta des protéines G. C’est le cas, par exemple, de l’activation par les agonistes cannabinoïdes des mitogen activated protein (MAP) Kinases. Cette activation des MAPKinases conduit, en cascade, à l’activation de facteurs de transcription (Facteur Krox 24) et de l’activité tant des facteurs Fos (C-fos ;D-Fos B) que du binding de l’AP1 à l’ADN (site du gène des GluR2). Cette cascade de réactions est un exemple supplémentaire de l’impact d’une substance exogène (ici le cannabis) sur l’expression génique et donc une explication des modifications retardées et à long-terme survenant dans le cerveau après administration d’une substance exogène (plasticité cérébrale, dépendance, transformation d’une réponse aiguë en une adaptation structurale à long-terme, mémoire...) La dépendance induite par le cannabis et la marijuana s’explique tant par l’inhibition de l’adénylcyclase que par l’induction du D-FosB.
Références :  

   1. HIROI et al. PNAS 1997 ; 94 : 10 397-10402
   2. CHEN et al. Mol pharmacol 1998 ; 54 : 495-503.  


Les récepteurs nicotiniques
Jacques Le Houezec
Conseiller scientifique, Phamacia & Upjohn
jlehouezec@ifrance.com
 
mis à jour le 3 mai 2000
1 Introduction
2 La nicotine
3 Les récepteurs nicotiniques
4 La pharmacologie de la nicotine
4.1 Absorption     

4.2 Distribution
4.3 Métabolisme
5 Mécanismes d'action
6 Effets positifs
Références
1 Introduction

Au cours des siècles l'utilisation du tabac s'est répandue dans la  plupart des sociétés dans lesquelles il a été introduit. Son introduction en Europe après que Christophe Colomb ait découvert l'Amérique est somme toute assez récente. En Amérique du Sud, l'utilisation du tabac est profondément ancrée dans la culture indienne. Le tabac y est utilisé depuis les temps précolombiens à des fins magico-religieuses, médicinales et récréatives. La méthode d'administration la plus communément utilisée par les Indiens Sud Américains est le tabac  fumé, mais la prise (nasale), la chique et l'ingestion par boisson sont aussi couramment employées. Ces deux dernières étant probablement les plus anciennes méthodes utilisées.  D'autres méthodes incluent le léchage (muqueuse buccale), et l'administration rectale, percutanée et oculaire.
L'utilisation rituelle du tabac dans la religion Chamanique pourrait être aussi ancienne que les origines de l'horticulture, soit environ huit mille ans. Les Indiens découvrirent les vertus du tabac (nicotine) pour délivrer les greniers à grains (insecticide) et le corps humain (vermifuge) de l'invasion des insectes. Projeté au plan métaphysique, le tabac est utilisé pour délivrer les gens du "démon pathogène". L'utilisation rituelle du tabac cherchait à atteindre l'intoxication aiguë par la nicotine, aboutissant aux états catatoniques des Chamans, représentant une mort symbolique. Les effets de larges doses de nicotine sur le système nerveux central et autonome donnaient l'impression d'une mort progressive du Chaman, qui miraculeusement revenait à la vie après quelques heures.  
2 La nicotine
La nicotine est le principal alcaloïde du tabac, représentant 90 à 95% du contenu total en alcaloïdes. La nicotine ne représente que moins de 10% du poids sec de la plante. Les alcaloïdes sont synthétisés dans les racines puis sont transportés dans les feuilles selon un gradient de concentration. La nicotine est plus concentrée dans les feuilles du sommet de la plante que dans les feuilles basses. Il y a des différences de contenu en alcaloïdes selon les variétés de plants de tabac. Le mélange de différentes variétés est d'ailleurs un moyen de contrôler le contenu en nicotine des produits tabagiques. Le contenu en alcaloïdes dépend aussi de la façon dont le tabac est traité après la récolte. Les tabacs blonds utilisés dans les cigarettes, est séché par un flux d'air chaud dans des conditions hygrométriques contrôlées (flue-curing). Un tel traitement produit une fumée de tabac acide (pH 5-6). Les tabac bruns, utilisés dans les cigarettes européennes ou pour les tabacs à pipe ou à cigare, sont séchés au soleil ou à l'air libre (air-curing) après avoir subi une fermentation, dont le rôle est de baisser le contenu en alcaloïdes, naturellement plus élevé dans les tabacs bruns que dans les tabacs blonds. Ce traitement rend la fumée plus alcaline (pH 6-7 pour les cigarettes, pH 8 pour le tabac à pipe ou à cigare).

La nicotine est une amine tertiaire composée d'un cycle pyridinique et d'un cycle pyrrolidinique. Le stéréoisomère naturel est la l-nicotine, qui est pharmacologiquement de 5 à 100 fois plus actif (suivant le type d'activité spécifique) que le d-isomère. Ce dernier est présent en faible quantité dans la fumée de tabac (jusqu'à 10% du contenu en nicotine de la fumée), mais est absent du tabac lui-même, indiquant qu'une racémisation partielle se produit lors de la combustion. La nicotine est une base faible, volatile et sans couleur (pKa= 7.9), qui acquiert une couleur brune et une odeur caractéristique de tabac au contact de l'air. Dans les conditions de pression atmosphérique normales, le point de fusion de la nicotine est à 246°C, elle se volatilise donc dans le cône de combustion de tabac (800°C). La nicotine de la fumée inhalée est en suspension dans des gouttes de goudrons (0.3-0.5 µm) et fait ainsi partie de ce que l'on nomme la phase particulaire de la fumée de tabac. Après un certain temps, comme dans le cas de la fumée libérée dans l'environnement, la nicotine quitte la phase particulaire et devient un constituant de la phase gazeuse. La nicotine sous forme de base libre est absorbée très facilement à travers les membranes à cause de sa lipophilie.
En dehors de la nicotine il y a de nombreux alcaloïdes du tabac présentant une parenté structurelle avec elle, qui pourraient avoir une importance pharmacologique non négligeable. Ces alcaloïdes mineurs représentent 8 à 12% du contenu total en alcaloïdes. Le tabac commercialisé est principalement produit à partir de Nicotiana tabacum. Dans certaines variétés de tabac, les concentrations de nornicotine (N. tomentosa) ou d'anabasine (N. glauca) sont plus élevées que les concentrations de nicotine. La nornicotine et l'anabasine ont des propriétés pharmacologiques qualitativement similaires à celles de la nicotine. De plus, certains de ces alcaloïdes mineurs pourraient influencer les effets de la nicotine. Il n'y a pas eu encore d'études sur les effets pharmacologiques des alcaloïdes mineurs du tabac chez l'Homme.  
3 Les récepteurs nicotiniques
Les récepteurs nicotiniques sont avant tout des récepteurs cholinergiques (ACh). Langley, à la fin du siècle dernier, a utilisé un certain nombre d'alcaloïdes, dont la nicotine, pour étudier le système nerveux. Le concept de récepteur est d'ailleurs issu d'une expérience de Langley dans laquelle il utilisa la nicotine afin de stimuler un muscle privé de son innervation. En 1914, Dale développa le concept de deux sites d'action différent pour l'acétylcholine, nommés muscarinique et nicotinique, basé sur les sélectivités respectives de ces sites envers la muscarine (alcaloïde extrait de l'amanite tue-mouches, musca en latin) ou la nicotine.

Les récepteurs à la nicotine font partie de la famille des récepteurs-canaux.  Le récepteur nicotinique est constitué de 5 sous-unités protéiques transmembranaires. Le récepteur nicotinique de la jonction neuromusculaire est l'un des récepteurs les mieux connu; ses sous-unités protéiques sont de 4 types différents (alpha, beta, delta, gamma; dans les proportions 2/1/1/1). Les récepteurs centraux sont constitués seulement de sous-unités alpha et beta. Lorsque l'acétylcholine, ou la nicotine, se lient au récepteur (sur les 2 sous-unités alpha), celui-ci change de conformation, ce qui ouvre le canal ionique et laisse entrer le sodium à l'intérieur de la cellule, provoquant la dépolarisation de la membrane. Plus récemment, on a aussi découvert que ces récepteurs étaient perméables au calcium (Ca2+), facilitant la libération de certains neurotransmetteurs pour lesquels la nicotine jouerait le rôle de modulateur.  
4 La pharmacologie de la nicotine
La forme active de la nicotine est un ion positif dont la charge se situe sur l'azote du cycle pyrrolidinique. Cette forme active ressemble à l'acétylcholine quant à l'espace séparant les charges positives et négatives. L'acétylcholine est une molécule flexible qui peut à la fois se lier aux récepteurs nicotinique et muscarinique. La molécule de nicotine est moins flexible et ne peut se lier au récepteur muscarinique. La nicotine et la muscarine sont donc des agonistes spécifiques d'un seul type de récepteurs cholinergiques, d'où les nom de récepteurs nicotiniques ou muscariniques qui caractérisent les deux sous-classes de récepteurs cholinergiques.
4.1 Absorption

L'absorption de la nicotine à travers les membranes cellulaires est dépendante du pH. En milieu acide, la nicotine est sous forme ionisée et ne passe pas facilement les membranes. A pH physiologique (pH=7,4), environ 31% de la nicotine est sous forme non-ionisée et traverse très facilement et rapidement les membranes.
La façon dont le tabac est traité après récolte et utilisé peut produire des différences considérables quant à la rapidité et l'importance de l'absorption de la nicotine. Les utilisations rituelles (magico-religieuses) telles que la chique, le léchage, l'absorption par la boisson, ou l'administration rectale de dérivés du tabac, reposent sur une absorption gastro-intestinale de la nicotine. La nicotine est rapidement absorbée à travers les muqueuses à cause de la finesse de leur épithélium et de leur abondante irrigation sanguine. La nicotine déglutie est absorbée au niveau de l'intestin grêle. Après absorption par le système porte, la nicotine subit le métabolisme hépatique présystèmique, de sorte que sa biodisponibilité est relativement faible (30-40%). Ainsi, les voies buccale (muqueuse) et rectale sont des voies plus efficaces d'administration car elles évitent l'effet de premier passage hépatique.

Le pH de la fumée de tabac blond (flue-cured), trouvé dans la majorité des cigarettes consommées actuellement, est acide. Contrastant avec d'autres produits tabagiers comme le tabac à chiquer, à priser, à pipe ou à cigare, cette fumée ne permet qu'une faible absorption buccale, même si elle est retenue plus longtemps dans la bouche. L'inhalation est donc nécessaire pour permettre à la nicotine d'être absorbée par l'énorme surface de l'épithélium alvéolaire. Dans les poumons, la nicotine est rapidement absorbée par la circulation systémique. Cette absorption est facilitée car le flux sanguin des capillaires pulmonaires est élevé, représentant le passage de la totalité du volume sanguin chaque minute. La nicotinémie augmente rapidement lors de la consommation d'une cigarette, et atteint un pic plasmatique à la fin de celle-ci. Ainsi, la nicotine absorbée par la fumée de tabac se distribue rapidement dans divers organes, dont le cerveau.

Le comportement tabagique est complexe, et les fumeurs peuvent contrôler très précisément la dose qu'ils s'administrent bouffée par bouffée. Cette dose de nicotine est dépendante de l'intensité, la durée et le nombre des bouffées, de la profondeur de l'inhalation, et du degré de dilution de la fumée avec l'air inspiré. A cause de la complexité de ce procédé d'administration, il est impossible de prédire la dose de nicotine absorbée à partir du contenu en nicotine du tabac. Dans une étude, la dispersion de la dose absorbée par des sujets expérimentaux a été de 0.4 à 1.6 mg par cigarette, et n'était pas corrélé au taux de nicotine des cigarettes fumées.
4.2 Distribution

Fumer est un mode unique d'administration car l'entrée dans la circulation se fait directement par le système veineux pulmonaire plutôt que par la circulation systémique ou portale. Basé sur les données physiologiques, la nicotine atteint le cerveau en 9 à 19 secondes, plus rapidement qu'après une injection intraveineuse. La nicotine est ensuite amplement et rapidement distribuée dans l'ensemble du corps avec un volume de distribution à l'équilibre de l'ordre de 180 litres (2.6 L/Kg).
Une simulation des concentrations en nicotine dans différents organes après absorption pulmonaire a été réalisée à partir de données obtenues chez le Lapin. Les concentrations artérielles et cérébrales augmentent très rapidement après l'exposition pulmonaire puis déclinent sur une période de 20 à 30 minutes alors que la nicotine se redistribue dans d'autres tissus, en particulier les muscles squelettiques. Dans les toutes premières minutes, la concentration est beaucoup plus élevée dans le sang artériel que dans le sang veineux. Cette différence a été observée à la fois chez le lapin, après injection intraveineuse rapide, et chez l'Homme, après consommation de cigarette. Par la suite, les concentrations veineuses décroissent plus lentement, reflétant la redistribution à partir des tissus corporels et la vitesse d'élimination. Le rapport des concentrations cérébrale/veineuse est le plus élevé à la fin de la période d'exposition, puis décroît progressivement dès que la phase d'élimination entre en jeu. L'importance de ce déséquilibre entre ces concentrations est discuté parallèlement aux effets pharmacologiques dans le paragraphe sur la pharmacodynamie.
Au contraire de l'inhalation, l'absorption par la voie orale produit une augmentation graduelle de la concentration cérébrale avec des rapports de concentrations cérébrale/veineuse et artérielle/veineuse plus faibles.
4.3 Métabolisme

La nicotine est métabolisée principalement dans le foie, mais aussi un peu au niveau des poumons et des reins. L'excrétion rénale de nicotine non transformée dépend du pH et du flux urinaires, et représente habituellement 5 à 10% de l'élimination totale. La demi-vie d'élimination de la nicotine est d'environ 2 heures, mais présente une grande variabilité interindividuelle. Les métabolites primaires de la nicotine sont la cotinine et le N'-oxyde de nicotine. La cotinine est le produit d'une oxydation hépatique par des cytochromes P-450. Elle est ensuite elle-même métabolisée, sauf pour environ 17% qui sont excrétés inchangés dans l'urine. La trans-3'-hydroxycotinine est le métabolite majeur de la cotinine. Le N-oxyde de cotinine et la 5'-hydroxycotinine ont aussi été identifiés dans l'urine humaine. La demi-vie de la cotinine étant plus longue (environ 16 heures), elle est souvent utilisée comme marqueur biologique de la consommation de nicotine, en particulier pour vérifier l'abstinence tabagique d'un fumeur en sevrage. La trans-3'-hydroxycotinine, dont la concentration urinaire est 2 à 3 fois plus élevée que celle de la cotinine, pourrait aussi être un marqueur de choix lorsqu'une méthode d'analyse de routine sera disponible. Cependant, comme l'utilisation de nicotine est de plus en plus fréquente dans le traitement du sevrage tabagique (gomme ou timbre), les marqueurs de la nicotine ne sont plus d'une grande utilité pour attester de l'abstinence tabagique. La mise au point d'un dosage de routine pour des alcaloïdes mineurs tels que l'anabasine ou l'anatabine, qui sont présents dans le tabac mais pas dans les préparations pharmaceutiques de nicotine, devraient grandement améliorer cette situation.

La connaissance de la demi-vie d'élimination d'une substance pharmacologique est utile pour prédire la quantité accumulée dans l'organisme au cours d'une administration répétée et le profil de son élimination lors de l'arrêt de l'administration. Avec une demi-vie d'élimination de l'ordre de 2 heures, la nicotinémie augmente régulièrement sur une période de consommation de 6 à 8 heures (3 à 4 demi-vies) et persiste à un niveau significatif pendant environ la même durée après l'arrêt. Ainsi, la consommation de cigarette expose le fumeur à des concentrations pharmacologiquement actives 24h/24. Cependant, une tolérance s'installe graduellement au cours de la journée envers de nombreuses actions de la nicotine. L'abstinence nocturne permet d'éliminer une très grande partie de la nicotine accumulée et une resensibilisation envers ses effets.  
5 Mécanismes d'action
Certaines propriétés des récepteurs nicotiniques pourraient rendre compte de certains aspects de la dépendance au tabac. Ces propriétés sont liées au phénomène de tolérance. La règle normale en pharmacologie des récepteurs, est qu'une exposition chronique à un agoniste (molécule qui se fixe sur le récepteur et mime l'effet du neurotransmetteur) produit une "down-regulation" (diminution du nombre de récepteurs), alors qu'une exposition chronique à un antagoniste (molécule qui se fixe sur le récepteur et empêche l'action du neurotransmetteur) produit l'effet inverse, une "up-regulation". Le récepteur à la nicotine présente l'effet inverse. Il subit une "up-regulation" en présence de nicotine, son agoniste, car il semble que lorsque la nicotine se lie au récepteur, il change de configuration et devient incapable d'être stimulé de nouveau pendant un certain temps. Ce phénomène est connu sous le nom de désensibilisation. Cependant, le lien entre la désensibilisation et l'augmentation du nombre de récepteurs n'a pas encore été clairement établi. En effet, une injection unique de nicotine, qui produit certainement une désensibilisation, est sans effet sur le nombre de récepteurs.

D'une certaine façon, ces propriétés observées sur les récepteurs peuvent être mis en parallèle avec les phénomènes de tolérance qui jouent certainement un rôle important dans la dépendance. La tolérance est habituellement définie comme un état dans lequel, après une répétition des doses, une dose donnée d'une substance pharmacologique produit un effet moindre qu'après les premières doses. Deux types de tolérance s'observent dans le cas du tabagisme:
- une tolérance aiguë, qui se développe en quelques minutes tant chez le fumeur que chez le non-fumeur. Chez le fumeur, la tolérance aiguë se développe au cours de la journée parallèlement à l'élévation de la nicotinémie ; on l'observe par exemple pour la fréquence cardiaque. Pendant la nuit, à cause de la demi-vie relativement courte de la nicotine (2 heures), la nicotinémie décroît rapidement, ainsi que la tolérance, et très peu de nicotine est présente dans le sang du fumeur lorsqu'il se lève le matin;
- une tolérance chronique, due à la consommation répétée quotidiennement, qui est encore mal connue.
6 Les effets positifs de la nicotine
Cette partie sera développée ultérieurement (à suivre!).

 
Références

Le Houezec J.: Psychopharmacologie de la nicotine: Effets affectifs et cognitifs de la nicotine sous-tendant la dépendance tabagique. In: Nicotine et troubles neuropsychiatriques. H.-J. Aubin (Ed). Masson, Paris, 1997, pp.3-32.

Le Houezec J.: Le point sur... la dépendance à la nicotine. Actualités Innovations-Médecine, N°25, Décembre 1995.

Le Houezec J.: Le point sur... la substitution nicotinique. Actualités Innovations-Médecine, N°53, Octobre 1998.

Le Houezec J.: Nicotine: abused substance and therapeutic agent. J Psychiatry Neurosci, 1998, 23(2):95-108.

Le Houezec J.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nicotine related to psychopharmacological basis of nicotine dependence. In: Caffeine, social drinking and nicotine. Separate and combined effects on cognition and the brain. J. Snel (Ed), Harwood, Amsterdam, 1998, 3-19.

Pus d'infos et de références sur : http://j-lehouezec.ifrance.com/j-lehouezec/

Les récepteurs à la sérotonine
Gilles Fillion1 et Hervé Allain2
1 Unité de Pharmacologie Neuro-Immuno-Endocrinienne
Institut Pasteur, 28 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15
2 Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
                                                                        mis à jour le 1er décembre 1999
1 Introduction générale
1.1 Historique
1.2 Neuroanatomie
2 Récepteurs à la sérotonine
2.1 Généralités
2.2 Famille des récepteurs 5HT1     2.3 Famille des récepteurs 5HT2
2.4 Famille des récepteurs 5HT3
2.5 Famille des récepteurs 5HT4
2.6 Famille des récepteurs 5HT5
2.7 Famille des récepteurs 5HT6
2.8 Famille des récepteurs 5HT7
1 Introduction générale
1.1 Historique
La présence d'un facteur vasotonique dans le sang était pressentie dès le début du siècle, mais c'est en 1935 qu'Erspamer (Erspamer et Vialli, 1935) montre l'existence d'une substance capable de contracter les muscles lisses; le fait qu'il l'ait trouvée dans les cellules chromaffines de l'intestin l'amène à l'appeler " entéramine ". En 1948, le groupe de Rapport (Rapport et al., 1948) isole un tel facteur à partir du sérum du sang et l'appelle en conséquence " sérotonine ",

l'année suivante, Rapport détermine la structure du composé commun comme étant la 5-hydroxytryptamine (5HT). En 1953, Twerog et Page démontrent que cette amine est aussi un neurotransmetteur du cerveau des mammifères. Woolley (1963) préente l'hypothèse que cette amine peut être impliquée dans certaines maladies mentales. Cette hypothèse sera précisée ensuite, notamment par Coppen en 1969 proposant que la sérotonine joue un rôle dans la dépression. Les 30 dernières années ont vu une multiplication impressionnante du nombre des travaux expérimentaux et observations cliniques démontrant l'implication de la 5HT non seulement dans la dépression mais aussi l'anxiété, la conduite suicidaire, les désordres alimentaires, le trouble obsessionnel compulsif et l'alcoolisme. En parallèle, il était aussi montré que la 5HT exerçait un rôle important dans nombre de fonctions physiologiques telles que le sommeil, l'appétit, le rythme circadien, la régulation de l'humeur, les fonctions cognitives et le développement du cerveau.  
1.2 Neuroanatomie
Le système sérotonergique cérébral a été décrit notamment par Tork (1990) et par Jacobs et Azmitia (1992). Il est avant tout caractérisé par sa centralisation très marquée puisque tous les corps cellulaires neuronaux sont centralisés dans le raphé, une région du tronc cérébral, où ils sont regroupés dans 5-6 noyaux; ces neurones se projettent dans pratiquement tout l'ensemble du cerveau à partir de 2 noyaux majeurs (raphé dorsal et raphé médian). Les fibres à axone fin et ramifié, très variqueuses (fibres D), les plus nombreuses, et d'autres à axone épais, moins ramifiées et moins variqueuses (fibres M). La présence de ces très nombreuses varicosités (équivalents de terminaisons neuronales) confère au système sérotonergique une capacité extrêmement importante d'interaction avec les autres neurones ; ainsi, cette organisation structurale lui permet de jouer son rôle de neuromodulateur et favorise sa participation efficace dans la régulation de l'homéostasie du cerveau.  
2 Récepteurs à la sérotonine
2.1 Généralités
La libération de la 5HT par les neurones sérotonergiques lors de leur activation conduit à modifier l'activité des neurones-cibles en utilisant la médiation de récepteurs spécialisés, ensembles protéiques complexes qui reconnaissent spécifiquement la structure chimique de la 5HT et dont l'activation entraîne la stimulation (ou l'inhibition) d'un système fonctionnel produisant une série de signaux, les seconds messagers, ions ou composés chimiques particuliers, parmi lesquels l'adénosine monophosphate cyclique (c.AMP), le phosphate d'inositol (ip3), le diacylglycerol etc...

Deux types principaux de récepteurs sont mis en oeuvre dans le fonctionnement du système sérotonergique: d'une part les récepteurs de type GPCR (récepteur couplé à des protéines G) qui modulent les activités cellulaires via la production d'un second messager et un récepteur de type canal ionique (5HT3) qui dépolarise rapidement la cellule en permettant le passage des cations. La découverte des 14 sous-types différents de récepteurs sérotonergiques s'est déroulée en 2 phases : la première, très "pharmacologique" était étroitement dépendante de l'existence de composés reconnaissant spécifiquement l'un de ces récepteurs, par exemple le 8-OH-DPAT (Hjorth et al., 1982) a permis l'identification et la caractérisation des récepteurs 5HT1A, la seconde phase a été très liée au développement de la biologie moléculaire permettant de caractériser directement par homologie de séquence les gènes responsables de la production des divers récepteurs. Cette dernière approche a ainsi permis de cloner les gènes responsables de la synthèse de protéines réceptrices avant que l'on dispose de composés reconnaissant spécifiquement ces récepteurs et avant même que l'on connaisse leur fonction. Ce développement dans l'étude des récepteurs a été à l'origine de progrès fulgurants dans la connaissance du système sérotonergique.

Les récepteurs sérotonergiques sont classés en 7 familles principales 5HT1, à 5HT7 dont certaines contiennent divers sous-types. Diverses revues ont déjà été consacrées aux récepteurs 5HT (Zifa et Fillion, 1992 ; Peroutka, 1993,1994 ; Hoyer, 1994 ; Hoyer et Martin, 1997).

Les récepteurs sérotonergiques de type GPCR ont été groupés selon leur séquence en un schéma permettant de déduire les relations existant entre chacun de ces récepteurs et le pourcentage de divergence qui existent entre eux (Gerhardt et al., 1997). Ils sont tous construits sur le modèle de la bactériorhodepsin d'une protéine monocaténaire à 7 parties transmembranaires réunies par des boucles intra et extracellulaires; la 3ème boucle intracellulaire paraissant jouer un rôle essentiel dans le couplage avec la G.protéine correspondante.  
2.2 Famille des récepteurs 5HT1
2.2.1 Récepteurs 5HT1A
L'étude des récepteurs 5HT1A a bénéficié de la mise en évidence précoce d'un outil sélectif 8-OH-DPAT (Hjorth et al., 1982) qui a été ensuite radiomarqué permettant ainsi l'identification de ce récepteur (Hamon et al., 1983). Le clonage du gène responsable de la production de ce récepteur chez l'homme a été réalisé dès 1987 (Kobilka et al., 1987). Aussi, cette caractérisation précoce a-t-elle permis un nombre élevé de travaux qui se poursuivent de nos jours.

En effet, les récepteurs 5HT1A ont un intérêt particulier puisqu'ils sont à la fois des autorécepteurs localisés sur les corps cellulaires sérotonergiques où leur rôle est essentiellement inhibiteur de l'activité électrique de ces neurones et donc permettent la réduction de la libération du neurotransmetteur ; ils sont aussi des récepteurs postsynaptiques présents sur les corps cellulaires de neurones nonsérotonergiques où ils ont des effets fonctionnels qui, en particulier, affectent le comportement.

Ces récepteurs sont donc présents dans la région du raphé (autorécepteurs) et dans de nombreuses autres régions, notamment le systéme limbique. Les systèmes de transduction sont préférentiellement liés à l'activation de protéines Gi/Go qui inhIbent l'activité adénylcyclasique préalablement stimulée par la forskoline mais sont aussi impliqués dans l'ouverture de canaux potassium.

Les outils pharmacologiques correspondent à des ligands agonistes (8-hydroxy-2-(dipropyl-amino-tetraline) et agonistes partiels (buspirone, ipsapirone, BMY 7378, NAN 190) et un effort particulier est fait pour trouver des antagonistes " silencieux ". En effet, l'une des questions des plus importantes posées par les récepteurs 5HT1A est l'existence parallèle des autorécepteurs du raphé qui régulent l'activité sérotonergique en inhibant le " firing " des neurones à 5HT et celle des récepteurs postsynaptiques qui transmettent l'activité sérotonergique. Le rôle physiologique de ces deux types de récepteur n'est pas identique, mais il n'est pas encore totalement élucidé bien que de nombreuses recherches aient été réalisées qui examinaient les effets comportementaux d'agonistes 5HT1A aprés déplétion de la 5HT par lésion neurotoxique ou inhibition de synthèse ou encore par injections locales d'agonistes 5HT1A dans le raphé ou d'autres régions ; d'autres approches ont impliqué l'utilisation de souris transgéniques chez lesquelles le gène du récepteur 5HT1A a été invalidé (souris 5HT1A K.O.). Il apparaît maintenant que des produits nouveaux ont un profil pharmacologique très intéressant puisqu'ils peuvent sélectivement être antagoniste au niveau des récepteurs 5HT1A postsynaptiques alors qu'ils sont agonistes à celui des récepteurs présynaptiques (MDL 73005EF, SDZ 216.525). D'autres produits sont antagonistes silencieux à ces deux niveaux ((+) WAY 100135, WAY 100635, LY 206130) et constituent des outils de recherche importants mais aussi des molécules à potentialité thérapeutique intéressante. En effet, dans la mesure où le système sérotonergique apparaît jouer un rôle important dans la thérapeutique antidépressive, il semble que le blocage sélectif des autorécepteurs 5HT1A puisse faciliter l'effet thérapeutique des SSRIs ainsi qu'il a été proposé par Blier et de Montiguy. Divers résultats d'essais précliniques et cliniques sont en faveur de cette hypothèse (Perez et al., 1997) mais ces essais ont utilisé le pindolol qui n'est pas un outil sélectif 1A et on doit attendre l'utilisation d'antagonistes 1A sélectifs pour conclure de façon convaincante sur les propriétés antidépressives de ces produits. Un rôle potentiel des antagonistes 5HT1A est proposé dans la maladie d'Alzheimer via leur propriété de faciliter la transmission glutamatergique dont on sait le rôle dans les performances cognitives. Par contre, l'hypothèse d'un rôle potentiel de telles molécules dans l'anxiété ne paraît pas devoir être soutenue plus longtemps.  
2.2.2 Récepteurs 5HT1B
Ces récepteurs périphériques et centraux sont localisés sur les terminaisons neuronales soit sérotonergiques (auto récepteurs) soit non-sérotonergiques (hétérorécepteurs). Dans tous les cas, leur stimulation conduit à une inhibition de la libération du neurotransmetteur via un mécanisme qui vraisemblablement implique une protéine Gi inhibant l'activité adénylcyclasique.

La situation complexe issue des analyses pharmacologiques a été clarifiée par les études moléculaires montrant l'existence du récepteur 5HT1B chez l'homme (h5HTlB) et chez le rat (r5HTlB) de séquence trés similaire mais dont la différence d'un seul aminescide de la région transmembranaire VII (thréonine 355 chez l'homme, modifiée en asparagine 351 chez le rat) explique une grande différence de sensibilité pharmacologique (qui avait initialement conduit à caractériser ces récepteurs comme des entités différentes appelées 5HT1B chez le rat et 5HT1D chez l'homme). En outre, un autre récepteur (5HT1D) a été caractérisé par sa séquence significativement différente de celle des 5HT1B (60% d'identité) mais sa pharmacologie similaire à celle des h5HT1B avait initialement conduit à ne pas distinguer ces 2 types de récepteurs.

Les récepteurs 5HT1B sont impliqués au niveau périphérique dans la contraction des artères et dans le fonctionnement des cellules immunocompétentes ; au niveau cérébral, ils paraissent jouer un rôle dans l'auxiété, les désordres moteurs, l'appétit, l'activité sexuelle et le comportement d'agressivité/impulsivité. Ils seraient en outre mis en jeu dans le stress et la dépendance aux substances donnant lieu à abus incluant l'alcool. L'obtention de souris dont le gène du récepteur 5HT1B a été invalidé (animaux m5HT1B KO) permet d'étudier ce rôle (Saudou et al., 1994).

Il a été montré ainsi que les souris 5HT1B KO sont en général plus agressives que le phénotype sauvage et que ces animaux ont une plus grande motivation à s'autoadministrer de la cocaïne, souggérant ainsi une interaction du système 5HT avec les mécanismes depaminergiques de la récompense. Des polymorphismes du récepteur 5HT1B ont été proposés être associés à des personnalités antisociales et à l'alcoolisme (Lappalainen et al., 1998).

La recherche industrielle de ligands agonistes et antagonistes 5HT1B est actuellement active recherchant des composés à visce thérapeutique dans le domaine de l'anxiété, de la dépression, du TOC et de divers autres désordres psychiatriques.

Un intérêt tout particulier des agonistes 5HT1B réside dans le fait que les récepteurs de type 5HT, sont responsables de la quasi totalité de l'effet vasoconstricteur sérotonergique sur les vaisseaux périphériques et intracrâniaux. Aussi, le sumatriptan, le premier agoniste sélectif 5HT1B dont l'effet antimigraineux est puissant a-t-il suscité une très vive recherche industrielle dans ce domaine (zolmitriptan, eletriptan, avitriptan, naratriptan, alniditian). Le passage de telles substances au niveau central pourrait potentialiser encore leur effet antimIgraineux par une activité inhibitrice au niveau du nerf trigemminal; mais en outre, les agonistes et les antagonistes pourraient jouer un rôle dans certaines maladies psychiatriques (trouble obsessionnel compulsif, autisme).

Récemment, le premier modulateur allostérique endogène d'un GPCR a été isolé et caractérisé pour le récepteur 5HT1B. Il s'agit d'un tétrapoptide (Leu-SerAla-Leu) qui possède toutes les caractéristiques d'un neurotransmetteur dont le rôle est de désensibiliser le récepteur 5HT1B (Massot et al., 1997). La libération locale de ce peptide permet donc de réguler la libération de 5HT (via les autorécepteurs) et d'autres neurotransmetteurs (via les hétérorécepteurs) selon les régions cérébrales (Bentué-Ferrer et al., 1999). Ce mécanisme confère à un neurone sérotonergique unique la capacité de moduler de façon différentielle mais synchrone, des activités fonctionnelles localisées dans des régions différentes. Un tel mécanisme permet l'adaptation de la réponse du cerveau à un stimulus particulier et la diversif cation de la réponse à divers stimuli. Le développement d'outils thérapeutiques innevants est attendu à partir de ce mécanisme.  
2.2.3 Récepteurs 5HT1D
Comme les récepteurs 5HT1B, les récepteurs 5HT1D sont impliqués dans bon nombre de fonctions et de pathologies (anxiété, dépression, migraine, désordres moteurs) mais il est encore diffcile de savoir à quel type de récepteur revient telle ou telle de ces fontions. En effet, le développement de substances sélectives pour l'un ou pour l'autre de ces récepteurs est encore limité mais donne lieu à une recherche industrielle active. L'implication des récepteurs 5HT1D dans les contractions vasculaires cérébrales et (ou) coronariennes est un sujet d'étude important dans le mécanisme d'action des antimigraineux.
2.2.4 Récepteurs 5HT1E et 5HT1F
Ces récepteurs identifiés par des approches de blologie moléculaire sont présents dans le cerveau et inhibent l'activité adénylylcyclase mais leur rôle fonctionnel n'est pas encore élucidé.
2.3 Famille des récepteurs 5HT2
Elle est constituée de 3 sous-types 5HT2A, 2B et 2C. Ces derniers avaient été initialement classifiés comme 5HT,C car ils possédaient une affinité relativement élevée pour la 5HT; les récepteurs 5HT2B avaient été initialement appelés 5HT2F ayant été trouvés dans le fundus gastrique de rat.

Ces récepteurs sont préférentiellement couplés à la stimulation de la phospholipase C, donnant lieu à une augmentation des inositols triphosphates et du diacylglycérol via des protéines Gq/11. Les IP3 libèrent le Ca++ intracellulaire, le diacylglycérol active la protéine kinase C. Mais il a été montré aussi que les récepteurs 5HT2C par exemple pouvaient en outre réguler l'activité cyclasique et aussi augmenter la production de cGMP. Depuis 40 ans, on sait que les récepteurs 5HT2 sont impliqués dans les effets hallacinatoires du LSD, sans que l'on ait encore complètement élacidé en détail le mécanisme correspondant.  
2.3.1 Récepteurs 5HT2A
Ces récepteurs sont impliqués au niveau central et périphérique. Ils contrôlent la contraction des muscles lisses, I'agrégation plaquettaire mais aussi la libération d'autres neurotransmetteurs ou neurohormones et sont impliqués dans l'activité sexuelle, le sommeil, I'activité motrice et divers désordres psychiatriques dont les hallucinations, la schizophrénie, l'anxiété et la dépression. Leur rôle dans le mécanisme d'action des nouveaux antipsychotiques apparaît important.

Leur pharmacologie est caractérisée par un profil kétanserine > spiperone > ritanserine > mesuleraine > 5HT. Ces récepteurs se désensibilisent de façon peu efficace (50 % d'internalisation après 5 à 30 minutes d'exposition à un agoniste).

Il est important de noter que les antagonistes 5HT2A pourraient jouer un rôle important dans le traitement de la schizophrénie. En effet, les antipsychotiques "atypiques" sont distingués des antipsychotiques "typiques" par le fait qu'ils contrôlent les symptômes positifs de la maladie (hallacinations, désorganisation de la pensce) à des doses qui en général ne produisent pas de symptômes extrapyramidaux (EPS). Ces produits " atypiques " correspondent le plus souvent à des composés qui possèdent une activité antidepaminergique D2, mais aussi une activité anti 5HT2A (clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone). Une recherche clinique trés active est consacrée à l'étude de la participation des récepteurs 5HT2 dans les mécanismes d'action des antipsychotiques aussi bien dans leur efficacité sur la pathologie que leurs propriétés à produire moins d'EPS que les antipsychotiques typiques.
2.3.2 Récepteurs 5HT2B
La présence de ces récepteurs au niveau périphérique a été reconnue depuis longtemps mais elle a longtemps été niée au niveau cérébral puisque les rats n'en possèdent apparemment pas. Cependant, chez l'homme, des mRNA 5HT2B ont été mis en évidence qui laissent penser à un rôle dans les fonctions cognitives.

Le profil pharmacologique est basé sur ritansérine > 5HT > yohimbine > ketanserine ? spiperone.  
2.3.3 Récepteurs 5HT2c
Leur expression est maximale dans le plexus choroïde où ils jouent un rôle dans les échanges entre le cerveau et le liquide céphalorachidien. Cependant, ces récepteurs sont aussi, à un moindre degré, présents dans le cerveau où ils sont associés au contrôle de l'appétit et de l'activité motrice .

Leur profil pharmacologique correspond à ritanserine > methysergide > mianserine > 5HT > ketanserine > mCPP > spiperone.

Leur affinité élevée pour un grand nombre d'antipsychotiques laisse penser qu'ils pourraient jouer un rôle dans le mécanisme d'action de ces substances.

Ces récepteurs sont l'objet de mécanisme de régulation post-transcriptionel (Buras et al., 1997) altérant les propriétés de codage protélque par les transcrits ARN conduisant à 6 isoformes du récepteur dont les activités peuvent être différentes et les sensibilités pharmacologiques diverses.
2.4 Famille des récepteurs 5HT3
Ces récepteurs constituent la seule exception sérotonergique puisque tous les autres récepteurs 5HT sont des GPCR (récepteurs couplés aux protéines G) et que les récepteurs 5HT3 sont des récepteurs canaux permettant la translocation de Na+, K+ et Ca++ et autres cations. Il a été initialement décrit par Gaddam (1957) comme le " récepteur M ".

La structure moléculaire de ce récepteur a été établie comme trés similaire à celle des autres récepteurs canaux (nicotinique, GABAA, glycine). Il s'agit d'un récepteur constitué de 5 sous-unités, probablement un homopentamère, comprenant 2 isoformes (court et long selon la taille de la longue boucle intracellulaire) .

Ces récepteurs sont présents chez l'homme dans de nombreuses régions du cerveau (Morales et al., 1996) et dans la moelle épinière (cornes dorsale et ventrale). De nombreux antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3 existent parmi lesquels tropisetron (ICS 205-930), bemesetron, ondansetron et granisetron. Les agonistes sont beaucoup moins nombreux et utilisés surtout pour examiner les propriétés physiologiques de ces récepteurs. (SR 57227A, phényl-biguanides).

Les récepteurs 5HT3 sont rapidement désensibilisés vraisemblablement en suivant le même mécanisme que les récepteurs nicotiniques. Il est intéressant de noter que ces récepteurs possèdent également des sites modulateurs allostériques dont l'occupation interfère avec les états transitionnels du récepteur et donc ses états d'activité/désensibilisation. Parmi ces modulateurs, on note : la phosphorylation de certains sites, qui accélère la désensibilisation, l'alcool et certains anesthésiques qui, au contraire, potentialisent les effets des agonistes et les ions divalents qui selon les concentrations ont des effets opposés.

L'implication très nette des récepteurs 5HT3 dans le vemissement a permis de développer un très important intérêt dans les thérapies anticancéreuses en développant des produits (antagonistes 5HT3) qui permettent le contrôle du vomissement chez des patients recevant un traitement cytotoxique ou une radiothérapie. Il est à noter que ces produits ne sont pas efffcaces dans le mal des transports.

Un effet analgésique a été obtenu dans certaines indications impliquant l'activation de terminaisons afférentes cutances; l'efficacité paraît moins importante mais existante pour des douleurs viscérales.

L'observation selon laquelle l'hyperactivité induite par stimulation dopaminergique mésolimbique était bloquée par les anti 5HT3 (ondansetron) chez le rat a suggéré une interaction entre les récepteurs 5HT3 et le système dopaminergique et par la suite, un rôle potentiel de ces produits dans la schizophrénie. Les essais cliniques conduits jusqu'à maintenant n'ont pas été en faveur de cette hypothèse.

Enfin, l'utilisation des antagonistes 5HT3 dans la dépendance à certaines drogues et à l'alcool a recueilli certains résultats encourageants (Doty et al., 1994).
2.5 Famille des récepteurs 5HT4
La connaissance des gènes codant les récepteurs de cette famille a permis d'identifier 2 sous-types selon la longueur des isoformes notamment de la chaîne C terminale. La forme courte (5HT4S) est essentiellement exprimoe dans le striatum et la forme longue (5HT4L) apparaît exprimée dans tout le cerveau. Ces récepteurs sont présents dans le tissu périphérique (cœur, vessie, surrénales et tractus digestif).

Le système de second messagers associé est préférentiellement celui de l'activation de l'adénylcyclase via un couplage avec des protéines Gs.

Le profil pharmacologique des deux isoformes implique: cisapride > 5HT > renzapride > 5-methoxytryptamine > zacopride > a methyl 5HT > 5CT.

La présence des récepteurs 5HT4 dans l'intestin et en particulier dans le gros intestin plaide en faveur d'un rôle potentiel des antagonistes 5HT4 dans les pathologies intestinales (en particulier IBS) où ils apparaitraient pouvoir jouer un rôle nouveau et efffcace par rapport aux traitements existants. Leur rôle potentiel dans le traitement des désordres urinaires (incontinence) semble très prometteur.

Au niveau central, le fait que la stimulation des récepteurs 5HT4 ait indiqué une facilitation des performances cognitives chez l'animal surtout au niveau des capacités mnésiques, laisse espérer un effet facilitateur de l'acquisition mnésique chez l'homme bien que ces effets chez l'homme ne soient pas encore décrits par exemple après administration de cisapride. La présence de nombreux récepteurs 5HT4 périphériques correspond aussi au fait que des effets secondaires (achytmies, diarrhées) soient survenus après administration d'agonistes 5HT4. Cependant, les observations qui montrent que les agonistes 5HT4 augmentent la libération d'ACh dans le cortex soutiennent l'hypothése d'un rôle potentiel de ces substances dans l'amélioration des performances cognitives.

Des propriétés anxiolytiques des antagonistes 5HT4 ont été proposées (Silvestre et al., 1996, Kennett et al., 1997) mais restent à établir chez l'homme. Il n'est pas non plus exclu que ces récepteurs puissent jouer un rôle dans la modulation de la douleur (Ghelardini et al., 1996). La mise à disposition des laboratoires de recherche de nouveaux ligands 5HT4 permettra de préciser et développer ces aspects.
2.6 Famille des récepteurs 5HT5
Ces récepteurs ont été clonés et correspondent à deux sous-types A et B. Ils apparaissent de type GPCR mais le manque de ligand spécifique n'a pas permis jusqu'à présent d'explorer très avant leur fonction.  
2.7 Famille des récepteurs 5HT6
Egalement découverts par une approche de biologie moléculaire, ces récepteurs ont une relativement faible homologie de séquence avec les autres récepteurs sérotonergiques (36-41 % identité). Ils sont aussi des GPCR couplés préférentiellement à Gs activant l'adénylylcyclase.

Ces récepteurs sont présents dans de nombreuses régions cérébrales et ce de façon quasi exclusive puisque les mRNA correspondants n'ont pas été trouvés en périphérie.

Leur pharmacologie est relativement originale dans la mesure où ils ne reconnaissent aucun ligand spécifique des autres récepteurs (8-OH-DPAT, NAN 190, CGS 12066 B, mesulergine, ketanserine, bemesetron, DAU 6885). Par contre, ils reconnaissent avec une affinité élevée bon nombre d'antipsychotiques de type typique (chlorprothixène, chlorpromazine, amoxapine, thioridazine, lexapine, clothiapine, fluphenazine, perphenezine) ou atypique (clezapine, zotopine, olanzapine, rilapine, fluperlapine). Pourtant, ce site ne paraît pas essentiel dans l'effet de ces neuroleptiques puisque les antipsychotiques, classiques dapaminergiques (halopéridol, spipérone, MDL 100907) ne sont pas reconnus de façon significative par ces récepteurs.

Le manque de ligand spécifique ne permet pas encore de proposer réellement un rôle fonctionnel pour ces récepteurs. Cependant, le développement d'anticorps spécifiques ou d'outil antisens devrait permettre d'explorer ces propriétés (Hamon et al., 1999). Ces récepteurs pourraient représenter des cibles importantes pour des traitements psychiatriques, d'autant plus que les effets secondaires périphériques seraient vraisemblablement très réduits dus à l'absence de récepteurs 5HT6 dans les tissus périphériques.  
2.8 Famille des récepteurs 5HT7
Ces récepteurs ont été aussi mis en évidence par des approches moléculaires permettant de cloner le gène correspondant. Il apparaît très ancien, précédant dans l'évolution l'apparition des récepteurs muscariniques et dopaminergiques (Peroutka et Howell, 1994).

Ces récepteurs sont préférentiellement couplés à une Gs stimulant l'activité de l'adénylate cyclase comme les récepteurs 5HT4 et 5HT6, mais ils en sont très différents puisque leur identité de séquence est inférieure à 40 %. Le récepteur 5HT6 est marqué par la [3H]5HT, la [3H]5CT et le [125I]LSD. Son profil pharmacologique est caractérisé par une affinité élevée pour les agonistes indoliques et pour certains antagonistes tels méthiethepine, mesulergine et methysergide. Il a aussi une affnité notable pour clozapine, pimozide et loxapine.

Ces récepteurs sont présents dans le tissu périphérique et au niveau du cerveau. L'implication du contrôle de diverses fonctions physiologiques est encore mal connue car les ligands spécifiques sont encore peu nombreux. Il apparait que ces récepteurs sont mis en jeu dans les effets relexants sérotonergiques sur des fibres lisses préalablement contractées (veine fémorale, jugulaire, artère utérine humaine et aussi les muscles lisses intestinaux).

Au niveau central la distribution des récepteurs dans le système limbique suggère un rôle potentiel dans les désordres neuropsychiatriques impliquant le système 5HT.

L'utilisation de ligands spécifiques et d'outils de biologie moléculaire permettant de contrôler spécifiquement l'activité de ces récepteurs est en pleine expansion.
Mélatonine et récepteurs mélatoninergiques


P. Delagrange

Institut de Recherches Internationales SERVIER (I.R.I.S.)

mis à jour le 7 janvier 2000

 



 
1. Introduction     2.3. Récepteurs MT2
1.1. Synthèse de la mélatonine     2.4. Sites MT3
1.2. Régulation de la synthèse de mélatonine     2.5 Sites nucléaires
2. Récepteurs mélatoninergiques      3. Conclusion
2.1. Historique      Références
2.2. Récepteurs mt1     

 
 
 
1. Introduction
La mélatonine (5-methoxy N-acétyltrytamine) a été isolée par Lerner en 1958 à partir d'extraits de glandes pinéales. A cette date, la seule activité reconnue pour la mélatonine était sa capacité d'agrégation pigmentaire chez le Xénope, raison pour laquelle cette espèce sera choisie pour cloner le premier récepteur mélatoninergique.
1.1. Synthèse de la mélatonine


La mélatonine est une neurohormone synthétisée pendant la période nocturne à partir de la sérotonine dans la glande pinéale ou épiphyse. La sérotonine, synthétisée dans les pinéalocytes, est acétylée par l'arylalkylamine-N-acétyltransférase (AA-NAT) pour donner la N-acétylsérotonine. Cette dernière est ensuite méthylée par l'hydroxyindole-O-méthyltransférase (HIOMT) pour donner la mélatonine (cf schéma). Ces deux enzymes, toutes deux spécifiques de cette voie de synthèse, présentent des profils d'activité différents.
L'AA-NAT est l'enzyme limitante : elle est soumise à de nombreux mécanismes de régulation transcriptionnelle et/ou post-transcriptionnelle en fonction de l'espèce considérée permettant à l'enzyme d'être active seulement pendant la période d'obscurité. L'activité de la AA-NAT est fortement régulée par l'alternance lumière/obscurité contrairement à l'HIOMT qui présente une activité constitutive tout au long du cycle nycthémère. Chez le rat, une exposition à un flash lumineux pendant la période d'obscurité entraîne une inhibition dans les 15 minutes de l'activité de la AA-NAT. Il en est de même chez l'homme.
1.2. Régulation de la synthèse de mélatonine


Les informations lumineuses qui régulent l'activité de la AA-NAT parviennent à la glande pinéale par une voie polysynaptique. Chez les mammifères, les photorécepteurs de la rétine convertissent la lumière en signaux électriques qui sont transmis aux noyaux suprachiasmatiques principalement via le faisceau rétinohypothalamique. Les noyaux suprachiasmatiques constituent l'horloge interne de l'organisme des mammifères. Les informations lumineuses sont ensuite transmises via le noyau paraventriculaire du thalamus au ganglion cervical supérieur puis dans les fibres noradrénergiques sympathiques post-ganglionnaires à la glande pinéale.
La synthèse de mélatonine est par conséquent principalement contrôlée par la noradrénaline qui va stimuler pendant la période nocturne les récepteurs adrénergiques b1 présents sur les pinéalocytes. Cette stimulation des récepteurs b1 entraîne une augmentation des taux d'AMPc dans les pinéalocytes puis une augmentation de l'activité de la AA-NAT.
Le rythme de mélatonine est donc directement contrôlé par la photopériode et la durée de la synthèse est positivement corrélée à celle de la période d'obscurité. La mélatonine secrétée dans la circulation sanguine transmettra à toutes structures centrales ou périphériques, exprimant des récepteurs ou sites mélatoninergiques, cette information sur la photopériode, permettant ainsi à l'animal une adaptation physiologique aux alternances jour/nuit ou aux saisons.
Chez l'homme comme chez l'animal, les taux plasmatiques nocturnes de mélatonine varient entre 30 et 200 pg/ml avec un pic dans la seconde partie de la nuit. Les profils plasmatiques de mélatonine sont différents d'un individu à l'autre mais stable pour un même sujet.
 
 

Mélatonine, synthèse et régulation

 



2. Récepteurs mélatoninergiques
2.1. Historique
Les premiers sites de liaison à la mélatonine ont été mis en évidence en 1984 grâce à la synthèse d'un radioligand, la 2-[125 I] -iodo-mélatonine qui est toujours utilisée à ce jour dans la majorité des études de déplacement.
Ce ligand a permis de mettre en évidence deux catégories de sites de liaisons appelés ML1 et ML2 qui présentaient respectivement une haute (pM) et une faible (nM) affinité pour la 2-iodo-mélatonine. Le site ML1 avait été caractérisé comme étant couplé à une protéine G car sensible au GTP. Le site ML2 n'était lui pas sensible aux analogues du GTP.
C'est en 1994 que le groupe de Reppert a cloné le premier récepteur mélatoninergique par la technique de clonage par expression à partir de mélanophores de Xénope immortalisés. Deux autres récepteurs, cette fois humains, furent clonés la même année par le même groupe. Ces trois récepteurs correspondant aux sites ML1 furent appelés Mel1A et Mel1B pour les récepteurs humains et Mel1C pour le récepteur de Xénope.
D'un point de vue moléculaire, c'est trois sous-types réceptoriels appartiennent à la famille des récepteurs à sept segments transmembranaires couplés aux protéines G et présentent une homologie de séquence de 60 %. Ces trois récepteurs présentent une même particularité : dans la deuxième boucle intracellulaire, une séquence d'acides aminés (NRY) commune à tous les récepteurs couplés aux protéines G est remplacée par la séquence DRY et dans le septième segment transmembranaire, une séquence NAXXY est remplacée par NPXXY.
Ces deux particularités font que ces trois sous-types réceptoriels mélatoninergiques peuvent être considérés comme une sous-famille dans cette famille des récepteurs couplés aux protéines G.
C'est en 1998 que le comité de Nomenclature de l'Union Internationale de Pharmacologie (IUPHAR) a approuvé une nouvelle nomenclature : mt1 pour le Mel1A, MT2 pour le Mel1B. Le Mel1C, qui n'a pour l'instant pas été mis en évidence chez les mammifères, reste appelé Mel1C. Le site ML2, qui n'a pas encore été cloné, a été nommé MT3. L'abréviation utilisée pour la mélatonine sera MLT. C'est désormais cette nouvelle nomenclature officielle qui doit être utilisée.
2.2. Récepteurs mt1
Les récepteurs mt1 ont été intégralement clonés chez l'homme, le mouton, la souris, le hamster et partiellement chez le rat. Le système de transduction des récepteurs mt1 est principalement lié à une inhibition de l'adényl-cyclase via une protéine Gi. Une autre voie parallèle impliquant toujours une protéine Gi potentialise l'activation de la phospholipase C (Godsen et Reppert, 1997).
La distribution tissulaire des récepteurs mt1 a été réalisée par des techniques d'hybridation in situ et de PCR (Polymerase Chain Reaction) mais aussi pour ce récepteur par immunocytochimie grâce à la synthèse d'un anticorps de ce récepteur.
Des études de polymorphismes ont été réalisées pour les récepteurs mt1 humain et de mouton. Un certain nombre de mutations affectant au plus un acide aminé ont été reportées sans modifications majeures sur l'activité de ce récepteur, tout au moins en ce qui concerne l'affinité pour la mélatonine.
Chez l'homme, au niveau central, les récepteurs mt1 sont présents dans les noyaux suprachiasmatiques, la pars tuberalis de l'hypophyse, le noyau paraventriculaire du thalamus, le cortex cerebelleux, l'hippocampe et le cortex (pariétal, occipital, temporal et frontal). Chez la souris C3H/HeN, la distribution tissulaire est comparable à celle de l'homme.
Au niveau périphérique chez l'homme, les récepteurs mt1 ont été observés dans le rein par immunocytochimie. Chez le rat, les récepteurs mt1 sont présents au niveau de l'artère caudale.
Le nombre de récepteurs mt1 mais aussi MT2, exprimés dans les structures mentionnées ci-dessus, est de l'ordre de la fento-mole par milligramme de protéines, donc très faible comparé à d'autres types réceptoriels. Cette faible densité ne facilite pas, voire ne permet pas dans certains tissus, la mise en évidence des récepteurs mt1, même en utilisant des techniques très sensibles de biologie moléculaire. Ainsi, certaines structures répondent à la mélatonine bien qu'aucun site mélatoninergique n'ait été détecté. Ceci explique aussi peut-être le fait qu'un certain nombre de sites mélatoninergiques observés par autoradiographie n'aient pas été identifiés comme mt1 ou MT2 à moins qu'il s'agisse, pour certains, d'autres sous-types réceptoriels non encore caractérisés.
# Le rôle physiologique des récepteurs mt1 n'a pas encore clairement été établi. Trois modèles fonctionnels sont actuellement utilisés dans lesquels la mélatonine est active via les récepteurs mt1 : sur artère caudale de rat isolée, la mélatonine potentialise la vasoconstriction induite par stimulation électrique ou par la noradrénaline,
# sur culture primaire de cellules de pars tuberalis de mouton, la mélatonine inhibe la production d'AMPc induite par une stimulation à la Forskoline,
# sur coupe de noyaux suprachiasmatiques de souris, la mélatonine inhibe l'activité neuronale spontanée.

Une lignée de souris n'exprimant plus le récepteur mt1 (KO) a été obtenue. La mélatonine chez ces souris n'inhibe plus l'activité neuronale spontanée.
Il n'existe à ce jour aucun ligand sélectif décrit des récepteurs mt1 vis à vis des MT2.
La 2-[125 I] -iodomélatonine (Kd » 30 pM) et la [3H] -melatonine (Kd = 129 pM) sont les seuls radioligands utilisés. Les principaux agonistes non sélectifs utilisés dans les études pharmacologiques sont la 2-iodomélatonine, le S 20098, la 6-chloromélatonine, le GR 196429. Les antagonistes non sélectifs des deux sous-types mt1 et MT2 sont le luzindole, le
S 20928 et le S 22153.
2.3. Récepteurs MT2
Les récepteurs MT2 ont été clonés intégralement chez l'homme et la souris et partiellement chez le rat. Chez le mouton et le hamster, le MT2 ne serait pas exprimé.
Comme pour les récepteurs mt1, le système de transduction des récepteurs MT2 est principalement lié à une inhibition de l'adényl-cyclase via une protéine Gi. Une autre voie qui modulerait les taux de GMPc a récemment été décrite.
La distribution tissulaire des récepteurs MT2 n'a fait l'objet que de quelques études. Chez l'homme et la souris, le récepteur MT2 est exprimé dans la rétine et l'hippocampe et probablement dans d'autres structures centrales non identifiées, comme le suggère le signal obtenu sur l'ensemble du cerveau humain.
Un seul modèle physiologique impliquant les récepteurs MT2 a été décrit. Il s'agit de l'inhibition par la mélatonine de la libération de dopamine dans la rétine de lapin.
Les récepteurs MT2 pourraient aussi médier l'activité de synchronisation de la mélatonine sur le noyau suprachiasmatique, l'horloge interne de l'organisme. En effet, sur coupes de noyau suprachiasmatique de souris KO mt1, la mélatonine n'inhibe plus l'activité spontanée des neurones du SCN mais elle conserve sa capacité d'avancer le rythme circadien d'activité neuronale. De plus, des études in vivo réalisées chez la souris ont montré que l'avance de phase du rythme circadien d'activité locomotrice par la mélatonine pouvait être antagonisée par un antagoniste sélectif des récepteurs MT2, le 4-P-PDOT.
Contrairement au récepteur mt1, il existe des ligands sélectifs MT2 décrits comme antagonistes : 4-P-PDOT, 4-P-ADOT, GR 128107, 5-méthoxyluzindole (Dubocovich et al, 1997). Ces composés présentent un ratio de sélectivité mt1/MT2 de 100 à 360. Il n'existe pas d'agonistes sélectifs MT2 et c'est par conséquent les agonistes non sélectifs utilisés pour les récepteurs mt1 qui sont étudiés sur MT2.
2.4. Sites MT3
Le site de liaison mélatoninergique MT3 n'a pas encore été purifié et cloné, raison pour laquelle il figure en caractères italiques dans la Nomenclature IUPHAR.
Il présente des caractéristiques différentes des récepteurs mt1 et MT2. En particulier, les études de déplacement sont réalisées à la température de 4°C probablement en raison des constantes de cinétiques d'association et de dissociation très rapides du ligand.
Le site MT3 n'est pas couplé à une protéine G et sa voie de transduction passerait par une augmentation de la dégradation des phospoinositides.
Contrairement aux récepteurs mt1 et MT2 il existe un radioligand sélectif la 2-[125 I] iodo-MCA-NAT qui a permis de rechercher le site dans différentes structures.
Chez le hamster, le site MT3 a été mis en évidence au niveau central dans l'hippocampe, l'hypothalamus, le thalamus, le cortex frontal et au niveau périphérique dans le rein, le foie, l'intestin et le poumon. Le site MT3 a aussi été mis en évidence dans le cerveau de différentes espèces comme la souris, le rat ou le lapin. Le nombre de sites MT3 est comme pour les récepteurs mt1 et MT2 très faible (de l'ordre de la fentomole/mg de protéines).
Le profil pharmacologique de ce site est différent de celui des récepteurs mt1 et MT2. En effet, ce site présente une affinité 100 fois plus faible pour la mélatonine (Ki » 60 nM) et une bonne affinité pour N-acétyl-sérotonine (Ki » 30 nM) et la prazosine (Ki » 7 nM) tandis que la sérotonine et des ligands adrénergiques ne se lient pas à ce site.
Seul le MCA-NAT a été décrit comme sélectif des sites MT3 par rapport aux récepteurs mélatoninergiques mt1 et MT2 ainsi que vis à vis de nombreux autres récepteurs (sérotoninergiques, adrénergiques …).
2.5. Sites nucléaires
Des sites de liaison à la mélatonine ont été décrits sur des membranes nucléaires de foie (Hazlerigg et al, 1996) et sur les récepteurs rétinoïques RZRb . Les résultats obtenus sur les récepteurs rétinoïques sont très controversés, n'ayant pu être reproduits.
La mélatonine est une molécule très lipophyle et par conséquent l'hypothèse de récepteurs mélatoninergiques nucléaires et/ou cytosoliques est probable.
 
3. Conclusion
Contrairement à d'autres familles de récepteurs, il est encore impossible aujourd'hui de lier une fonction physiologique ou un comportement à un récepteur spécifique et par conséquent une indication thérapeutique.

En ce qui concerne la mélatonine, les études cliniques ont confirmé les propriétés chronobiotiques de la mélatonine observées dans différents modèles animaux. Par contre, toutes les autres indications thérapeutiques évoquées pour la mélatonine, (activité antitumorale, anti-ischémique) nécessitent une confirmation par des études contrôlées.

La découverte de nouveaux ligands mélatoninergiques sélectifs des différents récepteurs mélatoninergiques devraient permettre au cours des prochaines années de caractériser la fonction physiologique de chacun d'entre eux et de nouvelles indications thérapeutiques comme dans le cas de la sérotonine et des ligands sélectifs de ses sous-types réceptoriels.
 
Références :
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# Dubocovich M.L., Masana M.I., Jacob S., Sauri. D.M. Melatonin receptor antagonists that differentiate between the human Mel1a and Mel1b recombinant subtypes are used to asses the pharmacological profile of the rabbit retina ML1 presynaptic heteroreceptor Naunyn-Schmiederberg's Arch Pharmacol 1997 ; 355 : 365-75.
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# Vanecek J. Cellular mechanisms of melatonin action. Physiol Rev 1998 ; 78 : 687-721.

La pharmacodépendance
Données chez l'animal et implications pour l'homme
Pr. Hervé Simon
Université Victor Segalen Bordeaux 2. CNRS UMR 5541
Laboratoire de Neuropsychobiologie des Désadaptations.
146, rue Léo-Saignat. 33076 Bordeaux Cedex
 
mis à jour le 23 mai 2000
1 Introduction
2 La drogue comme renforcement
3 Le substrat biologique du renforcement ou la dopamine comme baromètre de l'humeur
3.1 Les psychostimulants
3.2 Les opiacés
3.3 Les autres substances toxicomanogènes et les renforcements naturels
4 Les facteurs modifiant les effets du renforcement ou les dimensions temporelle, extracorporelle et corporelle     

4.1 L'expérience passée
4.2 Le contexte
4.3 L'individu
5 L’autoadministration de drogues : un modèle de consommation, de toxicomanie ou de psychopathologie ? ou l'animal modèle et l'homme à problèmes
6 Conclusion
7 Bibliographie
1 Introduction

Chez l'homme, le terme de pharmacodépendance continue à être utilisé dans des sens très différents. Il désigne par exemple soit une dépendance physique ou une altération neuronale (adaptation) qui se manifeste par le phénomène de tolérance ou par l'apparition d'un syndrôme de sevrage lors de l'arrêt de la prise de drogue, soit un syndrome comportemental marqué par la recherche et la prise compulsive de drogue au détriment d'autres activités. Ces différentes acceptions du terme de pharmacodépendance ne vont pas sans un certain nombre de confusions sémantiques et conceptuelles. Il est clair cependant que la dépendance physique est la conséquence et non la cause de la consommation abusive et prolongée de certaines drogues. C’est pourquoi il est fondamental de faire la distinction entre dépendance et conduites de dépendance.

Mieux comprendre les mécanismes qui président aux comportements de prise de drogues représente un enjeu d'une importance considérable qui va bien au-delà de la seule toxicomanie. Avram GOLDSTEIN (1989), l'un des pionniers de la recherche sur les opiacés endogènes et leurs récepteurs dans le cerveau, écrit : "The key questions about addiction, in my opinion, have little to do with tolerance or physical dependence. They concern the drug-seeking behavior itself".

Ce sont quelques uns des aspects de la recherche et de la prise de drogue qui seront abordés chez l'animal. On dégagera les intérêts et les limites de ce modèle animal dans le cadre de l’étude de la pharmacodépendance humaine.
2 La drogue comme renforcement

Pendant longtemps, on a pensé que la consommation de drogues était un comportement spécifiquement humain. Pourtant, l’existence de grives saoûles après ingurgitation de raisins fermentés à la fin de l’automne est d’observation courante dans les régions de vignobles. Les éthologistes ont décrit des phénomènes semblables chez de nombreuses espèces animales (Siegel, 1979). En laboratoire, c'est au début des années 1960 que des chercheurs américains ont montré, d'abord chez le singe (Clark, Schuster et Brady, 1961) puis chez le rat (Week, 1962), que l'animal était capable de s'autoadministrer par la voie intraveineuse certaines substances toxicomanogènes chez l'homme.

Dans le cadre conceptuel du conditionnement opérant, on considère que tout comportement est contrôlé par ses conséquences. La drogue, en augmentant la fréquence de la réponse qui permet de l'obtenir, a des propriétés renforçantes. Dans la procédure la plus simple d'autoadministration intraveineuse, l'appui sur un levier (ou l'introduction du museau du rat dans un orifice pratiqué sur l'une des parois de la cage d'expérience) est suivi de l'injection d'une faible quantité de drogue dans le système veineux de l'animal. Il est très important de pouvoir comparer ces réponses à celles éffectuées sur un deuxième levier (ou dirigées vers un deuxième orifice) ne permettant pas d'obtenir l'administration du produit étudié. Ainsi, il est possible d'étudier spécifiquement la prise de drogue en écartant l'intervention éventuelle de facteurs non-spécifiques.

L'autoadministration peut être étudiée soit en situation d'acquisition de la réponse comportementale, c'est à dire lors du développement de la prise de drogue, soit en situation de rétention, après stabilisation de la réponse comportementale. Le comportement de l'animal est étudié, dans un cas, dès les premiers contacts avec la drogue et, dans l'autre, après l'administration de quantités importantes de drogue. Comme on le verra plus loin, la différence entre ces deux protocoles d'études a des conséquences importantes sur le plan théorique.

L'utilisation de la méthode d'autoadministration par la voie intraveineuse (et également par la voie orale) a permis de montrer que l'animal est capable de s'autoadministrer la plupart des drogues toxicomanogènes chez l'homme. Les exceptions sont relativement peu nombreuses ; elles concernent notamment les hallucinogènes tels que le LSD et la mescaline qui ne sont pas autoadministrés par l'animal. Ici, il est important de noter que les drogues toxicomanogènes sont définies en fonction de leurs propriétés renforçantes et non de leurs effets subjectifs ou hédoniques.

D'une manière générale, il est admis que l'autoadministration d'une substance chez l'animal constitue un bon index de prédiction de ses potentialités toxicomanogènes chez l'homme. De plus, chaque catégorie de drogues induit un rythme d'autoadministration propre et il a été montré pour l'héroïne et l'alcool que ce rythme ne différait pas sensiblement chez le singe et chez l'homme (Griffiths, Bigelow et Heningfield, 1980). Il ne suffit pas, cependant, qu'une substance soit autoadministrée pour qu'elle puisse être considérée comme une substance toxicomanogène. Il faut pouvoir estimer quel "effort" le sujet est prêt à fournir pour l'obtenir. Grâce à l'utilisation d'un programme de renforcement progressif, il est possible, chez l'animal, d'évaluer la puissance de l'effet renforçant d'une substance et de la comparer à d'autres substances ou à d'autres agents renforçants naturels. Le programme de renforcement progressif permet à l'animal d'obtenir la drogue, d'abord après chaque réponse comportementale (appui sur un levier ou visite d'un trou) puis après 2, 4, 8, 16 réponses. Ce nombre de réponses nécessaires est ainsi augmenté jusqu'à l'arrêt du comportement d'autoadministration, qualifié de point de rupture. Ce nombre maximum d'appuis, au-delà duquel l'autoadministration s'arrête, permet de mesurer la motivation de l'animal pour une drogue en particulier. Il a été ainsi montré que le singe est capable d'effectuer 12 800 appuis sur un levier pour obtenir une seule dose de morphine ou de cocaïne et 6 400 pour une dose d'alcool (Yanagita, 1972). Ces chiffres permettent d'apprécier l'importance du contrôle que ces substances exercent sur le comportement.

Les propriétés renforçantes d'une substance dépendent non seulement de sa nature chimique mais également de la dose utilisée. Une fonction dose-effet peut être classiquement mise en évidence avec le comportement d'autoadministration. Généralement, le nombre de réponses comportementales suit une courbe en U inversé avec l'augmentation des doses (Balster, et Lukas, 1985 ; Harrigan et Downs, 1978 ; Griffiths , Brady et Bradford, 1979). L'administration d'un antagoniste de la drogue autoadministrée entraine un déplacement de la courbe dose-effet vers la droite ce qui, à certaines doses, se traduit par une augmentation du nombre des réponses comportementales. L'animal augmente le nombre d'autoadministrations probablement pour compenser l'atténuation de l'effet renforçant dûe à l'antagoniste. Ce phénomène est qualitativement semblable à celui provoqué par la diminution de la quantité de drogue à chaque autoadministration (Koob, Vaccarino, Amalric et Bloom, 1987).

Comparativement à d'autres approches permettant également d'étudier les propriétés renforçantes des drogues, l'autoadministration présente l'avantage considérable de permettre à l'animal de choisir et de contrôler l'administration de la drogue. Selon que le renforcement est choisi par l'animal ou imposé par l'expérimentateur, ses effets peuvent être différents ou même opposés. Certaines expériences, portant sur l'autostimulation électrique intracranienne chez le rat, sont exemplaires à cet égard. Dans un premier temps l'animal, par l'intermédiaire d'appuis sur un levier, s'autostimule librement à partir d'une électrode implantée dans la région de l'hypothalamus latéral. Les paramètres de cette autostimulation ainsi que leur fréquence sont enregistrés et sont, dans un deuxième temps, imposés au même animal. Ces stimulations qui étaient appétitives deviennent aversives (Steiner, Beer et Shaffer, 1969). De la même façon, le syndrome de dépendance après l'arrêt de l'administration de morphine est beaucoup plus faible chez les rats qui reçoivent passivement la morphine en comparaison de ceux qui ont la possibilité de se l'autoadministrer (Siegel, 1988). Les deux groupes d'animaux ont cependant reçu le même nombre d'injections et selon le même rythme. Il a été également montré que les effets neurochimiques de la morphine étaient beaucoup plus importants quand elle était autoadministrée que lorsqu'elle était reçue passivement par l'animal (Smith, Co, Freeman, Sands et Lane, 1980).

Enfin, une série de travaux d’électrophysiologie a permis de montrer que l’activité neuronale dans l’accumbens présente un certain nombre de caractéristiques, non seulement propres à l’autoadministration de drogues, mais également à certaines phases de l’autoadministration (Carelli and Deadwyler, 1994, 1996 ; Carelli, King, Hampson and Deadwyler, 1993 ; Peoples and West, 1996). La cocaïne, selon qu’elle est autoadministrée (choisie) par l’animal ou injectée (imposée) par l’expérimentateur a des effets différents ou pas d’effet.

Ces données sont malheureusement trop souvent ignorées dans les nombreuses études sur la dépendance physique qui reposent, pour la plupart, sur l'administration imposée de drogue.  
3 Le substrat biologique du renforcement ou la dopamine comme baromètre de l'humeur

Il est hautement improbable que la nature ait développé dans le cerveau des systèmes anatomiques pour l'autoadministration des drogues. Il faut sans doute considérer que l'autoadministration correspond à l'activation artificielle de systèmes de renforcements dont le rôle est fondamental dans la régulation de l'adaptation comportementale. L'identification de ces circuits neuronaux est donc très importante ; elle a progressé de façon considérable au cours de ces dernières années.
3.1 Les psychostimulants

Les études neuropharmacologiques ont permis d'attribuer un rôle très important aux systèmes dopaminergiques centraux dans les effets renforçants des psychostimulants. La cocaïne et l'amphétamine bloquent la recapture des catécholamines, avec pour résultat une augmentation de la transmission dopaminergique et noradrénergique. Il faut remarquer que la libération de dopamine dans le noyau accumbens est plus importante lorsque la cocaïne est autoadministrée par l’animal que lorsqu’elle est administrée par l’expérimentateur (Di Ciano, Coury, Depoortere, Egilmez, Lane, Emmett-Oglesby, Leliane, Phillips and Blaha, 1995).

Des résultats déjà anciens, obtenus avec l'autoadministration de psychostimulants, ont montré que l'augmentation de la transmission dopaminergique centrale était à l'origine des effets renforçants de la cocaïne et de l'amphétamine. De faibles doses d'antagonistes des récepteurs dopaminergiques augmentent l'autoadministration - ce qui indique une diminution des effets renforçants (voir précédemment) - et de fortes doses suppriment complètement l'autoadministration (De Wit et Wise, 1977 ; Yokel et Wise, 1975). En comparaison, les antagonistes des récepteurs noradrénergiques ont peu d'effets sur l'autoadministration de psychostimulants (De Wit et Wise, 1977 ; Yokel et Wise, 1976). Un autre argument en faveur de l'implication des systèmes dopaminergiques dans les effets renforçants des psychostimulants concerne le fait que des agonistes directs des récepteurs dopaminergiques tels que l'apomorphine, le piribedil, la bromocriptine, sont autoadministrés par l'animal (Yokel, 1987).

Le site neuronal des effets renforçants des psychostimulants a été déterminé par l'étude, soit de lésions spécifiques des neurones catécholaminergiques à la 6-hydroxydopamine, soit de l'autoadministration de psychostimulants directement dans certaines structures cérébrales. Ainsi, la lésion des terminaisons dopaminergiques dans le noyau accumbens (Corcoran, Lyness et Roberts, 1977 ; Fibiger, Friedle et Moore, 1979) ou des corps cellulaires dopaminergiques dans l'aire tegmentale ventrale (Roberts et Koob, 1982) diminuent considérablement l'autoadministration de psychostimulants alors que la lésion des neurones noradrénergiques n'a pas d'effet (Roberts, Corcoran et Fibiger, 1977). Par ailleurs, l'amphétamine est directement autoadministrée dans le noyau accumbens (Hoebel, Monaco, Hernandez, Aulisi, Stanley et Lenard, 1983). Ces effets peuvent être attribués à une augmentation de la transmission dopaminergique puisqu'il a été montré que le rat s'autoadministre également la dopamine directement dans le noyau accumbens (Dworkin, Goeders et Smith, 1985). Quant à la cocaïne, elle peut être directement autoadministrée au niveau des terminaisons dopaminergiques dans le cortex frontal, mais semble-t-il, pas dans le noyau accumbens (Goeders et Smith, 1983).
3.2 Les opiacés

La morphine ou l’héroïne, administrées par l’expérimentateur ou autoadministrées par l’animal, augmentent la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Di Chiara et Imperato, 1986 ; Wise, Leone, Rivest et Leeb, 1995). C'est Broekkamp et ses collaborateurs qui ont été les premiers à suggérer que les neurones dopaminergiques, localisés dans l'aire tegmentale ventrale, pourraient constituer le site des effets renforçants des opiacés (Broekkamp, Van Den Bogaard, Heynen, Ross, Cools et Van Rossum, 1976). Des antagonistes opiacés injectés directement dans l'aire tegmentale, au niveau des corps cellulaires dopaminergiques, et dans le noyau accumbens, au niveau des terminaisons dopaminergiques, entraînent une augmentation de l'autoadministration d'héroïne (Britt et Wise, 1983 ; Vaccarino, Bloom et Koob, 1985) ce qui est interprété comme une diminution des effets renforçants de l'héroïne (voir précédemment). Il apparaît toutefois que le noyau accumbens soit une structure plus sensible aux effets des antagonistes opiacés (Vaccarino, Bloom et Koob, 1985).

La lésion 6-hydroxydopamine des neurones dopaminergiques dans l'aire tegmentale ventrale (Bozarth et Wise, 1986) et dans le noyau accumbens (Smith, Guerin, Co, Barr et Lane, 1985) entraîne une diminution des effets renforçants de l'héroïne ou de la morphine étudiée par le comportement d'autoadministration. Ces derniers résultats prêtent à discussion puisqu'ils n'ont pas été retrouvés par le groupe de G. Koob (Pettit, Ettenberg, Bloom et Koob, 1984) qui a montré que la lésion 6-hydroxydopamine dans l'accumbens, supprime l'autoadministration de cocaïne, mais pas celle d'héroïne. Il faut cependant ajouter que lorsque les effets renforçants de l'héroïne sont évalués par une autre méthode que l'autoadministration (la préférence de place conditionnée), ils sont clairement supprimés par la lésion des terminaisons dopaminergiques de l'accumbens (Spyraki, Fibiger et Phillips, 1983).

Même si tous les résultats ne sont pas totalement concordants, il semble que les effets renforçants des opiacés 1) s'exercent au niveau de deux structures cibles importantes : l'aire tegmentale ventrale et le noyau accumbens et 2) dépendent, au moins en partie, de l'activité des neurones dopaminergiques mésolimbiques qui connectent ces deux structures (Bozarth, 1986 ; Bozarth et Wise, 1986). Le rat s'autoadministre directement dans l'aire tegmentale ventrale, la morphine (Bozarth et Wise, 1981), le fentanyl (Van Ree et De Wied, 1980) et diverses amphétamines (Devine et Wise, 1990). Ces résultats sont à rapprocher du fait que les opiacés, injectés dans l'aire tegmentale ventrale, augmentent l'activité électrique des neurones dopaminergiques (Matthews et German, 1984) et la libération de dopamine dans le noyau accumbens (Di Chiara et Imperato, 1986 ; Spanagel, Herz et Shippenberg, 1991). De plus Bozarth et Wise (1986) ont montré que la morphine, injectée dans l'aire tegmentale ventrale, avait le même effet (diminution) sur l'autoadministration d'héroïne et de cocaïne. Ces données suggèrent que l'héroïne et la cocaïne ont des effets renforçants qui s'exercent par la mise en jeu d'un substrat neuronal commun.  
3.3 Les autres substances toxicomanogènes et les renforcements naturels

Les psychostimulants et les opiacés ne sont pas les seules substances toxicomanogènes dont les effets renforçants semblent dépendre de l'activité dopaminergique mésolimbique. L'alcool augmente l'activité électrique des corps cellulaires dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (Brodie, Shefner et Dumwiddie, 1990) et stimule la libération de dopamine dans l'accumbens (Di Chiara et Imperato, 1988 ; Yoshimoto, Mc Bride, Lumeng et Li, 1991). La nicotine produit également une augmentation de l'activité électrique des neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale (Mereu, Yoon, Boi, Gessa, Naes et Westfall, 1987) et de la libération de dopamine dans l'accumbens (Brazell, Mitchell, Joseph et Gray, 1990 ; Di Chiara et Imperato, 1988 ; Rowell, Carr et Garner, 1987). De plus, les antagonistes dopaminergiques (Corrigall et Coen, 1991) et la lésion des terminaisons dopaminergiques dans l'accumbens (Corrigall, Franklin, Coen et Clarke, 1992 ; Singer, Wallace, et Hall, 1982) réduisent l'autoadministration de nicotine.

Le tetrahydrocannabinol, composé actif du cannabis, augmente également la libération de dopamine dans l'accumbens (Chen, Paredes, Li, Smith, Lowinson et Gardner, 1990). Un rôle pour les neurones dopaminergiques mésolimbiques a été également proposé pour les effets renforçants du diazepam (Spyraki et Fibiger, 1988), et la phencyclidine s'est révélée avoir des effets inhibiteurs sur la recapture de la dopamine (Gerhardt, Pang et Rose, 1987), donc potentialisateur de la transmission dopaminergique.

Dans la mesure où on peut considérer que les drogues agissent sur des systèmes neuronaux qui sont aussi la cible des effets renforçants des stimuli naturels, il est intéressant de constater que la consommation de nourriture (Hernandez et Hoebel, 1988 ; Yoshida, Yokoo, Mizoguchi, Kawahara, Tsuda, Nishikawa et Tanaka, 1992) et l’acte sexuel (Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaka, Phillips et Fibiger, 1990) augmente la libération de dopamine dans l'accumbens. Lorsqu’une nourriture plus ou moins appétissante est offerte, c’est la nourriture la plus appétissante qui augmente le plus la libération de dopamine (Mortel and Tantino, 1995).

Enfin, non seulement les neurones dopaminergiques sont activés par différents types de drogues et renforcements naturels mais des travaux récents font état, à l'inverse, d'une diminution de libération de dopamine au cours du sevrage par la cocaïne (Parsons, Smith et Justice, 1991) la morphine (Diana, Pistis, Muntoni et Gessa, 1995 ; Acquas et Di Chiara, 1992 ; Pothos, Rada, Mark et Hoebel, 1991) et l'alcool (Rossetti, Melis, Carboni, Diana et Gessa, 1992) et la nicotine (Fung, Schmid, Anderson and Lan, 1996). De plus, en rétablissant la transmission dopaminergique dans l’accumbens, soit indirectement par l’administration périphérique d’un agoniste a 2 adrénergique, la clonidine (Pothos, Rada, Mark et Hoebel, 1991), soit directement par l’application " in situ " d’un agoniste des récepteurs dopaminergiques D2 (Harris et Aston-Jones, 1994), le syndrome de sevrage à la morphine est fortement atténué.

Très généralement, le niveau de l’activité dopaminergique dans l’accumbens semble être un index de l’état euphorique ou dysphorique-anhédonique du sujet (voir aussi Koob, Wall et Bloom, 1989). Cela ne signifie pas pour autant que la seule activité dopaminergique dans l’accumbens soit à l’origine de la prise de drogues. Un " baromêtre " ne fait pas le temps, et ces neurones ne sont pas les seuls à intervenir. Pour ne considérer que les seuls neurones dopaminergiques, il est clair qu’il existe une balance fonctionnelle entre cette voie dopaminergique sous-corticale et celle aboutissant au cortex préfrontal (Simon et Le Moal, 1988 ; Tassin, Hervé, Vezina, Trovero, Blanc, Glowinski, 1991). Nous avons montré qu’une situation expérimentale, telle que la privation de contacts sociaux (Blanc, Hervé, Simon, Lisoprawski, Glowinski et Tassin, 1980), ou une intervention chirurgicale, telle que la lésion des neurones dopaminergiques méso-amygdaliens (Deminière, Taghzouti, Tassin, Le Moal et Simon, 1988) ou celle des neurones du raphé médian (Hervé, Simon, Blanc, Le Moal, Glowinski et Tassin, 1981) débouchent chaque fois sur une prise de drogues augmentée. De plus, il a été montré récemmment (Bassarco, Tanda et Di Chiara, 1995) que la libération de dopamine dans le cortex préfrontal était augmentée lors du sevrage à la morphine ; autrement dit, présentait une activité opposée à celle observée dans le noyau accumbens.
4 Les facteurs modifiant les effets du renforcement ou les dimensions temporelle, extracorporelle et corporelle

La connaissance de la nature chimique d'une substance ne suffit pas pour prédire ses effets sur le comportement. La même substance peut renforcer certaines réponses comportementales (autoadministration) et en supprimer d'autres (aversion conditionnée). La variabilité de tels effets n'est pas unique au domaine pharmacologique. L'exemple, sans doute le plus spectaculaire, est celui du choc électrique qui, dans certaines conditions, est autoadministré par les animaux (Morse et Keller, 1977). Les effets du renforcement provoqué par les drogues sont considérablement influencés par l'histoire du sujet ou le contexte dans lequel la drogue est administrée, et par le sujet lui-même.  
4.1 L'expérience passée

L'histoire du sujet comme déterminant de l'effet d'un certain nombre de substances toxicomanogènes a été admirablement montré par Barrett et ses collaborateurs. Des singes sont testés au cours de trois types de situations successives : 1) l'appui sur un levier qui permet d'obtenir un renforcement alimentaire est puni par un choc électrique survenant tous les 30 appuis. Classiquement, dans ce type de situation, le nombre d'appuis est faible. 2) l'appui sur ce même levier permet, cette fois, de repousser dans le temps la survenue du même choc électrique. 3) les animaux sont replacés dans la situation 1. Les effets de l'injection d'amphétamine sont évalués sur le comportement des animaux au cours de la phase 1 et 3 de l'expérience. Alors que l'amphétamine n'a aucun effet lors de la phase 1, elle augmente le nombre de réponses en phase 3, c'est à dire lorsque les animaux sont placés exactement dans la même situation, mais avec une expérience comportementale différente (Barrett, 1977).

Barrett et Stanley (1983) ont également montré que l'histoire de l'animal peut inverser les effets comportementaux de la morphine. Des singes sont d'abord placés dans une situation d'évitement du choc électrique (la réponse comportementale consiste à tirer une chaîne pour différer la survenue du choc) puis dans une deuxième situation où les appuis sur un levier entraînent l'application d'un choc électrique et enfin, ces mêmes animaux sont à nouveau testés dans la situation de départ. La morphine qui diminue la fréquence de réponses au cours de la première phase de l'expérience, l' augmente lorsque les animaux sont retestés dans la même situation. La morphine peut donc avoir des effets opposés selon la nature de l'expérience comportementale vécue. Les effets du chlordiazépoxide sont également modifiés en fonction de l'expérience du sujet (Barrett et Witkin, 1986).

L'histoire individuelle a un effet direct sur l'autoadministration des drogues. Des stress répétés entrainent une augmentation de l'autoadministration d'alcool chez le singe (Clarke et Polish, 1960) et d'amphétamine chez le rat adulte (Piazza, Deminière, Le Moal, et Simon, 1990). Une facilitation de la prise de drogue a également été mise en évidence à la suite de stress précoces pratiqués pendant la période prénatale du rat. Des stress pratiqués chez la mère, en période de gestation, ont entraîné un développement rapide de l'autoadministration d'amphétamine, testée à l'âge adulte chez les petits de ces mères stressées (Deminière, Piazza, Guegan, Abrous, Maccari, Le Moal et Simon, 1992). Les conditions de vie au cours du développement et à l'âge adulte ont aussi une grande importance. Des jeunes singes, élevés en groupe mais sans aucun contacts avec les adultes, consomment de grandes quantités d'alcool (Higley, Hasert, Suomi et Linnoiha, 1991). La privation de communications sociales chez le rat favorise le développement de l'autoadministraion intraveineuse de cocaïne et d'héroïne (Bozarth, Murray et Wise, 1989 ; Schenk, Lacelle, Gorman et Annit, 1987). Sans aborder les effets du stress sur les différents systèmes de neurotransmission dans le cerveau, on peut remarquer que le stress et les drogues agissent en partie sur les mêmes systèmes (notamment le système dopaminergique).

Enfin, l'expérience de l'autoadministration d'une substance augmente l'intensité d'autoadministration d'une autre substance ou même sa probabilité d'autoadministration. Il a été montré chez le singe que, dans certaines conditions expérimentales, l'autoadministration de D 9 - tetrahydrocannabinol ne peut se développer que si préalablement les animaux se sont autoadministrés de la phencyclidine (Pickens, Thompson et Muchow, 1973).
4.2 Le contexte

Les circonstances dans lesquelles une drogue est prise apparaissent comme aussi importantes que ses propriétés pharmacologiques. Certains programmes de renforcement alimentaire (distribution automatique et espacées dans le temps de petites quantités de nourriture) chez le rat affamé provoquent l'apparition de comportements surajoutés ou de déplacement (polydipsie, agressivité) qualifiés d'excessifs et de compulsifs (Falk, 1961). Il a été montré que ce contexte environnemental augmente chez le rat la probabilité et l'intensité de l'autoadministration de nicotine, alcool, D 9 - tetrahydrocannabinol, diazepam, cocaïne et héroïne (Sanger, 1986 ; Singer, Oei et Wallace, 1982).

Grâce à plusieurs expériences remarquables, il a été montré chez le singe et le rat, que l'environnement qui était associé aux effets de l'autoadministration de morphine ou du syndrome d'abstinence à la morphine, avait une influence très grande sur le comportement ultérieur. Une forte lumière associée au syndrome d'abstinence à la morphine (provoqué par l'injection d'un antagoniste, la nalorphine) a ensuite la capacité, seule, de produire un syndrome d'abstinence chez le singe (Goldberg, Woods et Shuster, 1969). La reprise de l'autoadministration de morphine chez le rat (rechute) après plusieurs jours sans drogue est plus rapide dans l'environnement où l'autoadministration s'est développée la première fois (Thompson et Ostlund, 1965). Les résultats de cette expérience déjà ancienne rappelent fortement les données obtenues chez l’homme par Robins et collaborateurs (Robins, Helzer et Davis, 1975). Parmi les anciens combattants américains du Viet-Nam, très peu avaient rechuté dans la toxicomanie après leur retour au pays, en comparaison de ceux vivant depuis toujours dans le même contexte environnemental.  
4.3 L'individu
" Ask not what disease the person has but rather what person the disease has " **

Il est banal de considérer que l'effet d'une substance dépend du substrat sur lequel elle s'exerce ; cependant la prise en compte des différences individuelles de réponse aux drogues est peu fréquente chez l'animal. D'une manière générale, dans les domaines de la neurobiologie et psychobiologie animales, les différences individuelles sont plutôt considérées comme une source de problèmes que de richesse. Pourtant, ces différences existent et la question que l'on doit se poser est de savoir pourquoi la même substance à des effets suffisamment forts sur certains sujets pour entraîner une autoadministration très intense et des effets faibles ou même aversifs sur d'autres. Cette question a été abordée dans notre laboratoire à partir de l'étude du développement de l'autoadministration intraveineuse d'amphétamine chez le rat.

La réponse de l'animal à la drogue a été analysée dès les premiers contacts avec celle-ci et pour des doses de produit très faible à chaque injection (10 mg). Seule cette procédure permet de révéler des différences individuelles ; ce qui n'est pas le cas de la grande majorité des études qui portent sur l'analyse de l'autoadministration en situation de rétention, c'est à dire après de nombreuses et longues séances quotidiennes et donc après administration d'importantes quantités de drogues. Dans les conditions expérimentales de la rétention, seuls les animaux qui développent l'autoadministration sont conservés et parmi ceux qui sont conservés, les différences individuelles sont gommées.

Nous avons montré que la prise de drogue est extrêmement variable d'un animal à l'autre : certains sujets étant de très gros consommateurs, d'autres de petits consommateurs occasionnels et d'autres encore pouvant être condisérés comme "résistants" à la consommation d'amphétamine (Piazza, Deminière, Le Moal et Simon, 1989). Cette prédisposition plus ou moins grande à la prise d'amphétamine a pu être mise en relation avec certains traits comportementaux et biologiques (neuroendocriniens et neurochimiques), (Dellu, Piazza, Mayo et Simon, 1996).

Sur le plan comportemental, des différences de réactivité locomotrice ont été mises en évidence chez les rats exposés à un environnement nouveau. Les animaux les plus réactifs, qualifiés d'animaux "high-responders" (HR), se sont révélés être les animaux les plus gros consommateurs d'amphétamine alors que les animaux les moins réactifs, les "low-responders" (LR), étaient indifférents à la drogue ou seulement de faibles consommateurs (Piazza, Deminière, Le Moal et Simon, 1989). Des travaux complémentaires ont montré que les animaux HR n'étaient pas simplement hyperréactifs à la nouveauté mais recherchaient la nouveauté, la diversité et même un environnement relativement aversif (Dellu, Mayo, Piazza, Le Moal et Simon, 1993). Ces données ne sont pas sans rappeler certains aspects du trait "recherche de sensations" décrit chez l'homme pour la première fois par Zuckerman (1987, 1991). De plus, chez l'animal comme chez l'homme, ces caractéristiques comportementales disparaissent au cours du vieillissement (Dellu, Piazza, Mayo, Le Moal et Simon, 1996). Chez l’animal, une revue récente de la littérature (Bardo, Donohew and Harrington, 1996) souligne la parenté entre recherche de nouveauté et recherche de drogue et met en avant le rôle du système mésolimbique dans les deux phénomènes. Chez l’homme, il a été rapporté que la recherche de sensations fortes constituait le trait de personnalité le plus puissant pour prédire l’utilisation et l’abus de diverses drogues. Une étude réalisée à partir de 201 toxicomanes aux opiacés et 133 de leurs frères ou soeurs a montré l’existence d’une corrélation entre le degré de recherche de sensations et le début de la prise de drogue et le développement d’une addiction (Kosten, Ball et Rounsaville, 1994). Enfin, deux études menées chez deux groupes ethniques différents, ont montré une asociation entre le polymorphisme (exon III) du gène du récepteur dopaminergique D4 et le trait de recherche de nouveauté (Benjamin, Greenberg, Murphy, Lin, Patterson and Hamer, 1996 ; Ebstein, Novick, Umansky, Priel, Osker, Blaine, Bennet, Nemanov, Katz and Belmaker, 1996).

La caractérisation des animaux HR et LR a été effectuée sur le plan neuroendocrinien à travers l'étude du fonctionnement de l'axe corticotrope puisque cet axe est activé lors de l'exposition à la nouveauté. Les résultats obtenus montrent qu'une différence comportementale de réactivité à la nouveauté s'accompagne d'une différence de réactivité de l'axe corticotrope. Comparativement aux rats LR, les animaux HR, en réponse à l'exposition à un milieu nouveau (le même que pour la mesure de la réactivité comportementale), présentent une sécrétion de corticostérone identique en amplitude mais plus longue (Piazza, Maccari, Deminière, Le Moal, Mormède et Simon, 1991). Il existe une corrélation positive entre la réactivité comportementale, la réactivité de l'axe corticotrope et l'intensité de l'autoadministration d'amphétamine. Il apparaît même qu'il y a plus qu'une corrélation entre sécrétion de corticostérone et autoadministration d'amphétamine puisque l'injection de corticostérone à des animaux résistants à l'autoadministraion (animaux LR) déclenche la prise de drogue (Piazza, Maccari, Deminière, Le Moal, Mormède et Simon, 1991).

Le statut neurochimique des animaux prédisposés ou non à la prise de drogue a été examiné. Ce sont les neurones dopaminergiques qui ont fait l'objet de l'étude en raison de leur implication dans les processus de renforcement (voir précédemment). Les analyses biochimiques ont été effectuées en conditions de base sur des animaux HR et LR sélectionnés à partir de la réactivité comportementale à la nouveauté. Comparativement aux rats LR, les animaux HR (prédisposés à l'autoadministration d'amphétamine) présentent une activité dopaminergique, mesurée post-mortem par le rapport DOPAC/DA, plus élevée dans le noyau accumbens et plus faible dans le cortex préfrontal (Piazza, Rougé-Pont, Deminière, Kharouby, Le Moal et Simon, 1991). Il a été également montré que, lors de l'application d'un stress à l'animal, les concentrations extracellulaires de dopamine, mesurées in vivo par microdialyse dans l'accumbens, sont plus grandes chez les rats HR, prédisposés à l'autoadministration d'amphétamine (Rougé-Pont, Piazza, Kharouby, Le Moal et Simon, 1993).

L'origine de ces différences individuelles chez des rats, issus de la même souche, mais non consanguins, n'a pas été explorée. Comme cela a été montré pour ces animaux et largement décrit ici pour l'autoadministration de drogues en général, les facteurs historiques et environnementaux peuvent jouer un rôle ; ce qui n'exclut nullement une participation génétique.

L’origine génétique des différences individuelles de consommation de drogue chez l’animal a surtout été étudié pour l’alcool. Certaines souches consanguines de rats (Loewis v.s. Fischer 344) ou de souris (C 57 Bl/6 vs. DBA/2 et BALB/c) ont une propension plus grande que d’autres à consommer de l’alcool (George, Ritz and Elmer, 1991). A partir de souches non consanguines de rats et après de multiples sélections successives, on a pu aboutir à des lignées recherchant ou évitant l’alcool (UChA vs. UChB au Chili , AA vs. ANA en Finlande ; P vs. NP et HAD vs. LAD aux USA et sP vs. sNP en Sardaigne) (pour revue voir Li, Lumeng and Doolitle, 1993). Ces travaux convergent pour mettre en évidence l’influence des neurones dopaminergiques dans la consommation d’alcool et montrent notamment une hyperactivité des neurones dopaminergiques aboutissant à l’accumbens chez les animaux qui préfèrent l’alcool (Weiss, Hurd, Urigerstedt, Markon, Plotsky and Koob, 1992 ; Weiss, Lorang, Bloom and Koob, 1993).

Dans une population de singes verts de Saint-Kitts (île des Caraïbes), 15% environ des individus sont de gros consommateurs d’alcool. Par rapport aux animaux non consommateurs, ils présentent une altération de la densité du transporteur de la dopamine dans le noyau accumbens et le striatum (Mask, Staley, Doepel, Young, Ervin and Palmour, 1996). La densité du transporteur est augmenté chez ces sujets en l’absence de consommation d’alcool et après le sevrage d’une période prolongée de consommation. En période de prises régulières d’alcool, elle est abaissée.
5 L’autoadministration de drogues : un modèle de consommation, de toxicomanie ou de psychopathologie ? ou l'animal modèle et l'homme à problèmes

L’autoadministration de drogues chez l’animal dépend, comme chez l’homme, d’un grand nombre de facteurs qui interagissent entre eux : la nature de la drogue, le contexte, l’histoire du sujet et le sujet lui-même. C’est dire la richesse du modèle animal et c’est souligner en même temps qu’une meilleure connaissance des seuls effets moléculaires et cellulaires d’une substance n’aboutira pas à une meilleure compréhension du phénomène de prise de drogue. D’une part, le même animal peut s’autoadministrer plusieurs drogues (alcool, substances opiacées, cocaïne) appartenant à des classes pharmacologiques différentes (George, 1993) ; l’intensité de cette prise de drogue étant corrélée à l’intensité de la prise de renforçateurs naturels (Gathan, Labounty, Wyvel and Carroll, 1996 ; Gosnell, Lane, Bell and Krahn, 1995)et d’autre part, la même drogue n’est pas autoadministrée par tous les animaux. On peut formuler les mêmes remarques chez l’homme car la monotoxicomanie est rarement la règle et, heureusement, tous les individus ne sont pas toxicomanes.

L’une des caractéristiques essentielles des conduites de dépendance chez l’homme est la perte de contrôle (voir DSM-III R et ICD 10). Quand on sait l’importance du cortex préfrontal dans la capacité à différer un renforcement et le contrôle de l’impulsivité, il est raisonnable de suggérer que l’hypodopaminergie frontale des animaux HR puisse jouer un rôle. Une des limitations de la quasi-totalité des travaux sur l’autoadministration de drogue, c’est de ne pas permettre d’évaluer cette notion de perte de contrôle. Il y a, cependant, une exception : c’est le modèle développé par Wolffgramm (Wolffgramm, 1991 ; Wolffgramm et Heynes, 1995). Il consiste à permettre un accès libre à la drogue pendant pratiquement toute la durée de vie de l’animal. Contrairement à la quasi-totalité des travaux qui ne prennent en compte que l’aspect quantitatif (pharmacologique) de la prise de drogue, il permet l’étude d’un éventuel changement qualitatif sous l’influence de facteurs internes ou externes ; autrement dit, il permet de distinguer entre prise de drogue contrôlée (consommation) et non contrôlée (addiction). L’utilisation de ce modèle a permis de montrer que l’administration forcée de drogues, bien qu’entraînant une dépendance physique n’est pas suivie d’addiction. Cette distinction va dans le sens des études menées chez l’homme par Rounsaville et collaborateurs (Carroll et al., 1994 ; Rounsaville et al., 1986 ; 1993) puisque ces auteurs montrent que les signes de tolérance et de sevrage ne sont pas indispensables pour caractériser l’addiction à différentes classes de drogues aussi bien en termes de validité que de fidélité (voir aussi le DSM IV).

Sur la base des données précédentes, il apparaît que l’autoadministration de drogues chez l’animal, constitue un modèle intéressant pour l’amélioration de nos connaissances sur la toxicomanie humaine. Est-ce à dire que le modèle animal de toxicomanie échappe aux critiques formulées pour les autres modèles animaux de psychopathologie humaine (voir Le Moal et Jouvent, 1992) ? D’une manière générale, il y a quelque chose de paradoxal dans la démarche conceptuelle qui semble à l’origine d’un certain nombre de modèles animaux de psychopathologie. Le but clairement avoué est de recueillir des données chez l’animal afin de réduire notre ignorance sur les désordres du psychisme humain. Or, à partir d’une pathologie humaine mal définie, d’une nosographie incertaine, comment peut-on imaginer mettre en place une modélisation qui ne le soit pas ? et comment à partir d’une modélisation obscure, peut-on rendre plus claire cette psychopathologie ? La nosographie psychiatrique classique a été quelque peu ébranlée au cours de ces dernières années (Akiskal, 1986 ; Kendell, 1975 ; Van Praag, 1987 ; 1993). Van Praag a proposé d’utiliser le terme d’approche fonctionnelle/dimensionnelle pour l’opposer à l’approche catégorielle classiquement utilisée. Cette approche transnosographique, centrée sur l’étude des symptômes, présente un certain nombre d’avantages comme par exemple, dans le cadre des recherches en génétique, de permettre de s’appuyer sur un phénotype plus convaincant que celui dérivé de l’approche syndromique/diagnostique et, dans le cadre des études chez l’animal, de fournir des données plus accessibles à la modélisation (Costello, 1992 ; Ginsburg, Werik, Escobar, Kugelmass, Treanor and Wendtland, 1996).

Incontestablement, l’isomorphisme est grand entre l’autoadministration de drogue chez l’animal et chez l’homme. Le modèle animal de prise de drogue est sans doute plus exploitable que les autres modèles animaux de psychopathologie, en grande partie parce que ce n’est pas un modèle de psychopathologie mais un modèle symptomatique.

La mise en évidence de l’autoadministration de drogues chez l’animal a amené à conclure que les drogues contrôlent le comportement en agissant sur un substrat biologique " normal " et par conséquent, une psychopathologie préexistante ne devait pas être envisagée dans le phénomène de prise de drogue. Cependant, ce raisonnement ne prend pas en compte le fait que certains animaux ne s’autoadministrent pas la drogue et présentent un substrat biologique différent de ceux qui développent l’autoadministration. C’est cette différence (innée et/ou acquise) de substrat biologique qui est révélée et amplifiée par les effets extrêmement puissants de la drogue.

Dans l’interaction entre le sujet et la drogue, l’attention des biologistes a surtout été dirigée (et continue de l’être) sur l’objet de la toxicomanie (la molécule). C’est dans cette ligne de pensée que s’est développé le mythe de la cure de sevrage, chez l’homme, capable de résoudre les problèmes du toxicomane. Pas plus que le contact avec la drogue ne suffit à définir la toxicomanie, l’absence de prise de drogue est insuffisante pour considérer que le syndrome de dépendance a disparu.

La toxicomanie ne peut pas se réduire à un problème de pharmacologie, ou encore, être assimilée à une maladie de type infectieux. C’est pourtant l’objet d’une confusion fréquente dans les recherches biologiques où l’accent est surtout mis sur la réponse à la drogue et les conséquences (la symptômatologie) ; un peu comme si la seringue véhiculait de la même façon le SIDA et la toxicomanie. Il semble plus heuristique de s’intéresser au sujet qui prend la drogue et au pourquoi de cette recherche (étiologie). L’essentiel repose plus sur le sujet toxicomane et le processus addictif que sur la molécule, autrement dit, l’objet de l’addiction.

La pharmacodépendance n’est pas une maladie ; elle ne traduit que l’un des symptomes d’une maladie ou plutôt d’un processus. Comme le souligne Van Praag (1993) : " ¨Psychiatric symptoms are the behavioral expression of a psychological dysfunction, not the dysfunction itself ". Le processus addictif peut trouver à s’exprimer différemment selon les périodes et les circonstances et, en particulier, par d’autres conduites que celles liées à la prise d’une molécule toxicomanogène. La drogue n’est qu’un des éléments de l’environnement. Chez l’homme, certaines conduites alimentaires (boulimie), sexuelles, ou activités pathologiques apparemment très variées (jeu, achats, activités à risque ...) peuvent être considérées comme des toxicomanies sans drogue (Orford, 1985 ; Venisse, 1991). Comme il y a une communauté de substrat neuronal entre l’action de diverses drogues, il est possible qu’il y ait une communauté de processus impliqués dans l’autoadministration de ces substances. L’une des limitations triviales de l’autoadministration de drogues chez l’animal de laboratoire réside dans le fait que celui-ci ne peut pas " s’exprimer " autrement qu’en prenant de la drogue * . Ce qu’il y a de particulièrement intéressant, c’est de savoir ce que fait l’animal quand on lui offre d’autres possiblités. Nous avons montré que les animaux qui recherchent la drogue (les rats HR) sont également ceux qui sont le plus sensibles à un renforcement alimentaire (Dellu, Piazza, Mayo, Le Moal et Simon, 1996). Ce sont également les mêmes rats qui s’autoadministrent l’amphétamine et qui développent un comportement de polydipsie (Piazza, Mittleman, Deminière, Le Moal et Simon, 1993). La polydipsie fait partie des activités de déplacement ou de substitution qui sont généralement interprétées comme représentants des réponses d’ajustement à une situation conflictuelle ou à une situation de frustration. La nature des activités de déplacement peut se définir comme un recours à l’agir. Elle dépend de la nature de l’environnement et peut se traduire, selon les situations, par de la polydipsie, de l’agressivité, de l’hyperactivité motrice ou d’autres comportements plus ou moins compulsifs.

Les arguments avancés ci-dessus trouvent un support dans des travaux anciens de l’équipe de Valenstein aux USA (Valenstein, Cox et Kakolewski, 1969). Il a été montré que les comportements déclenchés par la stimulation électrique de l’hypothalamus latéral (et qualifiés de " stimulus-bound- behaviors " pouvaient être très variés et dépendaient en fait de la présence d’une cible dans l’environnement. L’intérêt des travaux menés par cette équipe ne s’arrête pas là puisqu’ils ont montré que cette activation comportementale canalisée par l’environnement, d’une part, était reliée à l’activité des neurones dopaminergiques et, d’autre part, n’était pas présente chez tous les individus (Mittleman et Valenstein, 1984). Les individus qui manifestent la plus forte activation comportementale sont ceux qui sont les plus sensibles à l’amphétamine et sont également ceux qui développent le comportement de polydipsie le plus intense. La similitude est frappante entre le comportement de ces animaux et celui des animaux HR précédemment décrits.  
6 Conclusion

En conclusion, il apparaît que le sujet pharmaco-dépendant exprime un manque qui se situe en amont du manque pharmacologique. Le défi consiste à comprendre la nature de cette carence qui se traduit par des " appétits excessifs " et à caractériser les désordres biologiques correspondants. Il va largement au delà du seul problème de l’addiction puisqu’il concerne l’étude des interactions entre une grande variété de facteurs complexes (génétiques, psychobiologiques, environnementaux, sociaux ...) et des mécanismes impliqués dans le contrôle du comportement par le cerveau et en retour du cerveau par le comportement.  
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        PHARMACODEPENDANCE

        Stéphane SCHUCK, Hervé ALLAIN, Nicolas MAUDUIT,
        Elisabeth POLARD

        Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
        Université de Rennes I

        Mise à jour le 25 janvier 2000

    I - INTRODUCTION     V - LA THESE SEROTONINERGIQUE
    II - JUSTIFICATION DE L'APPROCHE PHARMACOLOGIQUE     VI - L'EXPRESSION GENIQUE
    III - NEUROANATOMIE DE LA PHARMACODEPENDANCE     VII - LA BIOLOGIE DE LA COGNITION
    IV - LA THESE DOPAMINERGIQUE     VIII - CONCLUSION

    I - INTRODUCTION

    La pharmacodépendance sera définie comme un état de besoin d'un (ou de plusieurs) médicament(s) ou de substance(s) pour fonctionner dans les limites de la normale. Cet état s'accompagne le plus souvent de tolérance (épuisement de l'effet avec le temps ; nécessité d'augmenter les posologies pour obtenir le même effet) et de signes de sevrage (physiques, comportementaux, psychiatriques) en cas de manque ou d'arrêt brutal de la consommation. L'addiction se caractérise par une perte totale du contrôle de la consommation de médicaments ou de substances.
    La consommation de substances (analogie avec les études de compliance) chez l'homme est un comportement reposant sur des mécanismes multiples et associés : biologiques,sociaux, culturels et politiques. Ces mécanismes sont à prendre en compte simultanément lors de toute tentative de compréhension du développement de la pharmacodépendance ou lors de la prise en charge thérapeutique.
    Les données de la recherche en sociologie et en épidémiologie ont pu pointer quelques facteurs de risque (fig. 1) : âge (adolescence) ; habitude de consommation dans la famille ; comorbidité avec des pathologies psychiatriques nombreuses ; degré d'accessibilité aux substances en question (et donc législation) ; niveau social ; environnement (guerre ; stress ...). Les études de pharmacoépidémiologie relatives à la pharmacodépendance sont rares et complexes pour plusieurs (au moins 9) raisons : 1) la plupart des substances consommées n'ont pas le statut de médicament ; 2) la définition du caractère illicite ou licite varie d'un pays à l'autre et avec le temps (périodes de prohibition) ; 3) les consommations portent rarement sur un seul produit ; 4) une progression hiérarchique est usuelle pour un consommateur donné : tabac, alcool, produits inhalés, marijuana, psychostimulants, opiacés ; 5) dans le temps les noms des substances employées sur le terrain ne correspondent pas aux nomenclatures chimiques ou pharmacologiques (noms de rue ou street names) [Tableau I] ; 6) l'absence de contrôle de la qualité des substances consommées ainsi que des quantités exactes auto-administrées exclut toute approche PK/PD (pharmacocinétique/pharmacodynamie) ; 7) les voies d'administration n'obéissent pas à la réglementation de la galénique et peuvent générer des pathologies indépendantes du produit lui-même (seringue) ; le rôle de la génétique et de la transmissibilité d'une propension à consommer relève de techniques populationnelles rarement utilisées ; 9) les modèles animaux appréhendent difficilement la psychopathologie, la sociopathie, l'éducation au recours au médicament et l'historicité, typiquement humaines. En conséquence, l'approche pharmacologique du problème de la pharmacodépendance et de la drogue, au sens large, peut être d'une quelconque utilité. Ceci, quoique restrictif n'exclut aucunement les autres approches, tout aussi valides et utiles voire complémentaires.
     

    II - JUSTIFICATION DE L'APPROCHE PHARMACOLOGIQUE

    1. GENERALITES

    Des mécanismes biologiques siégeant dans le système nerveux central (SNC) sont à la base des états de pharmacodépendance. La liste des produits [Tableau II] les plus fréquemment incriminés dans la pharmacodépendance démontre effectivement que leur impact sur le SNC est majeur. Rechercher un dénominateur commun neurobiologique n'est pas illusoire, même si, comme pour toute substance administrée à l'homme, des effets extra-SNC risquent d'apparaître, qualifiés alors d'effets indésirables (EI). Contrairement à la démarche usuelle en pharmacologie (c'est le chercheur qui impose son effet pharmacodynamique !), dans le cas de la pharmacodépendance, il importe d'interroger le consommateur sur le pourquoi et sur l'effet recherché (stimulation, sédation, plaisir, oubli, rêve et hallucination ...) et, de là, remonter à la source explicative. Cela relève de techniques habituelles en pharmacoépidémiologie (le maître du jeu est le consommateur et non le prescripteur). L'analyse des effets pharmacodynamiques des médicaments et des substances consommés de manière illicite révèle que ce sont toujours des effets psychotropes qui sont recherchés (différence avec le dopage).

    2. LE CONDITIONNEMENT

    La plupart des substances inductrices de dépendance (excepté le LSD et le delta-9-tetrahydrocannabinol) sont des renforçateurs de comportement ; l'effet induit par la drogue (ou même certains aliments) peut être conditionné (stimulus inconditionnel) selon le modèle de Pavlov (chien/nourriture/sonnette ou lumière). Selon les théories comportementales, l'autoadministration répond à plusieurs mécanismes :
    - la drogue renforce des réflexes (stimulus/réponse) habituellement modulés par le degré de motivation.
    - l'approvisionnement en drogue peut être le but d'une action fondée sur la connaissance (et donc la mémorisation) de l'effet du produit ; la recherche de l'effet peut se justifier par un état affectif donné.
    - la substance recherchée peut moduler les effets d'autres renforçateurs : potentialisation des effets de renforçateurs sexuels ou sociaux ; atténuation des effets des renforçateurs aversifs.
    - l'effet en lui-même (pharmacodynamie) peut être considéré comme le renforçateur : amélioration des performances de mémoire, accentuation des phénomènes attentionnels, modification des perceptions et des messages sensoriels (hallucinogènes, atténuation d'un symptôme(anxiété, angoisse ...).
    Il importe toutefois de noter que cette action de renforcement d'un comportement n'est pas une propriété pharmacologique immuable de la substance en question mais qu'elle est intimement liée au contexte (comportemental). La drogue se différencie des renforçateurs naturels (eau, nourriture) dans la mesure où elle n'est pas nécessaire au maintien des grandes fonctions vitales ; au contraire, les substances autoconsommées usurpent les mécanismes centraux des renforçateurs naturels et empêchent ces derniers d'exercer leur contrôle et leur régulation physiologique des comportements.

    3. LES TECHNIQUES DE RECHERCHE

    L'analyse biochimique et comportementale du phénomène de pharmacodépendance fait appel à de nombreux modèles animaux, dont beaucoup sont issus des travaux de Pavlov sur le conditionnement.
    Dans les études de discrimination de substances l'animal apprend à choisir une substance parmi d'autres dans le but d'obtenir une récompense (reward). Un autre modèle consiste à associer à chaque substance un environnement spécifique ; l'animal choisira le lieu ou se trouve le produit "qui lui plaît le plus". D'autres techniques reposent sur l'auto-stimulation via des électrodes implantées dans les "zones de récompense" (reward areas), essentiellement l'aire du tegmentum ventral (VTA) qui projette jusqu'à un noyau du système limbique, le nucleus accumbens septi (NAS) ; les substances addictives abaissent le seuil de l'auto-stimulation. Dans les études d'auto-administration, l'animal s'injecte ou ingère lui-même la substance ; différents schémas de renforcement sont utilisés (exemples : le renforçateur suit le nombre donné de réponse ou alors il suit une réponse après une période de temps donnée). Ces techniques permettent de bien analyser les deux phases du comportement de recherche de drogue : l'acquisition et la maintenance. Ce type d'études réalisées chez l'animal permet de pronostiquer quelle molécule ou substance risque d'être toxicomanogène chez l'homme (c'est l'addiction liability). Schématiquement les animaux (rongeurs, primates) s'auto-administrent la plupart des drogues faisant l'objet d'abus chez l'homme piacés, nicotine, amphétamine, cocaïne, benzodiazépines, phéncyclidine. A l'inverse, ils ne s'auto-administrent pas d'hallucinogènes (LSD). Chez l'homme, en pharmacologie clinique, la recherche du "drug-liking" est systématique lors des phases précoces de développement des médicaments et repose en règle sur des échelles (exemple : l'échelle ARCI). Lors des phases III une période de sevrage en double insu est préconisée pour détecter d'éventuels symptomes de sevrage qui alors viendraient signer un risque potentiel de dépendance.

    III - NEUROANATOMIE DE LA PHARMACODEPENDANCE

    Sans viser l'exhaustivité, il est important pour aller plus à fond dans la neurochimie de la dépendance de rappeler les structures et circuits anatomiques du cerveau qui interviennent dans les processus de récompense (la reward). Dès 1954, Olds et Milner avaient observé chez le rat, que la stimulation électrique de certaines zones anatomiques du cerveau (septum) était un renforçateur positif : les rats pressaient les leviers de commande de la stimulation électrique, de manière répétée et continue (auto-stimulation).
    Il est admis aujourd'hui qu'il existe un circuit anatomique de récompense, correspondant au système mésocorticolimbique (largement dopaminergique). Les neurones se situent dans le tronc cérébral (regroupés selon la nomenclature en neurones A 10), au niveau de l'aire du tegmentum ventral (VTA) et projettent via le faisceau médian (medial forebrain bundle) vers des noyaux du système limbique (NAS, tubercules olfactifs, amygdales, septum) et le cortex frontal (fig. 2). D'autres connexions, prolongent le circuit, telles la projection du NAS sur la substance innominée et le pallidum ventral (SI/PV) qui à son tour projette sur le thalamus median et le cortex frontal. Ce circuit et les connexions ne sont pas le propre des drogues mais sous-tendent toute récompense (ou recherche de) associée à l'alimentation, la boisson et la sexualité.
    L'ensemble de ces boucles fonctionnement grâce à l'intervention des neurotransmetteurs et tout spécialement la dopamine, les opioïdes et le GABA. L'ensemble des étapes anatomiques vient enrichir et colorer le stimulus de départ (amygdales et émotion ; hippocampe et mémoire ; noyau gris centraux et motricité ou persévération). C'est
    Ces récepteurs dopaminergiques en particulier les D2 sont mis en cause, au sein du circuit de récompense à tel point que le gène codant pour les D2 fait l'objet de recherche dans les familles "consommatrices" de substance. Par ailleurs, le transporteur présynaptique de la dopamine (qui assure la recapture) est bloqué par la cocaïne, l'amphétamine et le méthylphénidate tout particulièrement au sein même du NAS. Les études sur animaux knocked-out (KO) en transporteur et en D2 viennent à l'appui de ce mécanisme (on a pu démontrer que les souris KO en D2 ne consommaient plus d'alcool et n'extériorisaient plus les effets positifs et renforçateurs de la morphine). Récemment une équipe française a démontré que les récepteurs D3 du NAS étaient spécifiquement impliqués dans la dépendance à la cocaïne ; un antagoniste de ces D3 supprime à la fois les effets et le développement de la dépendance. Presque toutes les drogues quoiqu'agissant primitivement sur d'autres récepteurs (nicotiniques, GABAergiques ...) voient converger leur effet neurochimique final sur ces récepteurs dopaminergiques du NAS, source théorique du traitement médicamenteux de la pharmacodépendance. L'impact très sélectif sur des sous-unités moléculaires des récepteurs commence à être connu (voir le GABA-A récepteur).

    V - LA THESE SEROTONINERGIQUE

    Cette thèse sérotoninergique des états de dépendance est beaucoup moins bien assurée, en grande partie en raison de la complexité même des systèmes sérotoninergiques : multiples récepteurs ; interactions fonctionnelles entre ces récepteurs ; équilibre fonctionnel entre système sérotoninergique et autres systèmes à neuromédiation ..
    La cocaïne possède une forte affinité pour le transporteur présynaptique de la sérotonine (5 HT), site d'impact des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la 5 HT (IRS). De même les souris KO en récepteur 5HT1B deviennent plus facilement consommatrices de cocaïne, l'inverse étant obtenu par administration d'agonistes 5HT1B   . Les consommateurs chroniques d'amphétamine présentent une diminution massive de la 5 HT dans le cortex orbito-frontal ; chez les utilisateurs d'ecstasy la liaison au transporteur de la 5HT est altérée (études en TEP-Scan).

    VI - L'EXPRESSION GENIQUE

    Comme pour d'autres chapitres de la pharmacologie (voire la mémoire ; la neurocytoprotection ; la messagerie calcique ...), l'impact des substances prêtant à dépendance ne s'arrête pas au récepteur membranaire mais concerne toutes les étapes neurochimiques (en cascade) qui conduisent in fine à l'expression ou à la répression génique. La synthèse de nouvelles protéines voire la modification des structures synaptiques expliquent aujourd'hui en grande partie les effets à long terme de nombreux médicaments du SNC et doivent donc être envisagés ici.
    Une exposition chronique aux opiacés, à la cocaïne et à l'éthanol augmente l'activité de l'adénylcyclase et la protéine kinase AMPcyclique-dépendante et parallèlement diminue les concentrations des protéines de liaison du guanine-nucléotide inhibiteur (Gi) ; ces marqueurs signent immanquablement de profondes modifications de la transcription génique, ici, au niveau du NAS. Certains facteurs de transcription tels la protéine CREB, le c-fos et le c-jun sont profondément modifiés après exposition chronique à des substances toxicomanogènes (morphine, nicotine, cocaïne ...). Le rôle joué par ces modifications dans la pharmacodépendance est difficile à déterminer même si, par exemple, la suppression du gène c-fos chez la souris KO altère la réponse à la cocaïne ; de même les souris KO en  5HT1B (voir supra) voient leurs antigènes apparentés à fos modifiés alors qu'il n'y a en aucune exposition aux drogues. Pour terminer il faut rappeler que certains produits (exemple des opiacés et la voie Fas) agissent en déclenchant la voie des gènes tueurs réputés conduire à l'apoptose (la "mort  cellulaire programmée", la "chute des feuilles à l'automne" !).
    Ce chapitre, en plein développement, à le mérite de mettre en exergue les effets moléculaires concommittants de la pharmacodépendance et surtout de comprendre, à travers l'expression génique, le pourquoi des modifications anatomiques, histologiques et fonctionnelles survenant dans le cerveau du consommateur chronique de substances. Ces modifications des signaux intracellulaires font le lien avec la pharmacologie moléculaire de la cognition.

    VII - LA BIOLOGIE DE LA COGNITION

    L'impact des médicaments sur les différentes composantes de la cognition et des fonctions intellectuelles chez l'homme est au premier plan de la neuropsychopharmacologie contemporaine. On dénomme cette approche, la pharmacologie de la cognition, ce qui implique la reconnaissance d'une biologie de ces processus cognitifs (synapses, récepteurs, circuits à neurotransmetteurs, facteurs de transcription, expression génique). Ces éléments neurobiologiques interviennent dans des processus aussi variés que la mémorisation, l'apprentissage, les fonctions exécutives, l'attention etc ... S'il est logique et réel que la plupart des substances toxicomanogènes perturbent les processus précédents du fait de leur impact neurochimique bien identifié (carte cognitive des drogues), il convient d'envisager l'hypothèse selon laquelle pharmacodépendance et addiction découlent d'adaptations et de modifications graduelles de la cognition après exposition chronique à une substance.
    Le comportement "compulsif" de recherche de drogue (Drug-seeking), à titre d'exemple, est puissamment associé à des indices (clues) environnementaux, véritables stimuli conditionnés, prédicteurs de la possibilité de disposer de la drogue (et donc des effets hédoniques associés) ainsi que des effets aversifs du sevrage (qu'il faut par anticipation éviter par "automédication"). Ce processus cognitif s'appelle l'apprentissage associatif, le drogué mettant en connexion des indices spécifiques (lieu, odeur, personnes, seringue ...) avec des états induits par la drogue. Les bases neuroanatomiques et neurochimiques sont connues et recoupent les circuits de la mémoire (dont l'hippocampe) et des émotions (dont les amygdales et le NAS). Fait important, ce phénomène est inscrit en mémoire (avec traduction neurochimique) et met des années à disparaître ; toute réapparition d'un indice (donc en l'absence de substances) réactive le système de la mémoire (modèle de la LTP) ; le comportement addictif est inscrit et déconnecté (en temps) de l'effet originel (pharmacodynamie) de la substance qui en est à l'origine.
    Dans la même lignée, l'explication des rechutes chez un consommateur sevré relève de trois causes : 1) une nouvelle administration de la substance ; 2) une exposition à un stimulus conditionné ; 3) un stress. Ces trois causes aboutissent à des décharges de dopamine dans le NAS et à une réactivation des circuits de mémoire et de récompense.
    Le dernier exemple permet d'envisager les bases biologiques qui sous-tendent l'auto-contrôle (le self-control), phénomène perturbé chez le consommateur usuel de substances : impulsivité ; capacité à prendre une décision ou à procéder à un choix ; prise de risque. Ces fonctions ou ces désordres (perte de l'auto-contrôle) mettent en jeu le cortex frontal et le striatum et des systèmes à neurotransmission bien connus (dopamine, 5 HT, glutamate). De nombreuses substances toxicomanogènes perturbent la fonctionnalité de ces circuits et donne libre cours à cette perte de contrôle (dont celui de la consommation de substances) caractéristique du sujet pharmacodépendant. Ces quelques exemples démontrent les liens étroits existant entre les états de pharmaco-dépendance et les processus de mémorisation (même des habiletés et des automatismes, c'est la mémoire procédurale) dont on connaît aujourd'hui les bases biologiques et moléculaires.

    VIII - CONCLUSION

    - Le descriptif des bases biologiques de la pharmacodépendance de l'addiction et des comportements addictifs représente une première étape pour en envisager, dans un deuxième temps, la prévention et le traitement.
    - Sur un plan scolaire, ce chapitre ne peut-être abordé sans une lecture préalable de la pharmacologie des substances évoquées précédemment (effet sur la cognition, effets comportementaux, impact réceptologique, effets indésirables neuropsychiatriques et généraux ...).
    - La démarche adoptée tout au long de ce chapitre non seulement laisse entrevoir de nombreuses zones d'ombre et d'incertitudes, mais encore tente de rapprocher des perspectives thérapeutiques en apparence divergentes.
     
     

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Biologie et pharmacologie des comportements violents
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
mis à jour le 20 septembre 2000
Résumé
Abstract
1 Introduction
2 La neuroanatomie
3 La neurochimie
3.1 Les neurotransmetteurs
    3.2 Autres déterminants biologiques de la violence
4 La pharmacologie
4.1 La méthodologie
4.2 Les substances préconisées
5 Conclusion
6 Références

Remerciements :
Ce travail n'a pu être réalisé que grâce à la documentation et aux commentaires du Pr KARLI que nous tenons à remercier profondément.
Résumé
Biologie et pharmacologie des comportements violents

Les comportements de violence vis à vis d'autrui et de soi-même représentent une variété très large de situations environnementales psychologiques ou étiopathéniques. Il est utile, malgré l'hétérogénéïté du concept de réfléchir sur les déterminants biologiques de ces concepts élargis à l'agressivité, au suicide ou à l'acte délictueux. Chez l'animal il est admis que les systèmes mésencéphalodiencéphaliques de récompense et d'aversion constituent le déterminant anatomique élémentaire de ces phénomènes. Chez l'homme des dysfonctionnements multisites sont à envisager avec la participation des lobes frontaux et corticaux. Sur le plan neurochimique, presque tous les neurotransmetteurs sont incriminés avec en premier chef les amines et la sérotonine, l'hyposérotoninergie étant une des bases biologiques de l'agressivité,l'impulsivité et la tendance suicidaire. La pharmacologie de la violence est limitée par des questions d'ordre méthodologique ; en aigu les neuroleptiques restent toujours conseillés ; en préventif les sérotoninergiques sont en cours d'évaluation.

Mots-clés : violence-agressivité-impulsivité-suicide-biologie-pharmacologie

 
Abstract
Biology and pharmacology of violent behaviour

Violent behaviour (self aggression or towards another person) represents a wide spectrum of environnemental, psychological or etiological situations. In spite of the heterogeneity of these concepts, it is useful to analyse the potential biological markers of aggression, suicide or violent acts. In animal, both reward and aversive mesencephalodiencephalic systems are the main anatomical systems involved in aggressivity. In human, multisites dysfunctions must be considered, mainly frontal and temporal lobes. The neurochemistry of violence is dominated by neurotransmitters and mainly biogenic amines and serotonin ; hyposerotoninergy appears as the basis of impulsivity and suicidal pulsion. The pharmacology of violence is limited by methodological problems, in acute situations neuroleptics are the drugs of choice ; in a preventive view, the serotoninergic drugs are under evaluation.

Keys-words : Violence - Aggressivity - Impulsivity - Suicide - Biology - Pharmacology

 
1 Introduction

La neurobiologie des comportements violents de l'agressivité et du suicide a fait l'objet d'une littérature immense et de quelques synthèses récentes qu'il apparaît illusoire de recopier. Rappelons d'emblée que des équipes entières ont consacré des années de recherche sur ce thème dont l'équipe du Professeur P. Karli, de Strabourg qui, en termes accessibles, a présenté sa démarche, ses interrogations et sa vision du problème dans au moins deux ouvrages, "l'Homme Agressif" (1987) et "le Cerveau et la Liberté" (1995). Pour reprendre précisément P. Karli, l'objet d'une telle réflexion, chez l'homme, n'est pas de décrire schématiquement un substrat nerveux de l'agression, mais plutôt d'analyser les facteurs et les processus qui contribuent à déterminer la façon dont l'individu perçoit et interprète une situation donnée et la façon dont il s'efforce de maîtriser sa relation personnelle à cette situation ; ceci implique un choix de stratégie qui semble appropriée à l'individu en situation. Cette démarche d'inspiration biologique autorise des confrontations plus fructueuses avec la psychologie génétique, la psychologie sociale voire la psychodynamie qu'une neurobiologie à la recherche de marqueurs ou d'index figés [VOLAVKA, 1995] de comportements violents. Pour les auteurs les plus féconds et les plus stimulants, les comportements de violence et d'agression (vis à vis d'autrui ou de soi-même) doivent être considérés comme un moyen d'action ou une stratégie comportementale qui permet de s'approprier "quelque chose" (plaisir) ou au contraire de finir "quelque chose" pour mettre un terme à une expérience affective déplaisante. Selon les espèces et selon les situations, ce "quelque chose" peut être très varié allant d'un besoin biologique élémentaire à une interaction sociale voire à une activité de l'inconscient. Il est indéniable que l'organisation même du cerveau et sa physiologie interviennent, certes de manière complexe, au moins dans l'expression de la violence et qu'en ce sens, une réflexion sur la neurobiologie de ces comportements est nécessaire même à des fins utilitaires, préventives et thérapeutiques (pharmacologie de la violence). La difficulté de l'entreprise est de centrer la réflexion qui risque de s'égarer dans des champs voisins, neurophilosophiques (EDELMAN, 1992), neuropsychologiques (DAMASIO, 1995) ou plus spécifiques tels la biologie du plaisir (VINCENT, 1986), des mécanismes cognitifs, de prise de décision, de l'émotion ou du stress (LEDOUX et HIRST, 1986). D'emblée et plus que jamais sur un tel sujet, il conviendra d'insister sur le danger d'extrapoler trop rapidement à l'homme les données obtenues chez l'animal et cela, pour les mêmes raisons qui conduiraient à assimiler cerveau et pensée. Néanmoins sur un double plan, pragmatique et méthodologique, il est également très clair que toute expérience ou acquis d'ordre scientifique méritent d'être entrepris initialement sur les modèles les plus simples.  
2 La neuroanatomie

Certaines structures du système nerveux central (SNC) interviennent de manière cruciale dans les comportements violents. Ces structures ont été identifiées à la suite d'expérience, soit de lésions sélectives soit de stimulations sur différentes espèces animales. A chaque fois, il importerait de préciser la situation ou le modèle de comportement violent ou agressif déclenché ou inhibé.

Schématiquement, c'est au niveau mésencéphalodiencéphalique que les comportements assurant les besoins biologiques élémentaires et la défense de l'intégrité physique sont élaborés. Deux grands systèmes neuronaux orientent ainsi l'attitude fondamentale de l'individu et son comportement observable : le système d'appétence et de récompense (il s'étend du tegmentum mésencéphalique à travers l'hypothalamus latéral en projetant sur diverses structures télencéphaliques) et un système d'aversion et de défense (système médian péri-ventriculaire). Chez l'animal il est donc admis que les composantes anatomiques essentielles du substratum nerveux de l'agression se résument à l'aire hypothalamique latérale, à l'hypothalamus médian et à la substance grise péri-aqueducale. Le rôle joué par ces structures anatomiques dans le déclenchement d'une stratégie comportementale est intimement corrélé au niveau individuel de réactivité émotionnelle ; or il existe une "anatomie de l'émotion" qui implique en priorité le septum (une lésion septale induit une hyperréactitivité émotionnelle et accroît l'agression interspécifique) et le complexe nucléaire amygdalien. L'exemple de l'amygdale serait intéressant à détailler (MOYER, 1968) car les différents types de noyaux de cette structure anatomique sous-tendent des comportements différents : la stimulation du noyau central induit peur et fuite, la lésion du même noyau conduisant à une irritabilité et une tendance à l'agression ; la stimulation du noyau médian conduit à l'agression et l'irritabilité mais sans réaction de fuite. D'autres régions, pour des raisons moins claires (vraisemblablement de connexions fonctionnelles avec les structures précédentes) peuvent déclencher des réactions d'agression, notamment chez le singe (l'hippocampe rostral, le thalamus, les lobes frontaux, le colliculus supérieur, la tête du noyau caudé ...).

Il a été démontré pour conclure qu'une lésion bilatérale de la région médiane de l'amygdale abolit l'effet préventif d'une familiarisation préalable. Les lésions du septum chez le rat, accentuent la réaction émotionnelle de l'animal et facilite les réactions agressives induites par des chocs électriques douloureux ou bien lorsque le rat se trouve confronté, pour la première fois à l'intrusion d'une souris dans la cage (mise en jeu de la néophobie).
Chez l'homme les structures qui semblent impliquées dans ces comportements violents sont plus nombreuses et font appel à d'autres concepts liés précisément à la nature humaine (interprétation et symbolisation des expériences vécues, sens des évènements, culture, mémoire...). Des difficultés nouvelles apparaissent liées aux modalités des études (en général recours à des méthodes indirectes et atraumatiques) et surtout à la frontière entre personnalité violente et l'acte de violence. Les confrontations anatomopathologiques sont ou rares ou de portée limitée. Malgré tout, la littérature (MOYER, 1976) insiste sur les dysfonctionnements au sein du système limbique : lobes temporaux, lobes frontaux, thalamus, hypothalamus, septum. Les auteurs mettent néanmoins l'accent sur le fait que les liens existant entre une lésion focalisée dans ces structures et un comportement violent sont moins fréquents ou clairs qu'on n'a tendance à l'admettre et que parfois le spectaculaire l'a emporté (exemple de Charles Whitman, assassin en série du Texas qui, à l'autopsie, était porteur d'une tumeur du lobe temporal). La neuroimagerie apporte aujourd'hui des données nouvelles (EEG, potentiels évoqués, PET scan). Ainsi les 4 malades de VOLKOW et TANCREDI (1987) arrêtés pour comportement violent présentaient des anomalies au PET-scan, localisées dans le cortex temporal gauche (flux sanguin, consommation de glucose) ou pour, deux d'entr'eux au niveau des lobes frontaux ; fait important, ces anomalies n'étaient pas nécessairement associées à des modifications tant de l'EEG que du scanner crânien ; il est bien sûr, enfin, illusoire de corréler les anomalies détectées avec l'objet du délit, ici viol, attaque à main armée, pyromanie !

L'implication du lobe frontal est aujourd'hui d'actualité en particulier la région orbito-médiane qui, lorsque lésée, induit une impulsivité et une activité inappropriée déconnectée de ses conséquences. Beaucoup de travaux explorant par des moyens paracliniques le cerveau de sujets violents plaident en faveur de cette localisation frontale (c'est le cas des 22 tueurs rapportés par RAINE en 1993). Ces deux structures (temporale et frontale) sont les plus fréquemment mises en avant chez l'humain violent ou meurtrier, même si la tendance actuelle est d'associer aux comportements violents des dysfonctionnements multisites. Cette dernière remarque est capitale car peut être rapprochée de situations à risques (confusion, épilepsie, hallucinations) ou de facteurs prédisposant ou corrélés à la violence (niveau intellectuel bas, traumatismes crâniens, perturbations diffuses de l'EEG, inadaptation scolaire, incapacité à attendre...). Les lésions neurochirurgicales visant à supprimer les conduites violentes sont ciblées sur l'amygdale, le thalamus ou l'hypothalamus ; le bilan de ces interventions est loin d'être clair (VALENSTEIN, 1980).  
3 La neurochimie

Des anomalies neurochimiques ont été décrites dans le cerveau de sujets violents ou de suicidés. Ces anomalies sont à la base d'application pharmacologique et thérapeutique ; elles ont été souvent exploitées sur un plan médico-légal voire politique (GIBBS, 1995).  
3.1 Les neurotransmetteurs
3.1.1 L'acide gamma-amino-butyrique (GABA)

La transmission GABA-ergique atténue l'état aversif induit par une stimulation naturelle ou expérimentale. Une injection locale dans le système périventriculaire d'un agoniste du GABA accentue les réponses d'approche vers le stimulus naturel et facilite les comportements offensifs dans des situations d'interaction sociale. A l'inverse, un antagoniste du GABA accentue les comportements de retrait et de fuite en réponse à une stimulation (comportements de défense). Nous retrouverons ce système à neurotransmission dans le chapitre des substances pouvant déclencher soit des comportements violents soit des actions dites de désinhibition (benzodiazépines [BZD], alcool) toutes substances activant la transmission GABAergique. La flumazénil antagoniste des récepteurs aux BZD, antagonise les effets agressogènes de l'alcool.  
3.1.2 Les systèmes opioïdes

Les systèmes opioïdes constituent le second grand système modulateur du système périventriculaire, agissant en balance avec le système GABAergique. Les antagonistes des récepteurs opioïdes schématiquement augmentent les comportements agressifs. A l'inverse les peptides opioïdes (les enképhalines, tableau I) et la morphine sont considérés comme des substances antiagressives. Les phénomènes agressifs décrits lors des sevrages aux opiacés mettent en jeu d'autres systèmes à neurotransmissions, précisément modulés par les récepteurs opiacés (exemple des systèmes dopaminergiques). De même un lien formel a été établi entre la consommation de drogues (dont les opiacés) et la criminalité.  
3.1.3 Les amines biogènes

L'activation noradrénergique facilite l'agressivité chez l'animal. Précisément une telle activation survient dans tout stress et peut perdurer. Ces résultats ont conduit certains auteurs à préconiser le recours aux bêta-bloqueurs chez les sujets agressifs.

La dopamine, de même, augmente les comportements agressifs. L'amphétamine qui stimule la transmission dopaminergique diminue l'agressivité chez la souris spontanément agressive mais l'augmente chez les animaux non agressifs. Les doses sont importantes à considérer, les faibles doses induisant un comportement défensif. L'agressivité notée chez des consommateurs de cocaïne (inhibiteur du transporteur présynaptique de la dopamine) peut conduire à des accès de violence ou d'agressivité. A l'inverse, les neuroleptiques exercent une action antiagressives, peut-être de manière indirecte en induisant une sédation et une chute de l'activité locomotrice. Notons qu'en recourant à la technique de microdialyse, il a été démontré une augmentation très nette de la dopamine, du DOPAC et de l'HVA dans le nucleus accumbens lors de stress sociaux ; cette réactivité dopaminergique n'a pas la même intensité lors du stress lié à la nouveauté.  
3.1.4 La sérotonine

Ce neurotransmetteur semble aujourd'hui jouer un rôle prédominant dans l'impulsivité et l'agressivité. Tant chez l'homme que chez l'animal, les nombreuses études démontrent schématiquement que la sérotonine (5 HT) inhibe l'agression (OLIVIER et coll, 1995). Malgré tout le sujet est complexe, le tonus sérotoninergique dépendant du type de situations expérimentales étudiées et surtout de la structure cérébrale analysée (balance entre la 5 HT hypothalamique et la 5 HT limbique). Encore plus à l'ordre du jour, la question du rôle de tels ou tels sous-types de récepteurs 5 HT dans le déclenchement ou l'inhibition des comportements agressifs est en cours d'élucidation (un tableau résumé de la situation est retrouvé dans la publication d'OLIVIER et coll). La discussion avait été stimulée par le travail de SAUDOU et coll (1994) qui chez des souris mutantes (suppression du récepteur 5 HT1B) avaient démontré le rôle de ce type de récepteur post-synaptique dans l'inhibition du comportement agressif. On comprend que c'est l'orientation pharmacologique actuelle des substances dites "séréniques" supposées calmer l'impulsivité par stimulation de ces récepteurs 5 HT1B. Des arguments indirects nombreux plaident en ce sens dont le travail de BANDECCHI (1994) qui en situation éthologique a montré chez le cheval que la fluoxétine (augmentant les concentrations de 5 HT au sein du SNC) et par comparaison à deux autres antidépresseurs (Amineptine, Desipramine) induisait un comportement de cohésion sociale avec diminution des conduites agressives.
La sérotonine enfin est au centre des débats sur l'impulsivité et les conduites suicidaires (LECRUBIER, 1988 ; TRASKMAN-BENDZ et coll, 1992). Schématiquement encore, une hyposérotoninergie est corrélée au risque suicidaire et à l'agressivité/impulsivité.  
3.2 Autres déterminants biologiques de la violence
3.2.1 L'insuline

L'hypoglycémie peut induire, parmi d'autres symptômes de l'irritabilité et de l'agressivité, et en ce sens, intervient souvent dans les affaires médico-légales. Dans quelques publications non systématiquement répliquées l'hypoglycémie et l'hyperinsulinémie sont corrélées à des comportements de violence et d'agression.  
3.2.2 La testostérone

Les androgènes sont incriminés, chez l'animal, dans l'agression ou dans la potentialisation des effets délétères comportementaux de l'alcool. Une revue complète sur le sujet peut être consultée dans ARCHER (1991) en rappelant que, chez l'homme, le constat répété d'une corrélation entre des actes de violence et les taux circulants de testostérone est bien argumenté, en notant au passage qu'il n'y a pas de différence selon le type de violence notamment dans le domaine sexuel. Ces données ont conduit à préconiser les antiandrogènes chez les sujets les plus violents.  
3.2.3 L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (AHHS)

Chez le primate, l'AHHS intervient dans les statuts hiérarchiques et les notions de dominance. Des taux élevés d'ACTH ont été notés chez le singe rhésus agressif. Le problème posé est de savoir si ce déterminant biologique est le reflet ou non de stress déclencheur de comportements violents.  
3.2.4 La génétique

Sujet brûlant et hautement idéologique (cf les théories de Lysenko), les influences génétiques ont fait l'objet de nombreux rapports passionnés. D'emblée il faut rappeler que le début des études de la génétique dans ce domaine correspondait au mouvement eugénique des années 1960, affirmant que les "traits criminels" étaient transmissibles et que les violents possédaient un chromosome Y supplémentaire et donc un capital génétique "mâle" en excès.En fait il a été démontré que les hommes XYY n'étaient pas plus agressifs ! Par contre au sein d'une famille Hollandaise, une mutation du gène codant pour la monoamine-oxydase A a pu être corrélée à un comportement agressif chez les sujets de sexe masculin de cette famille (BRUNNER et coll, 1993). Dans la même lignée et tout à fait en lien avec la théorie sérotoninergique, un polymorphisme de la tryptophane hydroxylase a pu être mis en rapport avec des conduites violentes (NIELSEN, 1995). Les études de jumeaux et d'adoptions (MEDNICK, 1984) plaident également en faveur d'un facteur congénital et peut être génétique dans la probabilité de conduite criminelle, tout en sachant que de multiples facteurs interviennent dans ces études (VALZELLI, 1991). Sur un plan fondamental, la recherche de marqueurs génétiques de "traits psychologiques" commencent à voir le jour, notamment dans le domaine de l'émotivité (FLINT et coll 1995).  
4 La pharmacologie
4.1 La méthodologie

Le scientifique et le thérapeute doivent aujourd'hui s'appuyer sur des essais cliniques pour préconiser un traitement considéré comme efficace. Précisément, dans le cas présent, toute une série de difficultés surgissent, rendant compte du caractère souvent anecdotique ou non contrôlé des thérapeutiques proposées. Nous ne ferons que citer certaines de ces difficultés : la multiplicité des causes organiques dans lesquelles les comportements de violence ou d'impulsivité ont été décrits (Tableau II), la difficulté de classification des personnalités correspondant aux "patients difficiles en psychiatrie", la relative rareté des épisodes de violence pour un individu donné ainsi que leur caractère imprévisible, le rôle prépondérant des "situations" et donc de l'environnement (à titre d'exemple il est requis un minimum de 4 évènements violents par mois comme critère d'inclusion dans un essai de substances antiagressives), le manque de coopération de ces malades dans le cadre de protocoles stricts, les conditions d'obtention du consentement éclairé et les réserves habituelles des comités d'éthique vis à vis de ce type de recherche appliqué (voir l'article du Monde relatif au traitement par antiandrogènes des délinquants sexuels), les interactions pharmacologiques classiques, beaucoup de substances (Tableau III) étant en elle-mêmes considérées comme possiblement génératrices d'impulsivité, d'agressivité voire de violence grave. Par ailleurs, les échelles standards d'évaluation des comportements violents ne sont apparues que dans les années 1980 dont l'"Overt Agression Scale" (SILVER, YUDOFSKY, 1991), en notant d'emblée qu'aux différentes "étiologies" de la violence devraient correspondre des outils adaptés (penser ici à la comorbidité telle impulsivité/colère et dépression).  
4.2 Les substances préconisées

Ce chapitre volontairement abrégé nécessiterait un long développement tenant compte des posologies, des conditions et des situations dans lesquelles l'essai s'est déroulé, l'objectif préventif ou curatif, l'effet à long terme, etc.... Ce qui apparaît en première lecture c'est que les médicaments utilisés s'inspirent des éléments biologiques préalablement rappelés et qu'ils se caractérisent pour la plupart par leur propriété sédative. Les neuroleptiques (NL) ont été les plus utilisés notamment en situation d'urgence, aussi bien les NL typiques (Halopéridol) que les atypiques (Clozapine). Les benzodiazépines (BZD) sont peu à peu abandonnées en raison des réactions paradoxales déjà évoquées et de la possibilité d'induire des états de dépendance et de surconsommation dans ces populations à risque. Les anticonvulsivants (la Carbamazépine) apparaissent comme des molécules théoriquement de choix, mais les résultats sont mitigés. Il en est de même du lithium et des bêta-bloqueurs dans des situations très variées. La buspirone, agoniste 5 HT1a s'est révélée efficace en cas d'agressivité post-traumatique ou les sujets mentalement retardés. La trazodone a apporté des résultats intéressants dans les troubles comportementaux des patients déments. Les antiandrogènes (l'acétate de Medroxyprogestérone ou MPA) diminuent les déviances sexuelles et ont été utilisés avec succès dans les cas d'épilepsie temporale. Aujourd'hui le débat est centré sur la sérotonine et tout particulièrement les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Ces produits répondent à l'objectif d'augmenter le tonus sérotoninergique du SNC et ainsi de diminuer l'impulsivité et la propension de passer à l'acte (dont l'acte suicidaire) (HANTOUCHE et coll, 1995 ; BOURGEOIS, 1991). L'idée d'évaluer l'intérêt d'associations de médicaments paraît judicieuse mais, hélas, pour l'instant en est restée à un stade d'empirisme. A nouveau pour l'ensemble de ces produits, il conviendra d'insister sur les interrogations persistantes de la bioéthique vis à vis de ce type d'expérimentation humaine (THOMPSON, 1994), en particulier chez l'enfant. (Rappelons que la dernière revue pour adolescent, Today in English [1996], vient de consacrer un article sur le crime chez les jeunes, ponctué de chiffres assez traumatisants !).  
5 Conclusion

Des avancées ont été clairement réalisées dans l'approfondissement de déterminants biologiques associés aux comportements violents. L'importance du social et du psychodynamique dans ces comportements ne facilite pas la recherche clinique et thérapeutique prisonnière de ses canons méthodologiques. La possibilité d'atténuer par le médicament au moins les situations de crise et d'agir préventivement dans les populations à risque semble se dessiner. Pour le pharmacologue le symétrique d'une telle discussion (exemple la biologie de la paix et de la sérénité !) mériterait d'être entrepris.  
6 Références

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30 ANONYME
Youth crime : stop the killing
Today in English 1996 ; 69 : 4-9.

Médicament et messagerie calcique
Pr. Hervé Allain

Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
mis à jour le 2 décembre 1998
1 Introduction
2 Rôle du calcium neuronal
3 Modes d'entrée du calcium dans la cellule
3.1 Les faits
3.2 L'influx à partir des espaces extracellulaires
3.3 Le relargage à partir du stockage
4 Activation des seconds messagers
4.1 Les faits
4.2 Les protéines kinases CaM-dépendantes
4.3 Les adényl-cyclases Ca-M dépendantes     5 Signaux calciques dans le noyau
5.1 Les faits
5.2 L'activation des CaM-kinases nucléaires
5.3 La transmission des CaM-kinases cytosoliques
5.4 L'activation calcique de la voie Ras
6 L'impact sur l'expression génique
6.1 Les faits
6.2 Calcium et IEG
7 Conclusion
8 Références
1 Introduction

Beaucoup de médicaments, notamment du système nerveux central (SNC), agissent en modifiant l'homéostasie calcique.
Il apparaît important aujourd'hui de décrire à nouveau le cheminement des signaux calciques depuis la membrane cytoplasmique jusqu'au gène.
Les cascades de réactions intracellulaires rendent compte de l'action des médicaments à court terme mais aussi à long terme.
L'impact du calcium lui-même, ou de composés liés au calcium (activés en cascade) sur le génome représente l'effet majeur de la plupart des substances psychotropes et neurotropes.
Beaucoup d'étapes de ces réactions en cascade peuvent être modifiées par le médicament, un neurotransmetteur, un facteur neurotrophique, un stimulus de l'environnement (ex : l'apprentissage). La réponse finale dépend du circuit (ou des étapes) suivi(s) par le calcium (messagerie calcique).
2 Rôle du calcium neuronal

Le calcium représente un élément clé en physiologie du SNC. Il intervient dans les phénomènes suivants :
- La survie neuronale (et l'inverse l'apoptose).
- La croissance neuronale et le développement des arborisations.
- La modification de l'efficacité et de la puissance synaptique.
- La mémoire (long term potentiation [LTP] et long term depression [LTD]).
- La médiation des réponses adaptatives (plasticité neuronale).
- Les ondes et les oscillations calciques intracellulaires (épilepsie).
3 Modes d'entrée du calcium dans la cellule
3.1 Les faits

Une concentration fixe de 100 nM de calcium libre intracellulaire est maintenue grâce à des pompes membranaires (adénosine - triphosphatases) qui maintiennent un gradient de concentration entre leurs réservoirs, l'espace extracellulaire d'une part, le stock calcique du reticulum endoplasmique (RE) d'autre part (concentration de 2 mM). Le calcium libre provient donc soit de l'espace extracellulaire (via les canaux calciques) soit des sites de stockage interne. Une régulation spatiale et temporelle conditionne ces mouvements calciques.
3.2 L'influx à partir des espaces extracellulaires
3.2.1 Les canaux calciques
Les canaux calciques voltage-dépendants (VSCC) (voir cours pharmacologie des canaux calciques).
Les récepteurs au glutamate de type NMDA (ligands et voltage dépendants).
Les canaux calciques couplés au récepteurs suivants : acétylcholine, glutamate (AMPA ; Kaïnate), 5 HT3.
3.2.2 Les sous-types de VSCC

N et P impliqués dans le relargage des neurotransmetteurs (NT).
L, concentrés à la base des dendrites apicaux impliqués dans le relargage des NT et dans la régulation du calcium au niveau post-synaptique.
3.3 Le relargage à partir du stockage
3.3.1 Il existe deux pools de stockage dans le RE et deux mécanismes de relargage du calcium :

- Le premier est lié au binding de IP3 sur son récepteur situé sur le RE. L'héparine est un antagoniste des récepteurs IP3.
IP3 est généré par les facteurs de croissance et les NT agissant sur des récepteurs couplés à des protéines G.
- Le second mécanisme correspond à un relargage dépendant du calcium lui-même et régulé par l'activation du récepteur à la Ryanodine [Ryan-R]. Le Ryan-R comprend une cible pour un immuno-suppresseur le FK506. Le nucléotide cyclique ADP-ribose (c ADPR) est un activateur du Ryan-R, la caféine un agoniste et le dantrolène (médicament antispastique) un antagoniste.
3.3.2 Les SERCA (Sarcoplasmic - Endoplasmic - reticulum Calcium - ATPases)

Sont des pompes calciques localisées sur les sites de stockages et qui permettent une séquestration du calcium cytoplasmatique (Antagonistes : BHQ ; Thapsigargin).
4 Activation des seconds messagers
4.1 Les faits

Dès que le calcium est libéré dans le cytosol, il se lie à une petite protéine la calmoduline.
Le couple Calcium/Calmoduline (CaM) se lie à des enzymes et en module l'activité.
Ces enzymes modulées par la CaM sont des protéines kinases (CaM-Kinases), des phosphatases et des adénylate cyclases.
4.2 Les protéines kinases CaM-dépendantes

Il existe 5 types de protéines kinases CaM-dépendantes (ce sont les Ca M-kinases).
A titre d'exemple, les substrats de la CaM-kinase II sont la synapsine I (vésicule synaptique), la MAP-2 (micro-tubules).
Les souris mutantes (knocked-out) déficitaires en sous-unité alpha de la CaM-Kinase II présentent des déficits de l'apprentissage spatial.
4.3 Les adényl-cyclases CaM-dépendantes

Il en existe plusieurs types, qui modifient les taux d'AMP cyclique.
Le type I, sensible au calcium (I-AC) est localisé dans l'hippocampe et le cortex. Cette enzyme est activée par les ionophores calcium, le calcium lui-même et les récepteurs couplés à la protéine Gs.
La mouche Drosophile RUTABAGA mutante, n'a plus de CaM-dépendante adényl-cyclase et présente des déficits d'apprentissage. Les souris mutantes en I-AC présentent des troubles de l'apprentissage spatial.
5 Signaux calciques dans le noyau
5.1 Les faits

Les signaux calciques se propagent à l'intérieur du noyau des cellules. Ils y exerceront des effets sur l'expression génique. Cette action finale expliquera les énumérations des chapitres I et II de ce cours.
L'arrivée des signaux calciques dans le noyau, se fait par deux voies : pénétration directe du calcium cytosolique ; translocation dans le noyau des molécules cibles activées dans le cytoplasme (ex : CaM-Kinases).
5.2 L'activation des CaM-kinases nucléaires

Le calcium peut agir sur des molécules effectrices localisées dans le noyau. Ces molécules sont des isoformes de la CaM-Kinase II et de la CaM-Kinase IV.
Ces enzymes sont activées lorsque le calcium se lie à la calmoduline nucléaire.
Ces kinases nucléaires phosphorylent des facteurs de transcription qui régulent des gènes calcium sensibles.
5.3 La transmission des CaM-kinases cytosoliques
Les CaM-kinases cytosoliques (chapitre 4.2) peuvent pénétrer dans le noyau par translocation et agir sur des facteurs de transcription.
5.4 L'activation calcique de la voie Ras

La voie Ras est activée par le calcium intracellulaire ; elle transmet en cascade des signaux extracellulaires jusqu'au génome. Cette voie est bien connue pour les récepteurs tyrosine-kinases (TKr).
Les L-VSCC (chapitre 3.2) et les récepteurs au glutamate de type NMDA activent ainsi la MAP dans l'hippocampe et le cortex (MAP = Mitogen Activated Protein).
L'activation de la MAP est importante : 1) la MAP kinase (ou ERK) des dendrites médie les évènements qui accompagnent les changements locaux du calcium ; 2) les substrats de cette enzyme sont les protéines TAU [voir maladie d'Alzheimer] et la MAP2 qui conditionnent la morphologie du neurone ; c'est une étape vers le gène, par activation des facteurs de transcription c-Myc et Eck-1.
6 L'impact sur l'expression génique
6.1 Les faits

Les signaux calciques modifient la transcription génique via des facteurs de transcription.
Les gènes cibles sont classés en 2 groupes selon leur cinétique d’activation et leur fonction cellulaire :
- les gènes rapidement inductibles ou immediate-early genes (IEG), sans synthèse de nouvelle protéine pour leur transcription encodant des facteurs de transcription (ex c-Fos et c-Jun) qui régulent des vagues d’expression génique (Les IEG sont activés par les neurotrophines).
- les gènes à réponse différée (DRG) induits lentement et nécessitant la synthèse des nouvelles protéines pour leur expression. Les protéines encodées par les DRG agissent à l’intérieur de la cellule.
6.2 Calcium et IEG

6.2.1 L’élément de réponse au Calcium (CaRE) situé sur le gène est identique au CRE (qui est le somatostatine cAMP response element). En effet à la fois le c-Fos CaRE et le consensus CRE induisent une réponse au Calcium lorsque placés dans la région régulatrice d’un gène hétérologue.

6.2.2 Les facteurs de transcription capables de médier une réponse Calcium font partie de la famille bZIP : CREB, ATF-1, CREM, c-Jun ; ils sont liés, quoique à distance, au C/EBPb. L’activation du CREB en réponse à une élévation de l’AMPc ou du Calcium est régulée par une phosphorylation inductible de l’acide aminé Ser 133 (site régulateur positif). La phosphorylation peut-être provoquée par la CaM kinase IV et les isoformes de la CaM-kinase II.

6.2.3 L’activation des VSCC stimule la transcription d’un CaRE. Par contre l’activation NMDA induit un c-Fos et d’autres IEG ; ce phénomène nécessite la présence d’un autre élément de réponse au Calcium, le SRE ou sérum réponse element qui se lie aux facteurs SRF et Elk-1.

6.2.4 Notons que la phosphorylation du CREB sur Ser142 inhibe le pouvoir d’activation de la transcription de ce CREB.
7 Conclusion

L’évolution des signaux calciques dans les cellules et les neurones en particulier explique : 1) les réponses au médicament ; 2) certaines pathologies (épilepsie [oscillations] ; vieillissement) ; 3) l’apoptose et la mort cellulaire ; 4) les bases biochimiques de la mémorisation et de l’apprentissage ; 5) la régulation des molécules d’adhésion cellulaire (base de la communication cellulaire et du développement). Les réponses finales dépendent de la voie d'entrée du Calcium. Sur un plan neurophilosophique on saisit que des stimuli externes puissent modifier le gène neuronal et la morphologie synaptique.
8 Références

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Pharmacologie du placebo
Dr. Patrick Lemoine

Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
mis à jour le 2 décembre 1998

1 Définitions
2 Champ d'action
3 Facteurs influençant l'effet placebo
4 Efficacité du placebo
    5 Pharmacocinétique du placebo
6 Effets indésirables
7 Bibliographie
1 Définitions

Le placebo est une substance inerte délivrée dans un contexte thérapeutique.
Le placebo est une substance généralement commercialisée dont, soit l'efficacité n'est pas démontrée scientifiquement (homéopathie, certaines substances phytothérapiques acides aminés, antiasthéniants etc ...), soit l'indication ne correspond pas à l'indication officielle (vitamine C efficace dans le scorbut mais probablement pas dans la grippe).
L'effet placebo est l'écart positif constaté entre le résultat thérapeutique observé et l'effet thérapeutique prévisible en fonction des données strictes de la pharmacologie.
L'effet nocebo est l'écart négatif constaté entre le résultat thérapeutique observé et l'effet thérapeutique prévisible en fonction des données strictes de la pharmacologie.
2 Champ d'action

Le placebo est efficace chez l'animal domestique (conditionnement, modification de la relation maître-animal), le sujet sain (15 à 25 % des sujets ressentent "un effet" dont la moitié dans le sens d'une amélioration, l'autre moitié sans aggravation), l'enfant et même le nourrisson.
La plupart des maladies ont été étudiées du point de vue du placebo et de ses effets (plus ou moins marqués selon la nature de la maladie et de la relation médecin-malade). Les plus fréquemment citées sont : la douleur (fonctionnelle, algie cancéreuse, post-opératoire, migraine), l'insomnie mais aussi l'anxiété, la dépression, le trouble panique, le syndrome prémenstruel, le rhume de foins, la toux, la tuberculose et même la croissance tumorale cancéreuse ...
Le placebo agit, bien entendu, sur les signes subjectifs, mais est également mesurable sur certains paramètres objectifs : acidité gastrique, diamètre pupillaire, niveau de lipoprotéines, de globules blancs (éosinophiles, lymphocytes), électrolytes, corticoïdes, glucose, cholestérolémie, tension artérielle ... Contrairement à une idée répandue, ce n'est pas parce qu'un signe est mesurable qu'il est inaccessible à une action d'ordre psychologique. Ce n'est pas non plus parce qu'un traitement est d'ordre psychologique qu'il n'est pas relayé par des mécanismes biologiques.
3 Facteurs influençant l'effet placebo

L'objet placebo : cette notion recouvre les caractéristiques physico-chimiques de ce qui est prescrit par un médecin en tant que leurre de médicament. Un grand nombre de paramètres font varier son efficacité dans de grandes proportions (nom, couleur, taille, forme, goût, prix, nouveauté, délivrance sur ordonnance ...).
Le médecin : personnalité, charisme, attention portée, compassion, croyances, présentation du placebo, rituel médical, notoriété, titres, compétence, durée et prix de la consultation, durée de la liste d'attente etc ... sont les principaux facteurs de placebo-induction. Il n'existe pas de profil type de médecin placebo-inducteur.
Le patient : conformisme, souffrance et attente sont les principaux facteurs de placebo-sensibilité. Il n'existe pas de profil type de patient placebo-répondeur. La réponse au placebo n'est pas liée au quotient intellectuel (QI) ni aux facteurs psychopathologiques (névrose).
La maladie : plus la charge psychosomatique des symptômes est grande et plus l'attente générée par la souffrance est forte, plus grandes seront les chances de placebo-réponse.
La qualité de la relation médecin-malade semble le facteur le plus propre à majorer (ou minorer) l'effet placebo.
4 Efficacité du placebo

L'efficacité moyenne du placebo est difficile à évaluer globalement, tant sont nombreuses les variables. Pour la plupart des auteurs, elle se situerait en moyenne autour de 30 %. Cette donnée statistique n'a en fait guère de signification puisqu'elle varie en fonction d'énormément de facteurs et notamment en fonction du symptôme cible. De plus, 35 à 40 % des prescriptions en médecine concernent en fait des placebos impurs. Pour Beecher qui a regroupé 15 publications, l'effet placebo serait manifeste dans 35 % des cas. C'est dans la douleur non provoquée expérimentalement que les chiffres sont le mieux établis. Ces chiffres dépendent de la conception que l'on a de l'effet du placebo :
- du point de vue du pharmacologue qui tend par vocation à retenir essentiellement les données issues d'études bien contrôlées et qui, autant que possible, cherche à isoler un seul paramètre, les chiffres seront sensiblement plus faibles car obtenus dans des situations artificielles où le sujet de l'expérience qui sait plus ou moins que c'est l'effet placebo qui est recherché, aura souvent tendance à le minimiser (pour ne pas perdre la face). Le double-aveugle qui est fait pour différencier deux traitements administrés dans des conditions identiques, ne permet pas d'évaluer l'effet placebo lié aux conditions de la recherche. De plus, un double aveugle ne peut être comparé qu'à un autre double aveugle et les résultats de la recherche pharmacologique ne peuvent en aucun cas être extrapolés à une pratique clinique "normale".
- Du point de vue du clinicien qui prend en compte, de façon pragmatique, tout ce qui peut modifier l'action "normale" d'un médicament en dehors des situations expérimentales, il est probable que l'effet placebo atteint aisément, voire dépasse largement ces chiffres.
5 Pharmacocinétique du placebo

Voies d'administration : par ordre décroissant d'efficacité, le placebo peut être utilisé sous forme d'injection intra-veineuse, intramusculaire de comprimés, du suppositoires. Les gouttes seraient particulièrement intéressantes car, en obligeant le malade à les compter minutieusement, elles augmentent sa participation et son attention au traitement.

Latence d'action : le placebo agit en général plus rapidement que le médicament actif. Cette donnée est particulièrement nette dans la douleur ainsi que la dépression où les traitements classiques requièrent en principe deux à trois semaines. Il n'est pas rare de voir certains sujets, et pas forcément des moindrement déprimés, réagir positivement en un ou deux jours.

Pic d'activité : le moment d'activité maximale serait également plus précoce. Dans la douleur, l'effet du placebo d'aspirine serait à son apogée au bout d'une heure, celui de l'aspirine au bout de deux heures.

Durée d'action : le placebo serait actif en moyenne pendant deux semaines, notamment dans la douleur ; ce chiffre peut toutefois varier énormément.
La réponse au placebo, à long terme (40 semaines), fut étudiée au sein d'un groupe de sujets dits "paniqueurs". Au bout de 40 semaines, 42 % des 60 patients sous placebo n'avaient plus d'attaques de panique et 38 % étaient nettement améliorés. Parmi les placebo-répondeurs, 27 % présentaient une réduction de 82 % de leur niveau général d'angoisse. L'auteur a essayé de différencier cliniquement les sujets bons répondeurs au placebo de ceux qui lui résistaient et n'a rien trouvé de particulièrement marquant. Les bons répondeurs s'amélioraient en une semaine, continuaient à aller de mieux en mieux tout au long des 40 semaines de traitement puis de sevrage progressif. Enfin, un mois après la cessation des visites, ils continuaient à aller bien.

Relation dose-effet : en cas de résultat insuffisant, il suffit parfois d'augmenter le nombre de comprimés de placebos pour en voir augmenter l'effet. Par exemple, un syndrome anxio-dépressif sera mieux amélioré par 4 comprimés que par 2. Certains exemples sont restés célèbres ; ainsi celui de cet homme traité avec succès par un placebo pour son hypertension artérielle, mais qui s'est vu obligé de supprimer le comprimé du soir qui le rendait trop tendu". Une autre malade, hypertendue soignée de la même façon, voit son poids augmenter. La posologie est réduite de moitié et passe de 4 à 2 comprimés. Son poids se stabilise. L'effet du placebo peut être cumulatif mais tend à s'épuiser au bout d'un certain temps. Son effet peut potentialiser celui des médicaments actifs ou des autres méthodes comme la psychothérapie. Il peut s'avérer parfois utile d'intercaler des placebos dans une séquence thérapeutique, lorsque l'on veut réduire la posologie d'un médicament toxique ou potentiellement addictif.
6 Effets indésirables

Dépendance : certains cas de toxicomanie au placebo ont été décrits, comparables à ceux de la morphine, avec des signes de manque, bien que d'intensité nettement plus légère.

Effets indésirables : les placebos amènent des effets latéraux, voire des effets négatifs. Ce phénomène a été regroupé sous le nom d'effet nocebo.

Dans une étude portant sur la claudication intermittente, 37 % des sujets traités par placebo ont éprouvé des effets indésirables. Dans un grand nombre d'études concernant les benzodiazépines, effectuées en double aveugle contre placebo, les effets négatifs sont aussi fréquents dans le groupe placebo que dans le groupe traitement actif.
A partir du regroupement de différentes expérimentations (groupes contrôles), les effets nocebo ont pu être énumérés. Sont retrouvés dans l'ordre de fréquence décroissante : somnolence : 24,7 % ; fatigue : 17,2 % ; troubles gastriques et intestinaux : 16 % ; difficultés de concentration : 13,2 % ; céphalées : 11,6 % ; bouffées de chaleur : 11,4 % ; tremblements : 11 %. Il s'agit ici d'un tableau général et il est bien probable que les effets dépendent du type de placebo administré, de la personnalité du patient et des symptômes cibles : s'il s'agit d'un placebo d'antidépresseur, les effets indésirables seront certainement différents de ceux d'un placebo d'antalgique ; du fait de l'effet attendu et de la contamination par le médicament de référence ou déjà reçu. Ainsi, un patient déprimé sous placebo mais qui s'attend à recevoir un antidépresseur, à partir du moment où il l'a déjà reçu ou connaît quelqu'un qui a reçu un imipraminique, présentera plus volontiers, une somnolence, une constipation et une bouche sèche.
Dans une étude de la néphénisine prescrite contre placebo, chez des anxieux, 10 à 20 % des sujets ont été aggravés, qu'ils aient reçu la néphénisine ou le placebo. 3 sujets sous placebo subirent un effet indésirable grave : érythème maculo-papuleux diffus qui disparut à l'arrêt du traitement, intolérance vagale (nausée, hypotension, sueurs) et un oedème angio-neurotique.
Des cas encore plus sérieux d'effets indésirables ont été signalés : pertes de connaissance, nausées, dermatose, urticaire, perte auditive ou visuelle, diarrhée, vomissements, hallucinations, crampes etc ... Un patient, immédiatement après avoir pris un placebo, devint aveugle, vertigineux, nauséeux et se sentit "engourdi autour de la bouche". Il est évidemment difficile, à travers tous ces exemples, de ne pas évoquer certaines formes de manifestations hystériques...
7 Bibliographie

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Br J Clin Pharmacol 1995 ; 39 : 657-664.

4) ALLAIN H, MARTINET JP, LIEURY A
L'effet placebo : une aide à la décision thérapeutique
Rev Neuropsychiatr Ouest 1990 ; 103 : 23-33.

Recherche clinique
Pr. Hervé Allain

Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
mis à jour le 3 décembre 1998
1 Introduction
2 Intérêt des essais cliniques
3 Types d'essais cliniques
3.1 Selon l'objectif
3.2 Selon la loi
3.3 Selon les molécules en évaluation     

3.4 Selon le lieu d'expérimentation
3.5 Selon la chronologie du développement
4 Terminologie
5 Conclusion
6 Bibliographie  
1 Introduction

La recherche clinique est une activité médicale visant à améliorer la connaissance soit d'une maladie soit d'une thérapeutique. La recherche clinique concerne l'être humain. En pharmacologie, la recherche clinique est dominée par les études du médicament administré à l'homme, dans le cadre des essais cliniques (clinical trials ou évaluations cliniques).
Chronologiquement, les essais cliniques se déroulent après les études dites de pharmacologie expérimentale, qui se déroulent en laboratoire (stades précliniques). Les études chez l'homme obéissent à une technique (méthodologie des essais cliniques), à une législation (exemple de la loi Française dite Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988) et à une éthique. Ces études peuvent se dérouler soit en médecine de ville, soit dans les centres hospitaliers soit dans des structures de recherche agrées publiques ou privées (les Contract Research Organizations, ou CRO ; l'Industrie).
2 Intérêt des essais cliniques

1 - Heuristique. Etape dans le progrès scientifique.
2 - L'AMM. Obligation d'essais cliniques pour obtenir l'Autorisation de Mise sur le Marché d'un médicament dans une indication donnée.
3 - L'Evidence-Based-Medicine. Obligation aujourd'hui d'enseigner la thérapeutique médicamenteuse sur la base des résultats des essais cliniques.
4 - L'information. La qualité et la véracité d'une information sur l'efficacité ou la sécurité des médicaments dépendent essentiellement de la méthodologie employée pour obtenir la preuve.
5 - Lutte contre "l'orphelinat". Certains médicaments au marché étroit (maladies rares) ne seront probablement jamais évalués (orphan drugs).
3 Types d'essais cliniques
3.1 Selon l'objectif

- Etablissement d'une courbe effet/dose ;
- Définition du profil d'activité ;
- Etude purement pharmacocinétique ;
- Interaction médicament et/ou alimentation ;
- Comparaison d'effet de deux ou plusieurs produits.
3.2 Selon la loi

- Etude sans bénéfice direct pour le sujet (l'objet de l'étude est, stricto sensu, le médicament) ;
- Etude avec bénéfice direct pour le sujet (le sujet inclus dans un essai a une probabilité d'en tirer un avantage thérapeutique).
3.3 Selon les molécules en évaluation

Il est intuitif que selon la molécule à l'étude (anti-asthmatique, anti-infectieux, anticancéreux, anti-stroke ...) le protocole des études sera différent et adapté.
4. Selon le lieu d'expérimentation

Le lieu d'expérimentation est conditionné par l'objectif. Aujourd'hui la plupart des essais visant à montrer la supériorité d'un nouveau médicament par rapport à l'existant (médicament de référence) se déroulent en multicentrique (impliquant plusieurs sites européens). Le lieu d'expérimentation implique des conditions de réalisation adaptées. Notons qu'aujourd'hui des essais internationaux peuvent être effectués grâce à Internet.
5. Selon la chronologie du développement

Les phases de développement d'un médicament nouveau chez l'homme, obéissent schématiquement à trois périodes (Tableau I).
Phase I
    Recherche de toxicité     Administration unique
Doses répétées     Faible taille d'échantillon
Durée brève     Volontaire sain (VS)
Centre spécialisé (agrément)
Etude sans bénéfice direct     Premières admnistrations à l'homme
 
Phase II     Recherche d’activité (PD)
Recherche de doses
Pharmacocinétique (PK)
Modélisation PK/PD
Interactions (médicament ; alimentation)
Pharmacogénétique      Administrations répétées     Faible taille d'échantillon
Durée brève      IIa : VS (jeune ; âgé)
IIb : malade
Centre spécialisé
Etude sans bénéfice direct (IIa)     Définition des propriétés PK et PD du produit
Validation des critères intermédiaires
Phase III     Essai comparatif
thérapeutique     Comparaison d’1 ou 2  posologies versus placebo ou produit de référence     Grands échantillons
Durée longue     Malades
Mono ou multicentrique     Preuve d’efficacité et/ou de supériorité du produit
Vérification statistique de l’hypothèse
Phase IV
&
Post-AMM     Nouvelle indication - Pharmacoépidémiologie Pharmacovigilance - Etude physiopharmacologique - Pharmacoéconomie                        

tableau I : Types d'essai selon la chronologie du développement
4 Terminologie

Toute discipline, même en médecine, possède son propre language et sa terminologie. Si l'internaute a des difficultés de vocabulaire, qu'il n'hésite pas à appeler www.each.be (chapitre Substances Counselling / Glossary). Pour le livresque, les termes suivants sont détaillés dans l'article (en langue Française) de Allain H et coll (Angéiologie 1997 ; 49 : 69-78) : placebo ; double-insu ; contrôle ; plan expérimental ; randomisation ; stratification ; sortie-d'essai ; critère d'évaluation ; analyse des données.
Fait important, chaque mot et chaque terme correspond à une étape de toute analyse critique d'un essai clinique publié ou objet d'information. Des listes "d'analyse critique des essais cliniques" sont ainsi régulièrement publiées, véritables guide de lecture des essais cliniques (Tableau II).

. Objectif :
    - unique ; simple
. La population étudiée :     - critères d’inclusion ; critères de non inclusion
- calcul de la taille des échantillons
. Stratification      
. Randomisation      
. Homogénéïté des groupes à l'inclusion      
. Double insu     
. Valeur de la différence escomptée (D)      
. Technique statistique projetée      
. Critère principal d'évaluation      
. Les médicaments :     - Vérifier les posologies
- La logique du placebo
- Médicaments associés ou tolérés
. Les sorties d'essai      
. L’éthique      
. Les effets adverses:      - Recueil ; déclaration
. L’analyse des données      
. Les résultats     
. La discussion :     - En rapport réel avec l’étude
- Généralisation possible des résultats
- Plausibilité des résultats par rapport au degré actuel de la connaissance

tableau II : Critères d'analyse d'un essai clinique
5 Conclusion

- L'essai clinique est aujourd'hui la seule méthode objective pour se forger une opinion sur l'efficacité et la sécurité d'un médicament.
- L'essai clinique est la seule manière de "voir l'invisible" c'est à dire de prouver l'efficacité de produits non visible "à l'oeil nu dans une relation individuelle médecin-malade" (vaccination ; substance cytoprotectrice ; prévention ; ralentissement d'une maladie évolutive ...).
- L'essai clinique illustre le paradoxe méthodologique : le dégré d'enthousiasme vis à vis du traitement (cf charlatanisme, médecines parallèles ...) est inversement proportionnel à la validité de l'essai.
- L'essai clinique s'apprend en y participant très tôt dans sa carrière de médecin.
- L'essai clinique, comme toute construction humaine, n'échappe pas à la critique [Tableau III], ce qui explique l'envolée actuelle de la recherche méthodologique, contribuant éventuellement à découvrir des alternatives à l'essai clinique précedemment décrit.
1. Le diagnostic : le droit à ne pas savoir
2. Le conseil génétique (formes familiales ; apolipoprotéines)
3. L’essai de médicament
4. L’institutionalisation
5. Les soins palliatifs
6. Les décisions de fin de vie
7. Le consentement éclairé
8. Les psychotropes pour le bénéfice de la famille et de l’environnement
9. Le poids de la maladie pour les proches
10. Fonctions neuropsychologiques et notion de personne

tableau III : 10 questions d'ordre éthique à propos de la maladie d'Alzheimer
6 Bibliographie

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Méthodologie des essais cliniques des médicaments.
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Méthode et Statistiques en Médecine
Stéphane Schück

Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
mis à jour le 4 décembre 1998

    La méthodologie et les statistiques sont devenus incontournables en médecine. A la lecture de la littérature médicale, l'étudiant peut se rendre compte de lui-même du poids croissant des termes et des analyses statistiques.

    Au terme de son cursus, l'étudiant peut se sentir désemparé par le formalisme mathématique et la rigueur du raisonnement statistique. Cependant, pour ceux qui s'engagent sur la voie de la recherche comme pour ceux désireux de comprendre et de se repérer dans le flot des publications (voir à ce sujet le cours sur l'EBM), il est capital de pouvoir appréhender les grandes lignes de ce qui est devenu une spécialité à part entière. Aujourd'hui, l'avènement, encore insoupçonnable il y a 15 ans, des micro-ordinateurs nous permet de nous affranchir du fardeau calculatoire et de manipuler des méthodologies statistiques de plus en plus complexes. Cependant, le choix des méthodes, la discussion des résultats resteront toujours du ressort de l'humain. L'identification claire d'une problématique de recherche, sa traduction en hypothèse, le choix de la méthode, l'analyse des résultats sont autant de domaines ou la rigueur méthodologique est nécessaire, sous peine de perte de temps, ou pire de résultats faux. La pharmacologie, du fait de l'importance de ses missions, entretient des relations étroites avec la méthodologie et les statistiques.

    Il ne saurait être question ici de fournir un cours complet de méthodologie de la recherche clinique, mais de présenter à partir d’un exemple les grandes lignes du raisonnement statistique. Une approche du nombre de sujets nécessaire à un essai thérapeutique est également présentée. L'étudiant désireux de s'initier trouvera dans les références la liste des principaux ouvrages rédigés en langue Française.
1 Exemple d'un raisonnement statistique à partir d’une comparaison de pourcentage

Un essai comparatif a testé un nouveau médicament A versus placebo. 2 groupes ont été constitués :
- groupe 1 : 100 personnes ayant reçu le médicament A, 20 guérisons observées ;
- groupe 2 : 100 personnes ayant reçu un placebo, 7 guérisons observées.

La question posée est de savoir si l'on obtient plus de guérison avec le médicament A qu'avec le placebo. Il faut donc comparer 20 % à 7 %.
L'observation simple de ces résultats est évidemment en faveur du médicament A mais l'évolution naturelle de la maladie, ou le hasard, ont pu biaiser ces résultats. Le test statistique va nous dire si la différence que l'on observe entre les 2 groupes est indépendante du hasard (les fluctuations d’échantillonnage) ou statistiquement significative. La 1ère étape est de caractériser la variable qui nous intéresse. Ici, c'est une variable qualitative puisqu'elle "qualifie" un état (guérison ou pas de guérison). Le test a employer est ici le chi-deux de Pearson.

La 2ème étape est de transformer la question posée en un système d'hypothèse. En effet, les tests statistiques s'appliquent à des hypothèses que l'on va accepter ou rejeter. Deux types d'hypothèses sont à poser systématiquement dès que l'on emploie des tests statistiques :
- L'hypothèse nulle (ou Ho) : c'est toujours l'hypothèse d'égalité. Dans notre exemple, l'hypothèse, l'hypothèse nulle est : il y a autant de guérison dans le groupe 1 que dans le groupe 2.
- L'hypothèse alternative (ou H1) : ce n'est jamais une hypothèse d'égalité. Dans notre exemple, l'hypothèse alternative est : "il y a plus de guérison dans le groupe 1 que dans le groupe 2".
C'est le résultat du test qui va nous aider à choisir l'une de ces deux hypothèses. Si le test est significatif, l'hypothèse nulle est rejetée, l'hypothèse alternative acceptée. Un test non significatif conduit à ne pas pouvoir rejeter l'hypothèse nulle.
Dans notre exemple, nous pouvons dresser le tableau de contingence suivant :
      
Groupe 1
    
Groupe 2
    
Total
Guéri
    
20
    
7
    
27
Non guéri
    
80
    
93
    
173
Total
    
100
    
100
    
200

Afin de calculer le chi-deux, nous devons calculer les effectifs théoriques, tels qu'ils seraient sous l'hypothèse nulle. Pour chaque case du tableau, l'effectif théorique Ci est donnée par : Total ligne x Total colonne / Total Général.
Soit pour la 1ère case : 27 x 100/200. Le tableau suivant donne les effectifs théoriques (autant de guéri dans le groupe 1 que le groupe 2).
      
Groupe 1
    
Groupe 2
    
Total
Guéri
    
13,5
    
13,5
    
27
Non guéri
    
86,5
    
86,5
    
173
Total
    
100
    
100
    
200

Il existe des conditions d'application pour pratiquement tous les tests statistiques. Pour pouvoir appliquer le chi-deux, il faut que tous les effectifs théoriques soient > à 5.
Il ne reste plus qu'à former le chi-deux selon sa formule :
X2 = e (Oi - Ci)2
        Ci

avec Oi = effectifs observés

Soit ici : (20 - 13,5) 2 + (7 -13,5) 2 + (80 - 86,5) 2 + (93 - 86,5) 2 = 7, 23
13,5                 13,5               86,5                 86,5      

On compare cette valeur à la valeur d'une table de chi-deux au risque 5 % et au degré de liberté 1 (le degré de liberté est donné par (ligne -1) x (colonne - 1) soit ici (2 - 1) x (2 - 1) = 1).
La valeur trouvée est supérieure à la valeur de la table (3,84). Le test est donc significatif l'hypothèse nulle est rejetée, l'hypothèse alternative acceptée.
Nous venons de démontrer que le médicament A donne statistiquement plus de guérison que le placebo.
2 Le calcul du nombre de sujets nécessaires

Une étape fondamentale lors de la mise au point d'un protocole, concernant notamment un essai thérapeutique est le calcul du nombre de sujets nécessaires à l'étude.
Pourquoi doit-on calculer le nombre de sujets nécessaires ?

Tout d'abord pour des raisons de faisabilité de l'étude. Disposer du nombre de sujet permettra de prévoir l'inclusion : un centre sera-t-il suffisant ? Faut-il prévoir de réaliser l'étude avec plusieurs centres (étude multicentrique) ?
Par ailleurs, le nombre de sujet garantie à l'étude une puissance statistique donnée.
De quels éléments doit-on disposer pour calculer le NSN ?

- d'un critère principal de jugement et d'un seul !
- de la variance du critère principal ;
- des risques de 1ère et de 2nd espèce (ce sont les risques a et b) ;
- du caractère uni ou bilatéral du test que l'on appliquera : dans un test bilatéral, on ne préjuge pas du sens de la différence entre les 2 traitements. On répond à la question A est-il différent de B ? Dans un test uni latéral, on préjuge du sens de la différence, par exemple, A est-il supérieur à B ?
- de la différence minimale, cliniquement intéressante, du critère principal, que l'on souhaite mettre en évidence.

Ces différents éléments sont liés par des formules, en fonction du caractère apparié ou non des groupes ou de la comparaison souhaitée (moyennes, pourcentage).
3 Bibliographie

. Schwartz D.
Méthodes statistiques à l'usage des médecines et des biologistes.
4ème édition. Flammarion 1995.

. Bouvenot G, Vray M.
Essais cliniques, théorie, pratique et critique.
Flammarion 1994.

. Fallissard B
Comprendre et utiliser les statistiques dans les sciences de la vie.
Masson 1996.

Effets indésirables des médicaments
Pr. Hervé Allain

Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
mis à jour le 7 décembre 1998
1 Introduction
2 Techniques de détection des effets indésirables
3 Types d'effets indésirables
3.1 Les effets de type A
3.2 Les effets de type B
    

3.3 Les effets indésirables non dûs au médicament
4 Conduite à tenir devant un EI
5 La bibliographie...
6 Conclusion
7 Bibliographie
1 Introduction

Les effets indésirables (EI) sont les réactions ou réponses néfastes et non souhaitées survenant chez l'homme lors d'une prise de médicament à dose recommandée dans un but prophylactique, diagnostique ou thérapeutique.
Les EI représentent la grande majorité de la iatrogénie (pathologie induite par le médecin).
Les EI chiffrés constituent le dénominateur du rapport bénéfice/risque qui caractérise chaque thérapeutique ; ces EI guident la politique sécuritaire qui s'assigne de réduire voire d'annihiler les risques au sein des populations (la science du danger et du risque est la cyndinique).
La pharmacovigilance est le chapitre de la pharmacologie dévolu à la sécurité médicamenteuse (veille, surveillance, déclaration, alerte ...).
2 Techniques de détection des effets indésirables

Les essais cliniques. Le chapitre des EI potentiellement induits par une molécule en développement est tout aussi important que la recherche de l'efficacité.
La pharmacoépidémiologie. Le suivi d'une population bien sélectionnée exposée à un médicament permet de détecter des EI voire de mettre en évidence des risques, en situation pragmatique.
Les suivis de cohortes. De manière systématique il est possible de suivre tous les sujets d'une région (ou d'un pays, ou d'une collectivité) exposés à un traitement.
Les études dites de surveillance post-marketing, véritables phases IV. Elles consistent à suivre tous les malades traités par un médicament nouveau qui vient d'être commercialisé.
Les enquêtes de pharmacovigilance. En général, en raison d'une suspicion et à l'initiative de l'Agence du Médicament, des enquêtes intensives vont recenser et analyser tous les cas suspects qui sont à la base de la suspicion.
La notification spontanée. C'est la déclaration obligatoire de toute suspicion ou de tout accident, auprès du centre de pharmacovigilance le plus proche. Ce dernier enregistrera cette notification, l'analysera, la mettra "en forme", la discutera au niveau national, l'incluera dans la base de données nationale de pharmacovigilance. La notification spontanée est à la base du fonctionnement de la pharmacovigilance.
3 Types d'effets indésirables
3.1 Les effets de type A
3.1.1 Définition

Ces effets ne sont que la traduction d'une ou plusieurs propriétés pharmacologiques du produit. Ils sont en relation avec la dose et la quantité du produit au niveau du tissu cible. Ces effets sont d'incidence et de morbidité élevés, mais de mortalité faible.
3.1.2 Exemples :

- Réponse thérapeutique excessive : hypoglycémie des antidiabétiques, hypotension des antihypertenseurs, sédation des benzodiazépines ...
- Action sur un tissu autre que la cible principale recherchée en thérapeutique : ulcération gastrique et anti-inflammatoires ; ostéoporose et glucocorticoïdes ...
- Exarcerbation de l'une des nombreuses propriétés pharmacologiques d'une même molécule (effet latéral) : effet anticholinergique des antihistaminiques de type H1, action promotiline (accélération du transit intestinal) d'un antibiotique, l'érythromycine ; effet dysphorique de la morphine ...
3.1.3 Mécanismes :

- Pharmaceutiques : produit périmé, altéré ; modifications des paramètres de libération du produit.
- Pharmacocinétiques : en général, c'est la raison la plus fréquente de ces EI de type A. Toute modification de l'une des étapes pharmacocinétiques (devenir du médicament dans l'organisme) conduit, in fine, à des modifications de concentration du produit au niveau des tissus, sites d'action. Ces modifications sont souvent génétiques (pharmacogénétiques, par exemple des enzymes cytochrome P450 au niveau hépatique) ou liées à la maladie elle-même (insuffisances rénales, hépatiques ...). Insistons enfin, sur la toxicité potentielle, non plus de la molécule mère (le produit administré) mais d'un métabolite (exemple de l'hépatotoxicité d'un métabolite du paracétamol).
- Pharmacodynamiques. Cette fois c'est la cible elle-même du médicament (ou d'autres zones d'action du médicament) qui se trouve dans une situation de sensibilité anormale (hypo ou hypersensibilité des récepteurs). Cette situation peut-être constitutionnelle (hyperfonctionnement parasympathique), lié à l'âge ou à la maladie elle-même.
3.2 Les effets de type B
3.2.1 Définitions

Ces effets qualifiés de bizarres correspondent à des réactions, inattendues et inexplicables par des propriétés pharmacologiques du produit. Ces accidents ne dépendent pas de la posologie, sont d'incidence et de morbidité faibles (d'où l'absence de détection lors des phases de développement clinique) et sont associés à une forte mortalité.
3.2.2 Exemples

Les exemples classiques sont très nombreux : hyperthermie maligne des anesthésiques généraux, porphyrie aigüe, hépatotoxicité de l'halothane, accidents allergiques et anaphylactiques, glaucome et glucocorticoïdes (notons que la recherche pharmacologique aboutit parfois à faire passer un EI de type B à un EI de type A ! ).
3.2.3 Mécanismes

- Pharmaceutiques : décomposition de principes actifs ; excipients (ex : les sulfites) ; présence d'un contaminant (ex : le tryptophane).
- Pharmacodynamiques : des différences qualitatives peuvent exister, d'origine immunologique ou génétique. L'exemple de l'hémolyse chez les déficients en glucose-6-phosphate déshydrogénase est classique, au même titre que les porphyries aigües induites par les médicaments. Le chapitre des accidents immunoallergiques est complexe et sera traité à part. De même, il importerait de développer ici le vaste problème des effets tératogènes.
3.3 Les effets indésirables non dûs au médicament

Nous devons rappeler (même si cela apparaît paradoxal) que si l'on observe une population ou des individus strictement non exposés au moindre médicament, toute une série d'évènements ou de "notifications" de type EI sera systématiquement notée. Ces effets sont par exemple : fatigue, congestion nasale, céphalées, douleur musulaire, difficulté de concentration etc ... C'est le "bruit de fond" de toute étude contrôlée (effets dits nocebo) ou le témoignage médicalisé de la qualité de vie d'une population. Pour un médecin, il faudra néanmoins évoquer alors la possibilité d'EI induits par l'alimentation et les boissons.
Aliment - Boisson
    
Effet Indésirable
    
  Molécule en cause
Moules contaminées par une algue  
(Nitschia Pungens)     Neurodégénérescence     Acide domoïque
Asperges     Urines nauséabondes     
Fromages fermentés     Hypertension aigüe     Tyramine
Noix de Cycade      Syndrome de l'Ile de Guam     Bêta-N-méthylamino-L-alanine (BMAA)
Farine de seigle (contaminée par un champignon : l'ergot de seigle)     Vasoconstriction , gangrène     Alcaloïdes
Cuisine chinoise      Syndrome du restaurant     Soja, aspartate, glutamate
Ail (cuit)     Malaise digestif,      
Bière     Céphalées, malaise     Sulfites
Café ; Coca-Cola      Troubles du rythme veille/sommeil. Irritabilité ; inconfort digestif     Xanthines
Réglisse     Hypertension artérielle     Acide glycyrrhizinique
Ketchup     Obésité     Sucres
Jus de pamplemouse      Surdosage de médicaments associés (ex : IEC, oestrogènes)(inhibiteur enzymatique du cyt P450, CYP3A4)      Narengénine

tableau : Alimentation / Boissons et risque d'effets indésirables
4 Conduite à tenir devant un effet indésirable

1. Quel que soit le lieu d'exercice du médecin et quelle que soit la gravité de cet EI, il importera d'agir en urgence pour éliminer tout diagnostic autre que médicamenteux et bien sûr corriger s'il le faut la symptomatologie accidentelle.

2. Immédiatement, le cas doit être déclaré au centre de Pharmacovigilance le plus proche (les numéros de téléphone et de fax sont dans le Vidal).

3. Avec l'aide des pharmacovigiles un dossier de pharmacovigilance sera établi insistant sur le degré de gravité et le dégré de lien existant entre l'évènement notifié et la thérapeutique suspectée (imputabilité).

4. Rappelons simplement qu'un évènement grave (qui alors implique une déclaration immédiate) correspond à : un décès, un accident menaçant la vie ou responsable d'une hospitalisation ou de son prolongement, un surdosage, un cancer ou une anomalie congénitale.

5. L'imputabilité est quant à elle, l'analyse au cas par cas, du lien de causalité entre la prise d'un médicament et la survenue d'un EI (analyse individuelle pour une notification donnée). En France, au moins, il existe une méthode officielle d'imputabilité qui a un mérite immense, celui d'homogénéiser toutes les observations. Cette méthode combine des critères sémiologiques (S) et des critères chronologiques (C) classés chacun de 0 à 4 selon le degré de plausibilité du critère. Ces deux critères C et S donnent, selon des tableaux de décision, le score final d'imputabilité intrinsèque I, comportant 5 possibilités de I0 à I4. En terme littéraire, on concluera alors que le rôle du médicament dans l'apparition de l'EI est exclu (I0), douteux, plausible, vraisemblable et très vraisemblable (I4).
5 La bibliographie...

L'étudiant en médecine devra dans un premier temps consulter le chapitre effets indésirables du dictionnaire Vidal.
L'étudiant en stage en pharmacovigilance aura accès à un vaste bibliographie spécialisée dans le domaine avec des voies d'entrée soit par l'accident lui-même (ex : syndrome de Lyell) soit par le médicament lui-même (ex : anti-inflammatoires non stéroïdiens).
Notons que la bibliographie est côtée et renseigne sur l'imputabilité extrinsèque. B0 : effet tout à fait nouveau, jamais publié et justifiant une publication à B3 : effet notoire du médicament bien décrit dans des livres précisés.
6 Conclusion

L'EI doit être évité.
La pharmacovigilance ne se résume nullement à l'analyse bibliographique.
La détection et l'analyse des risques des médicaments constituent une pierre angulaire de la politique sécuritaire vis à vis des populations.
7 Bibliographie

C. BENICHOU
Guide pratique de pharmacovigilance.
2ème édition. Détecter et prévenir les effets indésirables des médicaments. Editions Pradel (Paris) 1992.

H. ALLAIN, S. SCHÜCK, O. ZEKRI
Les effets indésirables des médicaments.
Angéiologie 1997 ; 49 : 54-64.

H. ALLAIN, S. SCHÜCK, O. ZEKRI
La pharmacovigilance et la pharmacoépidémiologie.
Angéiologie 1997 ; 49 : 71-85.


Interactions médicamenteuses
Pr. Hervé Allain

Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
mis à jour le 7 décembre 1998
1 Question
2 Les faits
2.1 L'épidémiologie
2.2 Les conséquences
2.3 Les méthodes d'étude     3 Les mécanismes des interactions
3.1 Interactions de nature pharmacocinétique
3.2 Interactions de nature pharmacodynamique
4 Bibliographie
1 Question

La pharmacologie renseigne généralement sur l'effet d'un médicament, isolé.
En pratique thérapeutique il est fréquent qu'un même malade consomme plusieurs médicaments différents.
Le chapitre des interactions médicamenteuses vise donc à étudier ces situations d'associations médicamenteuses.
La justification de ce chapitre s'explique par le fait que lorsque deux ou plusieurs médicaments sont prescrits simultanément à un même malade, leurs effets peuvent être modifiés.
On parle alors d'interaction médicamenteuse en rappelant d'emblée les postulats suivants :
- Il est inimaginable d'étudier en phases pré-AMM toutes les interactions possibles, de manière systématique (combinaison de n substances 2 à 2 ou x à x ...).
- Seules les interactions médicamenteuses conduisant à un effet clair chez le malade, méritent d'être mémorisées par l'étudiant.
- Certaines interactions sont bénéfiques et sont recherchées par le thérapeute (association d'antibiotiques, d'anticancéreux ; administration d'antidote : flumazénil - benzodiazépines).
- Ces interactions sont le résultat d'une coadministration avec n'importe quel autre xénobiotique (médicament, alcool, alimentation, nutraceutique, homéopathie ...).
- Il est usuel d'exclure de ce chapitre les incompatibilités médicamenteuses (précipitation, complexation ...) survenant in vitro lors du mélange de deux ou trois principes actifs et liées à leurs propriétés physico-chimiques.
- Comme pour les effets indésirables, les interactions médicamenteuses délétères doivent être prévenues (réflexion lors de co-prescriptions) ; en cas de constat d'accident, elles doivent être déclarés à la pharmacovigilance.
2 Les faits
2.1 L'épidémiologie

Les publications sur les interactions médicamenteuses sont très nombreuses ; leurs pertinences cliniques (donc les conséquences cliniques) ne sont pas toujours très claires.
La prévalence des interactions délétères se situe autour de 10 % des cas de la pharmacovigilance.
Le taux de mortalité et la durée d'hospitalisation croît de manière exponentielle avec le nombre de médicaments prescrits.
Le sujet âgé ou polypathologique est le plus exposé.
2.2 Les conséquences

2.2.1 La synergie : additive totale lorsque les effets des deux médicaments s'ajoutent arithmétiquement ; additive partielle lorsque les effets s'ajoutent partiellement.

2.2.2 La potentialisation : la somme des effets des deux médicaments est supérieure à leur simple addition.

2.2.3 L'antagonisme : l'effet d'un médicament est diminué ou supprimé lors de l'administration du second médicament.
2.3 Les méthodes d'étude

Lors des phases précliniques, différentes études d'interactions médicamenteuses sont systématiques notamment celles impliquant l'activité cytochrome P450 (intérêt des hépatocytes humains en culture).
Lors des phases précoces du développement clinique les études d'interactions (cinétiques et dynamiques) sont usuelles. Elles se font en double-aveugle contre placebo, au mieux selon un plan factoriel 2 x 2, dans un essai croisé (cross-over), avec des périodes de wash-out de durée suffisamment longue.
Après commercialisation, lors de toute suspicion d'interaction délétère, chaque médicament doir faire, isolément, l'objet d'une imputabilité.
Quelles que soient les circonstances d'analyse d'une interaction, les conséquences cliniques doivent être clairement détaillées, les mécanismes si possibles identifiés (rôle des molécules mères, des métabolites, des enantiomères ...) et les critères d'évaluation bien ciblés (vigilance, valeur du QTc, paramètres pharmacocinétiques ...).
3 Les mécanismes des interactions
3.1 Interactions de nature pharmacocinétique

Toutes les étapes du devenir d'un médicament dans l'organisme peuvent a priori être le siège d'une interaction ou d'un "parasitage".
- Résorption : les chélateurs (antiacides, colestyramine ...) entravent la résorption de nombreux médicaments ; les modificateurs de la motricité gastro-intestinale perturbent la durée de présence d'un médicament au niveau des muqueuses où s'effectue la résorption et donc modifient les quantités résorbées (l'érythromycine accélère le transit gastro-intestinal).
- Fixation protéïque. Rappelons que les médicaments sont en règle transportés par les protéïnes plasmatiques (fixation) mais que seule la fraction libre est responsable de l'activité pharmacologique. Une défixation d'un médicament par un autre peut conduire à une élévation brutale de la fraction libre et donc à une augmentation des effets. Une interaction classique est celle des antivitamines K (anticoagulants) et des sulfamides hypoglycémiants oraux (antidiabétiques) ; on saisit les conséquences sur la coagulation et la glycémie d'une telle interaction.
- Métabolisme. De nombreuses interactions se situent au niveau des cytochromes hépatocytaires en particulier de la superfamille des cytochromes P450, site du catabolisme de nombreux xénobiotiques. Il importe de connaître les médicaments inducteurs de ces enzymes (antiépipleptiques, anti-infectieux, éthanol, nicotine ...) responsables d'une réduction de l'efficacité du produit initialement prescrit ; à l'inverse il existe des médicaments inhibiteurs de l'activité enzymatique responsables d'une exagération des effets pharmacologiques du produit au catabolisme ainsi ralenti (antibiotiques tels les macrolides, les anti-H2, le dextropropoxyphène ...).
- Excrétion. L'excretion hépatique peut-être ralentie par diminution du débit sanguin dans la circulation porte-cave (bêta-bloqueurs ; anti-H2, oméprazole ...). l'excrétion rénale peut-être diminuée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs des prostaglandines indispensables à la filtration glomérulaire (l'association d'AINS et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine peuvent ainsi conduire à une insuffisance rénale).
3.2 Interactions de nature pharmacodynamique

Ces interactions surviennent à la suite d'une action directe ou indirecte au niveau d'un récepteur, d'un système de transduction et/ou au niveau des systèmes effecteurs eux-mêmes, sans modification concomittante des concentrations plasmatiques des produits en cause. Quelques exemples sont à connaître :
- ototoxicité des aminosides et de la vancomycine
- cardiotoxicité des cardioglycosides associés aux hypokaliémiants
- hémorragies lors d'association d'antivitamines K et d'antiagrégants plaquettaires
- potentialisation de l'action des curares par certains antibiotiques (aminosides, polymyxines)
- sédation exagérée lors d'association d'alcool et de benzodiazépines
- syndrôme sérotoninergique par augmentation importante de la sérotonine au niveau du cerveau lors d'associations d'antidépresseurs de type inhibiteurs de la recapture de sérotonine et d'IMAO.
4 Bibliographie

Bénéton C., Bentué-Ferrer D., Reymann J.M.
Les interactions médicamenteuses
Angéiologie 1997 ; 49 : 67-77.

Patat A.
Interactions médicamenteuses : problèmes méthodologiques
Thérapie 1995 ; 50 : 203-214.

Merle O., Guitton J., Brazier J.L., Ollagnier M.
Intérêt d'un test de mesure de l'activité cytochrome P450 3A in vivo
La Lettre du Pharmacologue 1998 ; 12 : 6-10
Pharmaco-épidémiologie
Stéphane Schück
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
 
mis à jour le 23 décembre 1998
1 Définition
2 La PHE : outil sécuritaire
3 La PHE : outil d’évaluation des consommations médicamenteuses     4 La PHE : outil d’évaluation des coûts
5 Conclusion
6 Bibliographie
1 Définition
Une des définitions possibles de la pharmaco-épidémiologie (PHE) est l'application du raisonnement et des méthodes épidémiologiques à l'étude des médicaments et de leurs effets, désirables ou non, utilisés au sein d'une large population d'individus.

Si l'on attribue la naissance sémantique du terme pharmaco-épidémiologie à un article de D.H. Lawson paru dans le British Medical Journal en 1984, il convient de garder à l'esprit que la nouveauté du terme ne recouvrait pas une nouveauté absolue dans l'action. En effet, l'emploi thérapeutique de molécules a suscité l'intérêt des épidémiologistes dés le début de ce siècle. Cependant, le contexte dans lequel évolue la pharmaco-épidémiologie s'est profondément modifié que ce soit au niveau institutionnel (déclaration obligatoire des effets secondaires des médicaments, création des agences du médicament, du sang,.) ou au niveau des méthodes employées.

La PHE apparaît aujourd’hui comme une science à part entière, dotée d’une société internationale (International Society for Pharmaco-epidemiology, basée aux Etats-Unis) et de revues spécifiques (Pharmaco-epidemiology and drugs safety).
2 La pharmaco-épidémiologie comme outil sécuritaire
Quand un médicament arrive sur le marché, ses effets indésirables ont été étudiés lors des essais de phase III. Cependant, il est rare, même pour une étude multicentrique, que le nombre de patients inclus soit très important. De plus la population incluse dans ces essais n’est pas représentative de la population générale qui va consommer le médicament. En effet, pour des raisons statistiques et logistiques, la population des essais de phase III se doit d’être la plus homogène possible (respect des critères d’inclusion) tout en étant la plus représentative possible de la population qui sera traitée en situation réelle, après commercialisation du médicament. On peut tirer de ce paradoxe les constats suivants : Les effets indésirables de faible incidence ne peuvent être détectés qu’en post AMM. On ne connaît pas, au stade de la phase III, l’utilisation réelle qui sera faite du médicament. En synergie avec la pharmacovigilance, la PHE grâce à des études spécifiques, permet d’apporter des éléments de réponse à ces constats. Le design de ces études correspond aux études épidémiologiques d’exposition (enquête cas-témoins ou suivi de cohorte).
3 La pharmaco-épidémiologie comme outil d’évaluation des consommations médicamenteuses
Deux nivaux d’inférence sont possibles : Le patient et le prescripteur. Ces études de consommation et de prescription peuvent concourir à l’identification de filières de soins et à l’analyse des processus de prescriptions. Ces études peuvent permettre le repositionnement d’un médicament dans l’arsenal thérapeutique d’une pathologie et apportent des bases de réflexions aux conférences de consensus. Elles permettent également de mieux connaître l’utilisation réelle d’un médicament et sa pénétration dans les pratiques médicales. Le design de ces études correspond souvent aux études d’observations épidémiologiques.
4 La pharmaco-épidémiologie comme outil d’évaluation des coûts
La dimension économique est devenue indissociable de la médecine de soins. La pharmaco-économie tient une place grandissante que ce soit au niveau d’études coût-bénéfices ou d’études coût-utilités. Ce genre d’étude est de plus en plus demandé par les différents acteurs du système de santé, à des fins d’évaluation de pratiques ou de mise en place de stratégies diagnostiques, thérapeutiques ou de dépistage.
5 Conclusion
Ces trois principaux aspects, décrits ici de façon succincte, permettront à l’étudiant de saisir les liens qui unissent la PHE et la Santé Publique. Du fait de ses missions et de ses terrains d’études, la PHE est un outil au service de la Santé Publique et des décideurs.
6 Bibliographie
STROM BL, MELMON KL, MIETTINEN OS.
Post-Marketing Studies of Drug Efficacy : Why.
Am J Med 1985 ; 78 : 475-80.

LAWSON DH.
Pharmacoepidemiology : a new discipline.
BMJ 1984 ; 289 : 940-1.

BERGMAN U.
Pharmacoepidemiological perspectives.
J Clin Epidemiol 1992 ; 45 : 313-7
Evidence-Based Medicine
Dr. Oussama Zékri
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
 
mis à jour le 23 décembre 1998
1 Introduction
2 Définition  
3 Objectifs     4 Outils
5 Conclusion
6 Bibliographie
1 Introduction
Le monde moderne est submergé par un flot quasi ininterrompu d'informations et la médecine n'y échappe pas (1). La connaissance médicale n'a jamais évolué aussi vite que lors des dernières décennies. Les résultats des recherches sont souvent médiatisés et font naître chez le grand public des attentes souvent en décalage avec les résultats proprement scientifiques. La réglementation de plus en plus stricte des agences du médicament à travers le monde (Food and Drugs Administration, European Medicine Evaluation Agency, Agence Française du Médicament …) améliore sans cesse les standards de qualité de la recherche clinique et impose la multiplication des essais cliniques randomisés. Les publications se suivent à un rythme soutenu et l'obligation de la pratique de la médecine selon les données actuelles de la science (D.A.S.) se heurte aux limites de temps et de ressources que peuvent y consacrer les praticiens (2). D'autre part, les moyens modernes de communication (les "autoroutes de l'information") commencent à faire leur apparition dans la vie courante amenant avec elles des possibilités d'accès à l'information jusque là inédites (3). Internet est le plus bel exemple de ces outils. Le médecin exerçant dans la campagne la plus reculée peut, grâce à un modem, obtenir le dernier article publié par le Lancet ou le New England Journal of Medicine à partir de son cabinet, forcément informatisé, puisque la loi l'y obligera.
Les systèmes d'information actuels conjugués à l'explosion des données de la recherche constituent à la fois une charge et une chance pour le praticien. Une charge, car l'obligation de moyens lui imposera de se tenir au courant des résultats de la recherche; une chance, car avec un minimum de préparation, il peut considérablement améliorer sa pratique pour la plus grande satisfaction de ses patients.
La préparation à la gestion de cette explosion de l'information médicale citée plus haut, s'inscrit dans une démarche appelée Evidence-Based Medicine (EBM), que l'on traduit en français par Médecine Factuelle. Cette approche que nous définirons plus loin se fonde sur un nouveau paradigme qu'on peut résumer en trois points :

    *  Il faut "se méfier" de l'expérience clinique, de l'intuition et de l'avis de l'expert unique ;
    *  La connaissance physiopathologique n'est pas suffisante et peut même conduire à des prédictions incorrectes à propos du diagnostic et de l'efficacité du traitement ;
    *  La connaissance de certaines règles d'évaluation est nécessaire pour interpréter correctement la littérature, les études pronostiques, les tests diagnostiques et les stratégies thérapeutiques.

2 Définition
La médecine factuelle (ou Evidence-Based Medicine, EBM) est une approche méthodique de la pratique médicale fondée sur l'analyse critique de l'information médicale. La décision médicale dans cette approche ne doit plus se fonder sur l'expérience personnelle ou l'avis de l'expert mais sur une meilleure utilisation des données actuelles de la science, fournies en particulier par les essais cliniques (4). Le terme de médecine factuelle est une tentative de traduction de l'expression anglaise qui utilise le terme evidence. Il faut voir en ce terme l'équivalent de la preuve ou de l'argument au sens juridique du terme.
L'EBM commence quand un patient et un clinicien doivent prendre ensemble une décision de soin. Elle commence aussi quand le clinicien admet l'existence d'une lacune dans sa connaissance qui doit être comblée avant de prendre la décision appropriée. Elle continue quand le clinicien transforme sa lacune en une question clinique (précise et admettant une réponse), recherche la réponse et évalue la validité et la pertinence de la réponse qu'il a trouvée. Enfin, l'EBM se termine comme elle a commencé, avec le patient et une tentative d'appliquer ce qui a été appris à ce patient précis. La connaissance qui a été acquise dans la résolution de ce problème clinique pratique sera retenue et utilisée pour soigner de futurs patients.
3 Objectifs
L'objectif principal de l'EBM est d'aider le médecin à soigner ses patients selon les D.A.S. Pour cela, elle insiste sur la nécessité de se faire sa propre opinion sur la base d'une méthodologie raisonnée et d'une recherche efficace de l'information pertinente. Ceci amènera le médecin à faire face d'une part, à l'évolution rapide du savoir et d'autre part, à l'accroissement de la quantité d'informations nouvelles.
Un des objectifs primordiaux de cette nouvelle approche est de former des médecins conscients du rythme d'évolution des D.A.S., ne se fiant plus uniquement aux connaissances acquises au cours de la formation universitaire.
Le bagage méthodologique fourni par l'EBM permet d'évaluer les conclusions d'une étude clinique à partir de la construction même de cette étude.
Enfin, un des aspects les plus intéressants de cette discipline est sa capacité à motiver ses adeptes à s'impliquer davantage dans la recherche clinique et donc, dans la production de nouvelles informations cliniques de qualité.
4 Outils
La pharmacologie joue bien évidemment un rôle fondamental dans la production de données d'efficacité et de sécurité concernant le médicament. La connaissance des notions-clés de cette discipline sont indispensables pour comprendre, évaluer et adapter les données actuelles de la science (D.A.S.) au cas du patient traité. En effet, l'utilisation du médicament à bon escient requiert de connaître les critères de qualité d'un essai clinique (randomisation, contrôle, double-insu … ) mais aussi, les outils statistiques d'évaluation (nombre de sujets nécessaires, durée de l'essai, significativité statistique de la différence entre les groupes témoin et traité). D'autres sources d'information pharmacologiques existent : les études pharmaco-épidémiologiques, les méta-analyses … Il faut pouvoir connaître leurs intérêt et limites ainsi que leurs critères de qualité. Ces critères doivent être peu nombreux et simples :

    * Diagnostic : le test a-t-il été évalué sur les formes légères à sévères de la maladie ? a-t-il été comparé sur des patients traités et non traités ? des sujets présentant des troubles différents mais communément confondus ont-ils été pris en compte ? Y a-t-il eu une comparaison indépendante et en insu avec un standard reconnu de diagnostic ("gold standard") ?

    * Traitement : Y a-t-il eu allocation randomisée du traitement ? Le nombre de patients inclus dans l'essai a-t-il été prévu ?

    * Articles revues : La méthode d'inclusion des articles a-t-elle été explicitée ?

Enfin, il faut savoir chercher l'information nécessaire grâce en particulier, aux moyens télématiques et informatiques actuels. Certains auteurs travaillent à la mise à disposition du clinicien de l'information dont il a besoin ou à défaut, à lui apprendre à la chercher là où elle se trouve. D'où l'importance de l'introduction dans le cursus de médecine d'une formation à l'utilisation de l'informatique, de l'Internet et des bases de données médicales (5).
Face à un choix thérapeutique délicat, le clinicien aura à suivre différentes étapes avant la prise de décision :

    * A partir du cas clinique précis, il faut savoir définir le problème, poser la question appropriée et déterminer l'information nécessaire pour le résoudre ;

    * Rechercher efficacement dans la littérature les articles correspondant : il faut pour cela connaître la localisation des bases de données (ex: Medline), savoir s'en servir (utilisation des mots-clés, des opérateurs booléens …) ;

    * Sélectionner les meilleures études et les plus significatives en hiérarchisant l'information selon le type d'étude : essai clinique randomisé, double-insu, nombre de sujets, durée de l'étude …

    * Choisir le bon critère d'évaluation : efficacité, sécurité, coût …

    * Evaluer le résultat de l'étude et établir un raisonnement de causalité : différence de risque, réduction du risque absolu, réduction du risque relatif, rapport de cotes (odds ratio), nombre de patients à traiter, intervalle de confiance, significativité statistique et clinique ;

    * Etre capable de présenter à ses collègues de manière succincte, le contenu d'un article, ses points forts et ses faiblesses, d'en extraire le message clinique et de l'appliquer au problème du patient ;

    * Avoir une bonne connaissance de la physiopathologie pour interpréter et appliquer les résultats de cette recherche au cas du patient individuel. Il s'agit alors d'estimer le rapport bénéfice/risque à la lumière des informations nouvelles dont dispose le clinicien ;

    * Etre à l'écoute des valeurs, besoins et sensiblité du patient.

5 Conclusion
L'EBM n'est pas à proprement parler une "nouveauté" en médecine; son véritable apport consiste en l'expression explicite, méthodique et raisonnée de l'approche clinique dans un contexte d'évolution rapide de la science médicale et d'explosion de la quantité d'information disponibles via des supports multiples.
Un enseignement de médecine factuelle se doit de former les médecins, futurs ou en activité, à raisonner, s'informer et décider selon ce nouveau paradigme. L'intérêt de l'enseignement de l'EBM est de former des "apprenants" qui, durant toute leur vie, vont prendre en compte les avancées diagnostiques et thérapeutiques, quand elles surviennent, et qui vont pouvoir rester concentrés sur l'application de cette information aux patients individuellement, reconnaître les limitations des "experts" et aider les patients à faire des choix difficiles devant une information incomplète.
 
6 Références bibliographiques
(1) M. Bird.
System overload -Excess information is clogging the pipes of commerce - and making people ill.
Time, December 9, 1996; 38-39.

(2) J-P Boissel et le groupe Validata.
L'information thérapeutique : comment transmettre les données actuelles de la science.
Thérapie 1994; 49 : 299-311.

(3) C. Attali.
De la télémédecine aux réseaux de soins : quels systèmes d'informations ?
Dans : Autoroutes de l'information et déontologie médicale, eds. Masson, pages 79-96.

(4) DL Sackett et al.
Evidence based medicine : what it is and what it isn't.
BMJ 1996; 312 : 71-72.

(5) P. Degoulet et al.
Le poste de travail multimédia, assistant électronique du professionnel de santé.
La Revue du Praticien 1996; 46 : 306-313.
Introduction à la neuropsychopharmacologie
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
 
 mis à jour le 23 décembre 1998
1 Définition  
2 Limites et difficultés  
3 Classification  
3.1 Les psychotropes
3.1.1 Anxyolytiques
3.1.2 Hypnotiques
3.1.3 Antidépresseurs
3.1.4 Neuroleptiques
3.1.5 Thymorégulateurs
3.1.6 Psychostimulants
3.1.7 Psychodysleptiques     3.2 Les neurotropes
3.2.1 Antiépileptiques
3.2.2 Antiparkinsoniens
3.2.3 Antimigraineux
3.2.4 Myorelaxants
3.2.5 Antimyasthéniques
3.2.6 Facilitateurs cognitifs
3.2.7 Anti-Alzheimer (imagerie)
3.2.8 Anti-ischémiques
3.2.9 Médicaments des mouvements anormaux
4 Conclusion
1 Définition
 Etude des médicaments agissant sur le système nerveux central (SNC).
2 Limites et difficultés

    * Accès des médicaments au cerveau ( la barrière hémato-encéphalique)
    * La spécificité (zone du cerveau à atteindre ?)
    * La vérification : biopsie, autopsie, PET-scan, LCR...
    * Evaluation clinique : comportement , motricité ; nécessité d'échelles (rating scales).
    * Evolution rapide de la neurobiologie et de la connaissance du fonctionnement du SNC.
    * Indication du médicament : rarement unique.

3 Classification

PSYCHOTROPES

          o Anxiolytiques
          o Hypnotiques
          o Antidépresseurs
          o Neuroleptiques
          o Thymorégulateurs
          o Psychostimulants
          o Psychodysleptique

    
NEUROTROPES

          o Antiépileptiques
          o Antiparkinsoniens
          o Antimigraineux
          o Myorelaxants (antispasticité)
          o Facilitateurs cognitifs
          o Anti-Alzheimer
          o Anti-ischémiques
          o Antimyasthéniques
          o Antalgique

3.1 Les psychotropes
3.1.1 Anxyolytiques
- Indication :     traitement de l'anxiété pathologique.
- Exemple :     Valium(R), Lexomil(R), Xanax(R), Temesta(R)...
- Classe :     benzodiazépines (BZD).
- Mode d'action :     fixation sur le complexe macromoléculaire GABA/site.
BZD/ionophore Chlore.
- Pharmacocinétique :     très important ; durée de 1/2 vie d'élimination ; métabolisme.
- Effet :     anticonvulsant, sédation, myorelaxation, anxiolyse.
- Problème :     effet sédatif (accidents) ; amnésie antérograde ; désinhibition ; dépendance ; rebond et sevrage.
- Actualité :     grande consommation ; recherche du ligand endogène.
 3.1.2 Hypnotiques
- Indication :     traitement de l'insomnie.
- Exemple :     Havlane(R), Rohypnol(R), Imovane(R), Stilnox(R).
- Classe :     1) BZD
2) Non BZD : Zopiclone ; Zolpidem.
- Problème :     dépendance ; vigilance diurne ; pertubation de l'EEG du sommeil.
- Actualité :     grande consommation ; association à l'alcool ; recherche sur les non-BZD ; contre-indication absolue des BZD : les apnées du sommeil.
 3.1.3 Antidépresseurs
- Indication :     traitement de la dépression
- Exemple :     Prozac(R), Floxyfra(R), Laroxyl(R), Tofranil(R), Vivalan(R)...
- Classe :     antidépresseurs tricycliques (Anafranil(R)) ;
seconde génération (Vivalan(R), Athymil(R)) ;
inhibiteurs de la recapture de sérotonine ou IRS (Prozac(R), Floxyfral(R)...) ;
inhibiteurs de la recapture de sérotonine et de la noradrénaline (Ixel(R), Effexor(R)) ;
IMAO-A (Moclamine(R)).
- Mode d'action :     désensibilisation des récepteurs bêta centraux ;
augmentation des concentrations d'amines dans les synapses ;
bloqueur de la recapture de la sérotonine (5 HT) et/ou de la noradrénaline ;
processus précédents souvent liés.
- Pharmacocinétique :     variable d'un médicament à l'autre.
- Effet :     amélioration de l'humeur.
- Problème :     délai d'action (plusieurs jours) ; dépressions résistantes ; Effets indésirables : cardio-vasculaires, atropiniques avec tricycliques ; nausées, vomissements avec les IRS... ; question de la durée des traitements.
 3.1.4 Neuroleptiques
- Indication :     traitement des signes productifs des psychoses.
- Exemples :     Largactil(R), Haldol(R), Nozinan(R), Tiapride(R).
- Classe :     4 familles ( phénothiazines, butyrophénones, benzamides, thioxanthène).
- Mode d'action :     blocage des récepteurs dopaminergiques.
- Pharmacocinétique :     pas de relation nette concentration-effet.
- Effet :     Antipsychotique ; sédation ; action antidéficitaire (?)
Action antiémétique (rappeler le dompéridone (Motilium(R)) qui ne passe pas la barrière hémato-encéphalique).
- Problème :     difficulté d'observance ; effets indésirables notamment sur la cognition ; inducteurs de symptômes extrapyramidaux et hyperprolactinémie.
- Actualité :     molécules spécifiques (D3 mésolimbique) ; neuroleptiques atypiques (Leponex(R), Risperdal(R), Olanzapine) dénués d'effets extrapyramidaux.
3.1.5 Thymorégulateurs
- Indication :     psychose maniaco-dépressive.
- Exemple :     Teralithe(R).
- Classe :     sels lithium.
- Mode d'action :     action générale sur les membranes et les messages intracellulaires des cellules (protéines G).
- Pharmacocinétique :     médicaments à monitorer (lithiémie : 1 mEq/1).
- Effet :     contre-indiqué chez la femme enceinte ;
danger en cas de pathologie cardiovasculaire et rénale.
- Actualité :     rôle des médicaments agissant sur les mouvements du calcium intracellulaire ; intérêt du Tegretol(R) (antiépileptique) et du Depakine(R) (antiépileptique).
3.1.6 Psychostimulants
- Indication :     baisse de vigilance ; narcolepsie ; obésité ; déficit de l'attention (enfants hyperkinétiques).
- Exemple :     Amphétamine ; Olmifon(R) ; pémoline ; caféine.
- Classe :     très variées.
- Mode d'action :     Stimulation de la neurotransmission aminergique  ;
Mise en alerte du système nerveux central  ;
Diminution de la perception de fatigue  ;
Augmentation d'initiative et de confiance  ;
Effet de stimulation du système végétatif.
- Problème :     dépendance, tolérance, dépression à l'arrêt brutal, anxiété.
- Actualité :     développement de médicaments plus ciblés sur l'attention, la vigilance. Intérêt dans certaines professions (pilotes de ligne, surveillance de systèmes complexes...) Rappelons l'intérêt du Modiodal(R). Dans le traitement de la narcolepsie/cataplexie.
 3.1.7 Psychodysleptiques
- Indication :     aucune.
- Exemple :     LSD, Hashish, Cocaïne.
- Classe :     drogue ; molécules très variées.
- Pour la suite :     prendre un exemple : Cocaïne/ LSD/ Ecstasy.
- Actualité :     prise en charge des toxicomanes et traitements de substitution (Subutex(R)).
3.2 Les neurotropes
 3.2.1 Antiépileptiques
- Indication :     traitement symptomatique de la maladie épileptique.
- Exemple :     Gardénal(R), Dihydan(R), Dépakine(R), Tégrétol(R), Vigabatrin, Topiramate, Felbamate...
- Classe :     très variées.
- Mode d'action :     action membranaire ; action sur les flux ioniques ; renforcement du tonus du GABA.
- Pharmacocinétique :     très important ; formes libres ; métabolisme (induction hépatique) ; interactions. Monitoring nécessaire pour certains médicaments.
- Effet :     Action symptomatique en supprimant les crises ; action préventive ; recherche actuellement de médicaments spécifiques d'un type donné de crises.
- Problème :     retentissement cognitif ; accidents hématologiques et hépatologiques ; question complexe de la tératogénicité de certains produits.
- Actualité :     molécules nouvelles (action sur le GABA ou sur les acides aminés excitateurs).
3.2.2 Antiparkinsoniens
- Indication :     traitement de la maladie de Parkinson.
- Exemple :     Sinemet(R) et Modopar(R) (L-dopa) ; Parlodel(R), Trivastal(R), Requip(R), Dopergine(R), Apomorphine ; Parkinane(R), Lepticur(R), Déprényl(R).
- Classe :     1) Dopa (précurseur de dopamine),
2) Agonistes dopaminergiques directs,
3) Anticholinergiques, (Artane(R), Parkinane(R), Lepticur(R)),
4) IMAO-B (Déprényl(R)).
- Mode d'action :     restauration du tonus dopaminergique nigro-strié ;
blocage des efférences cholinergiques (en désuétude).
- Pharmacocinétique :     instructive dans les formes évoluées avec fluctuations d'effets.
- Effet :     correction des symptômes de la maladie.
- Problème :     stimulation simultanée des récepteurs dopaminergiques extra-striés (vomissements, hypotension, confusion) ; dyskinésies.
la liste des médicaments inducteurs de syndrômes extrapyramidaux doit être connue (Neuroleptiques, Antiémétiques, Sibelium, etc...).
- Actualité :     formes retards et injectables ; abandon de la dopa (toxique à long terme ?) ; action sur d'autre systèmes de neurotransmetteurs (NMDA) ; protection cellulaire (IMAO-B).
Relire l'essai DATATOP.(800 malades, double aveugle pendant un an, comparaison du Deprenyl/Vitamine E/ Placebo).
 3.2.3 Antimigraineux
- Indication :     traitement de fond et de la crise de migraine.
- Exemple :     Crise : Vasoconstricteurs, Gynergène caféine(R), dihydroergotamine Sandoz (DHE)(R), Sumatriptan(R), Zomig(R) ; Aspirine et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Fond : DHE, Vidora(R), Sanmigran(R), Nocertone(R), bêta-bloqueurs.
- Classe :     1) dérivés de l'ergot de seigle (DHE),
2) anti-sérotonines,
3) agonistes (5 HT1D).
- Mode d'action :     action directe sur la vasomotricité céphalique ; stimulation des sous-types 1 D de récepteurs 5 HT.
- Pharmacocinétique :     attention aux interactions au niveau du métabolisme hépatique.
- Effet :     régulateur de la motricité des vaisseaux céphaliques.
- Problème :     ergotisme ; interactions médicamenteuses ; coût ; auto-polymédication.
Complexité de la physiologie de la vasomotricité cérébrale.
- Actualité :     rôle de la sérotonine (neurotransmetteur central et modulateur de la vasomotricité) ; formes galéniques nouvelles (injectables ; spray).
3.2.4 Myorelaxants
- Indication :     traitement des contractures et de la spasticité.
- Exemple :     Dantrium(R), Liorésal(R), Benzodiazépines, Brolitène(R).
- Classe :     variées.
- Mode d'action :     action directe sur la fibre musculaire (Dantrium(R)) ;
action médullaire via le GABA (Liorésal(R) ; Brolitène(R)) ;
action centrale (BZD).
- Pharmacocinétique :     intérêt des formes injectables notamment par pompe (directement dans le LCR) ; 1/2 vie d'action variable.
- Effet :     relaxation musculaire.
- Problème :     sédation, effets indésirables spécifiques (ex : Dantrium(R) et toxicité hépatique).
- Actualité :     modalités d'administration.
3.2.5 Antimyasthéniques
- Indication :     traitement de la myasthénie.
- Exemple :     Mestinon(R), Mytelase(R).
- Classe :     inhibiteurs de la cholinestérase périphérique.
- Mode d'action :     restauration de la transmission cholinergique à la jonction nerf-muscle.
- Pharmacocinétique :     durée d'action brève des produits.
- Effet :     rétablissement des contrôles moteurs.
- Problème :     nombreux effets indésirables liés à cette augmentation globale de l'acétylcholine (diarrhée, troubles de la vision, bradycardie).
liste des médicaments décompensateurs de la maladie à connaître.
- Actualité :     approche plus étiopathogénique de la maladie (immunosuppresseurs).
3.2.6 Facilitateurs cognitifs
- Indication :     traitement des troubles cognitifs du sujet âgé.
- Exemple :     Hydergine(R), Iskédyl(R), Tanakan(R), Duxil(R), Nootropyl(R)...
- Classe :     variée, hétérogène.
- Mode d'action :     stimulation du métabolisme cérébral, des neurotransmissions aminergiques, oxygénateurs, antiradicaux libres.
- Pharmacocinétique :     pas de relation nette effet-concentrations plasmatiques.
- Effet :     Curatif  (amélioration des performances intellectuelle).
Préventif  (antagonisme de processus physiopathologiques liés au vieillissement cérébral).
- Problème :     pas d'effets indésirables bien spécifiques ; définition exacte de la pathologie visée ? Intérêt réel de la discrète amélioration obtenue ? Preuves de la prévention ?
- Actualité :     obtention des preuves ; ciblage sur une fonction cognitive plus précise (attention, mémoire, vigilance, vitesse de traitement de l'information) ; intérêt au stade débutant des démences ?
3.2.7 Anti-Alzheimer (imagerie)
- Indication :     traitement symptomatique des formes légères à modérées de la Maladie d'Alzheimer (MA).
- Exemple :     Tacrine (Cognex(R)).
- Classe :     anticholinestérasique.
- Mode d'emploi :     augmentation de la concentration de l'acétylcholine (Ach) au niveau des synapses centrales par inhibition de l'enzyme de dégradation de l'Ach, l'acétylcholinestérase.
- Pharmacocinétique :     1/2 vie d'élimination brève au niveau plasmatique ; interaction avec l'alimentation (d'où 4 prises par jour en dehors des repas) ; ce qui importe sur le plan pharmacodynamique, c'est la durée de l'inhibition de l'enzyme actylcholinestérase au niveau central.
- Effet :      augmentation du rapport signal-bruit des informations reçues par le cerveau.
- Problème :     élévation des transaminases hépatiques (d'où le monitoring obligatoire des ASAT/ALAT)
effet cholinergiques périphériques.
- Actualité :     mise sur le marché prochainement de nouveaux anticholinestérasiques (Exelon(R), Aricept(R)) ou d'agonistes directs des récepteurs muscariniques. De nombreuses autres voies d'approches médicamenteuses sont en cours d'études cliniques (Diapositive 1 : physiopathologie et pharmacologie de la maladie d'Alzheimer).
3.2.8 Anti-ischémiques
- Indication :     traitement de l'ischémie cérébrale au moment du stroke.
- Exemple :     Nimotop(R).
- Classe :     antagonistes calciques ; en développement : anti-NMDA(R) gangliosides-GM 1 ...
- Mode d'action :     antagonistes des facteurs de mort cellulaire (calcium, acides aminés excitateurs...).
- Pharmacocinétique :     le vrai problème : la vitesse et le délai d'administration.
- Effet :     protecteur cellulaire contre l'anoxie/ischémie.
- Problème :      lourdeur et difficulté d'évaluation en phase III.
- Actualité :     vérification en cours chez l'homme, du bénéfice obtenu. Intérêt et risques des thrombolytiques ?
3.2.9 Médicaments des mouvements anormaux

 Approche empirique, mal évaluée.
- Tremblement essentiel familial : Avlocardyl(R), Mysoline(R).
- Myoclonies post-anoxiques : Nootropyl(R), Sérotonine(R), Rivotril(R).
- Dyskinésies : Neuroleptiques (Majeptil(R), Haldol(R)).
- Dystonies : Antiparkinsoniens ; neuroleptiques ; toxine botulinique injectée localement.
- Chorées : Neuroleptiques - Facilitateurs du GABA.
4 Conclusion

    * Médicament : thérapeutique ou moyen d'explorer le cerveau

    * Retentissement sur le SNC de médicaments qui ne sont pas supposés y agir ( ex : bêta bloqueurs liposolubles et troubles du sommeil)

    * Grand problème des posologies et de la susceptibilité du SNC de certains sujets (ex : l'âge, la démence)

    * Grands risques : confusions, désinhibition, syndrômes extrapyramidaux, décompensation de pathologie psychiatrique...


 Pharmacologie de la maladie de Parkinson
Dr Philippe Le Cavorzin
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
Faculté de Médecine, rue du Professeur Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
 
mis à jour le 8 février 1999
1 Introduction
2 Neuroanatomie et neuropharmacologie
3 Pharmacologie moléculaire
3.1 Métabolisme dopaminergique
3.2 Récepteurs dopaminergiques
3.3 Relations structure-activité
4 Principaux médicaments antiparkinsoniens
 4.1 Les anticholinergiques     4.2 La L-DOPA
4.3 Les agonistes dopaminergiques
4.4 Les inhibiteurs enzymatiques
4.5 Autres médicaments symptomatiques
4.6 Correcteurs des effets indésirables de la dopathérapie
5 Concepts actuels
6 Conclusion
7 Références
1 Introduction
La maladie de Parkinson est l'une des rares atteintes dégénératives du système nerveux central accessibles à la thérapeutique médicamenteuse. Aujourd'hui encore, la L-DOPA demeure le meilleur traitement symptomatique de cette maladie, presque 30 ans après sa commercialisation. Cependant, la nécessité d'une transformation intraneuronale en dopamine en constitue le point faible puisque, au cours de la maladie, la perte cellulaire altère les possibilités de synthèse et de stockage de ce neuromédiateur à partir du précurseur que constitue la L-DOPA. Ce phénomène contribue vraisemblablement à l'émergence des fluctuations motrices DOPA-induites observées chez certains patients après quelques années de traitement.
La synthèse, dans les années 70, d'agonistes dopaminergiques actifs directement sur les récepteurs post-synaptiques et possédant une durée d'action plus importante que la L-DOPA a contribué à combler cet inconvénient de la dopathérapie. La mise au point d'inhibiteurs de la monoamine - oxydase - B (IMAO-B) et plus récemment d'inhibiteurs de la catéchol - O - méthyl - transférase (ICOMT) prolongeant la demi-vie de la L-DOPA a constitué un autre progrès. Ces classes médicamenteuses ont modifié les concepts thérapeutiques en usage dans la maladie de Parkinson. Ceux ci sont actuellement dominées par le concept de neuroprotection et l'usage plus précoce d'agonistes dopaminergiques.
2 Neuroanatomie et neuropharmacologie
La maladie de Parkinson atteint essentiellement les neurones des formations pigmentées du tronc cérébral (Figure 1), et tout particulièrement les neurones dopaminergiques à l'origine de la voie nigro-striée, situés dans la pars compacta du locus niger [1].  

La raréfaction neuronale atteint cependant d'autres noyaux du tronc cérébral non dopaminergiques, comme le locus coeruleus, le noyau dorsal du vague, la formation réticulée mésencéphalique, le noyau basal de Meynert [2], rendant compte des signes de la maladie résistant à la L-DOPA (Tableau I).

De façon très grossière, on peut considérer que l'activité motrice est régulée physiologiquement au sein d'un ensemble complexe de boucles intra-cérébrales incluant la substance noire, le striatum et le thalamus. Le thalamus sélectionnerait les programmes moteurs, et serait freiné dans cette tâche par le striatum. Au cours de la maladie de Parkinson, c'est l'inhibition dopaminergique provenant des neurones de la pars compacta du locus niger qui apparaît déficitaire. Certains interneurones striataux deviennent en conséquence hyperactifs, libérant le tonus glutamatergique sous-cortical [3]. Le résultat final de ces modifications est un freinage accru du thalamus moteur (Figure 2).

Les travaux de Delwaide ont contribué à préciser le retentissement à l'étage spinal, en particulier en ce qui concerne la physiopathologie de la rigidité ainsi que le rôle fonctionnel de certaines voies d'association sous-cortico-spinales [4]. Les troubles cognitifs concernent la mémoire procédurale et les fonctions exécutives [5, 6], et ne sont que très partiellement DOPA-sensibles. Les anomalies posturales sont encore très peu documentées.  
3 Pharmacologie moléculaire
3.1 Métabolisme dopaminergique
La voie naturelle de biosynthèse de la DOPA (dihydroxyphénylalanine) utilise la tyrosine. L'hydroxylation en méta du noyau benzènique de la tyrosine par la tyroxine hydroxylase produit le noyau pyrocatéchol (dihydroxy-1,2 benzène), commun aux catécholamines. La décarboxylation en dopamine est ensuite réalisée par la DOPA-décarboxylase (Figure 3).  

La dopamine est inactivée dans l'espace synaptique par deux enzymes s'attaquant aux radicaux impliqués dans son activité pharmacologique (voir le paragraphe relations structure-activité). La catéchol - O - méthyl - transférase (COMT) catalyse la méthylation du groupement hydroxyle situé en méta, tandis que la mono-amine-oxydase (MAO) réalise l'hydrolyse du radical amine primaire. Ces deux enzymes sont actives à l'égard de l'ensemble des catécholamines. La MAO participe également au catabolisme de la sérotonine. Il en existe deux formes (A et B). Le type B prédomine dans le cerveau.  La COMT est très répandue dans l'organisme, (foie, rein, tube digestif et cerveau). La forme périphérique est soluble, tandis que la forme cérébrale est liée à la membrane cellulaire.
3.2 Récepteurs dopaminergiques

On dénombre actuellement 5 sous-types de récepteurs dopaminergiques, regroupés en deux formes structurelles du récepteur D1 (D1A et D5 : collectif D1) et trois formes du récepteur D2 (D2, D3, D4 : collectif D2). Ces récepteurs appartiennent à la superfamille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires. Ce sont des récepteurs métabotropiques couplés à une protéine G (excitatrice ou inhibitrice). Les récepteurs appartenant au collectif D1 sont couplés positivement à l'adénylate cyclase, les récepteurs du collectif D2 négativement ou sont indépendants de l'activité adényl-cyclasique. Enfin, il semble exister des interactions entre les sous-types de récepteurs au niveau synaptique. Par exemple, la stimulation des récepteurs D1 réduirait l'affinité des récepteurs D2 pour la dopamine, permettant un effet neuromodulateur [7]. En pratique, la stimulation simultanée des D1 et D2 semble synergique, comme le suggère la plus grande efficacité chez l'homme des agonistes dopaminergiques associant une activité D1 et D2 (apomorphine > pergolide > bromocriptine). Ainsi, l'agoniste dopaminergique le plus puissant parmi les dérivés de l'ergot de seigle est le pergolide [8], et c'est aussi celui possédant la plus forte affinité pour les récepteurs D1 (Tableau II).  

La répartition encéphalique des divers sous-types de récepteurs permet de présumer de leur implication dans divers processus fonctionnels (Figure 4). Ainsi les récepteurs D1 sont ubiquitaires, corticaux et sous-corticaux, et seraient impliqués dans l'activité motrice et la mémoire de travail. Les D2 sont essentiellement présents dans les ganglions de la base et sont liés à la motricité. Les D3 et D4 (D5) sont préférentiellement localisés au niveau du système limbique et pourraient être à l'origine de certaines manifestations psychiatriques. Les D3 interviennent dans la régulation de la motivation. Le rôle des D4 et D5 est encore mal connu.

3.3 Relations structure-activité
Les données sont relativement exhaustives dans ce domaine, en particulier concernant les agonistes dopaminergiques dérivés de l'ergot de seigle [9]. L'analogie structurale avec la dopamine permet de préciser la structure responsable de l'effet pharmacologique (pharmacophore). La configuration spatiale associant deux groupements hydroxyles en 3, 4 séparés de l'atome d'azote par une distance de 7 à 8 Angström est indispensable à l'interaction de la dopamine avec ses récepteurs (Figure 5).

Un agoniste D1 doit posséder cette stricte conformation. Les exigences sont moins sévères pour les agonistes D2. L'adjonction d'une chaîne latérale détermine, par sa configuration spatiale, l'affinité et la sélectivité du composé, puisque de cette configuration dépend l'étroitesse du contact entre le pharmacophore et le récepteur. Ceci rend possible la fabrication d'agonistes ou d'antagonistes dopaminergiques plus ou moins spécifiques d'un sous-type de récepteur.  
4 Principaux médicaments antiparkinsoniens
Historiquement, le premier traitement pharmacologique proposé (l'extrait de belladonne) visait à abaisser l'hyperactivité cholinergique striatale. Depuis l'avènement de la L-DOPA, l'objectif est devenu la restauration du tonus dopaminergique inhibiteur. Dans les années soixante, la dopa-thérapie inaugurait ainsi le concept du remplacement d'un neuromédiateur déficient dans le traitement des maladies neurodégénératives. Actuellement on peut considérer que seuls les troubles moteurs (akinésie, rigidité, tremblement) sont accessibles à la thérapeutique. La figure 6 rappelle le mode d'action des principaux médicaments antiparkinsoniens.
4.1 Anticholinergiques
Ils réduisent l'hyperactivité cholinergique striatale résultant de la réduction du tonus inhibiteur dopaminergique. Classiquement, ils sont sensés agir préférentiellement sur la rigidité et le tremblement [10]. L'utilisation de l'atropine a été introduite en France vers 1870 par Charcot, qui en avait remarqué l'effet bénéfique sur le tremblement. Les dérivés synthétiques de l'atropine, mieux tolérés, sont apparus dans les années cinquante, et ont constitué l'essentiel du traitement pharmacologique de la maladie de Parkinson avant l'avènement de la L-DOPA. Actuellement, ils ne sont plus guère utilisés (trihexyphénidyle (Artane*), tropatépine (Lepticur*). Des effets indésirables périphériques muscariniques subsistent (sécheresse buccale, troubles de l'accommodation, rétention urinaire, constipation), mais sont nettement moins marqués qu'avec l'atropine. Ils peuvent être exploités pour améliorer  d'autres symptômes de la maladie comme l'hypersalivation.
Les contre-indications actuelles des anticholinergiques sont l'adénome prostatique et le glaucome à angle fermé. Généralement, on évite ces produits chez des patients âgés. En effet, les effets indésirables centraux (confusion, troubles mnésiques) sont  directement liés à l'activité muscarinique, et, comme en ce qui concerne les agonistes dopaminergiques, sont favorisés par une détérioration intellectuelle ou un âge avancé. Dans ce cas, le recours à des médicaments antihistaminiques non sélectifs ou à l'amitriptyline (Laroxyl*), possédant des propriétés anticholinergiques moindres peut être proposé [10].  
4.2 L-DOPA
C'est le médicament le plus utilisé car le plus actif. Il s'agit d'un précurseur de la dopamine capable de traverser la barrière hémato-encéphalique. Seul le stéréoisomère lévogyre est actif, ce que les relations structure-activité explicitent pleinement. La L-DOPA est absorbée essentiellement au niveau du jéjunum, où des phénomènes de compétition avec des acides aminés aromatiques provenant de l'alimentation protidique peuvent survenir, expliquant une part de la variation intra-individuelle d'activité du médicament. La L-DOPA se distribue largement à tous les tissus, y compris le cerveau. Elle y est décarboxylée en dopamine et stockée à l'intérieur des neurones. La décarboxylation périphérique interdisant le passage encéphalique et étant la source d'effets indésirables (hypotension artérielle, nausées et vomissements), l'association de la L-DOPA à des inhibiteurs de la décarboxylase périphérique (AADC ou aromatic L-amino acid decarboxylase) a été généralisée dans les années 70. Ces inhibiteurs (le bensérazide ou la carbidopa) ont permis de réduire considérablement les effets indésirables liés à la formation périphérique de dopamine, et de multiplier la biodisponibilité de la dopa dans le cerveau par 10.

La dopamine stimule tous les récepteurs dopaminergiques et l'on pourrait penser que la L-DOPA constitue le médicament idéal. Ce n'est pas tout à fait le cas en termes pharmacocinétiques. En effet, la demi-vie plasmatique de la L-DOPA est courte, de l'ordre de 1,5 à 3 heures (en présence d'un inhibiteur de la dopa-décarboxylase). Ce sont les neurones dopaminergiques survivants qui assurent l'amortissement de cette cinétique, grâce à leur capacité de stockage et de sécrétion endogène de dopamine. Lorsque la perte neuronale devient critique, la seule dopathérapie ne permet plus d'assurer une stimulation dopaminergique stable. L'état moteur du patient tend alors à suivre précisément l'évolution de la concentration plasmatique en L-DOPA (Figure 7), et des troubles moteurs nouveaux apparaissent (fluctuations motrices, dyskinésies).  

Ils semblent résulter de la stimulation intermittente des récepteurs dopaminergiques, peut-être à l'origine d'une modification de leur sensibilité [11]. Diverses solutions existent pour retrouver une stimulation dopaminergique stable. L'infusion continue de L-DOPA est très efficace [12], mais difficilement réalisable en routine. Les formes LP de la DOPA prolongent la demi-vie plasmatique en ralentissant l'absorption digestive, mais possèdent une faible biodisponibilité (2/3 à 3/4 de celle de la forme standart de L-DOPA). De plus, elles restent sensibles aux anomalies de la motricité gastro-intestinale, particulièrement fréquentes en cas de maladie évoluée [13]. Elles peuvent cependant se révéler souples d'emploi en début de maladie, et sont utiles en prescription le soir afin d'améliorer la qualité du sommeil. Le plus souvent, il devient nécessaire au bout de quelques années d'évolution de recourir à un fractionnement des doses de L-DOPA [14]. Malheureusement, ces mesures suffisent rarement, et toutes les classes de médicaments développés ces dernières années (agonistes dopaminergiques, inhibiteurs enzymatiques) visent à éviter ces effets indésirables de la dopathérapie, essentiellement par une augmentation de la durée d'action au niveau synaptique.  
4.3 Agonistes dopaminergiques

Tous les agonistes dopaminergiques stimulent les récepteurs D2, initialement considérés comme étant seuls impliqués dans les effets moteurs de la dopamine. Ces médicaments sont généralement fortement liposolubles et possèdent donc une durée d'action prolongée mais sont fortement liés aux protéines plasmatiques. A l'inverse de la L-DOPA, leur résorption digestive n'est pas influencée par l'alimentation et leur activité pharmacologique est indépendante du stock de neurones dopaminergiques puisqu'ils agissent directement sur les récepteurs post-synaptiques qui restent, au moins en partie, préservés au cours de la maladie [15].
On distingue deux classes parmi ces produits. Les plus anciens sont dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle ou "ergopeptines". Ils possèdent, outre des propriétés agonistes dopaminergiques, des propriétés alpha - adrénergiques ou sérotoninergiques, responsables d'effets indésirables (vasospasme, œdème des membres inférieurs, fibrose pulmonaire ou rétropéritonéale). Les agonistes plus récents sont des composés synthétiques plus spécifiques des récepteurs D2, présentant moins d'effets indésirables. Certains effets adverses restent cependant communs aux agonistes dopaminergiques et à la L-DOPA, en particulier les effets psychiatriques (confusion, hallucinations). Ils seraient liés à une stimulation des récepteurs cortico-limbiques D3 et D4, mais peut-être également sérotoninergiques, si l'on en croit la plus forte incidence de ces manifestations rencontrées avec des molécules possédant une activité agoniste 5-HT (bromocriptine, lisuride).
De nombreuses études ont été conduites concernant ces produits [16], les comparant le plus souvent au représentant de leur classe pharmacologique faisant référence, la bromocriptine en Europe et le pergolide aux Etats-Unis. Il est difficile actuellement d'affirmer la supériorité d'une molécule en particulier. Ces produits semblent cependant moins efficaces que la L-DOPA en monothérapie [17], ce que leur faible homologie de structure avec la dopamine peut expliquer (Figure .

Ergopeptines

* Bromocriptine (Parlodel*) : c'est l'agoniste dopaminergique le plus ancien. C'est un agoniste D2 et un antagoniste D1. Il possède également des propriétés alpha-adrénolytique et agoniste sérotoninergique.

* Lisuride (Dopergine*): sa durée d'action est faible, mais il est soluble dans l'eau, et pourrait être proposé en solution injectable comme l'apomorphine. C'est un agoniste D2 et 5HT2, un antagoniste D1 partiel.

* Pergolide (Permax*) : c'est l'agoniste dopaminergique le plus puissant après l'apomorphine et c'est un agoniste D1 et D2. Il est très utilisé aux USA depuis plus de 15 ans. Il n'est pas encore commercialisé en France.

* Cabergoline (Dostinex*) : c'est un agoniste D2 assez sélectif, fortement liposoluble. Une caractéristique intéressante est sa durée d'action très prolongée (demi-vie 65 heures environ) qui devrait assurer une stimulation dopaminergique particulièrement stable. Il a été développé initialement pour le traitement de l'hyperprolactinémie. Ce produit serait au moins aussi actif que la bromocriptine [18].

Non-ergopeptines

* Piribebil (Trivastal*) : c'est un agoniste D2 et D3. Il est de plus faiblement agoniste D1 par l'un de ses métabolites, le S-584, possédant une analogie de structure avec la dopamine. Sa biodisponibilité est très variable

* Apomorphine (Apokinon*) : c'est un dérivé hémisynthétique de l'opium, utilisé par voie injectable sous-cutanée, car sa biodisponibilité par voie orale est faible, liée à un effet de premier passage hépatique. Il stimule intensément les récepteurs D1 et D2 comme la dopamine et possède de nombreuses activités accessoires envers d'autres neuromédiateurs cérébraux. Sa durée d'action est très faible (de l'ordre d'une heure), ce qui le fait réserver aux fluctuations brutales de l'état moteur observées en cas de maladie évoluée (effet "on-off"), d'autant plus que sa toxicité neuropsychiatrique est faible. Une forme sub-linguale et une forme intra-nasale sont en cours de développement.

* Ropinirole (Requip*) : c'est un agoniste D2, mais aussi D3 et D4. Il serait plus efficace que la bromocriptine. Sa commercialisation est récente.

* Pramipexole (Mirapex*) et talipexol sont de nouveaux agonistes D2, D3 et D4, en cours d'évaluation dans des essais de phase II et III. Le ropinirole et le pramipexole possèdent l'avantage d'une fixation faible aux protéines plasmatiques, ce qui réduit la probabilité d'interactions médicamenteuses. Le pramipexole posséderait en outre une bonne activité sur les formes tremblantes de la maladie.

Le tableau III rappelle les caractéristiques pharmacocinétiques des principaux agonistes dopaminergiques.  
4.4 Inhibiteurs enzymatiques
Le concept sous-jacent au développement de ces médicaments était de prolonger l'effet thérapeutique de la L-DOPA en inhibant les enzymes participant à sa dégradation. La MAO a été la première cible pharmacologique dans ce domaine, aboutissant à la commercialisation en Europe dans les années 70 de la sélégiline (Deprenyl*), un inhibiteur non compétitif sélectif de la MAO-B. Ce produit possède un léger effet symptomatique propre et prolonge effectivement la durée d'action de la L-DOPA [19, 20]. Il traverse bien la barrière hémato-encéphalique, sa demi-vie plasmatique est longue, de l'ordre de 40 heures, mais l'effet thérapeutique est bien plus prolongé, puisque lié au turn-over de la MAO, voisin de 10 jours. L'association avec les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS) est déconseillée, puisque la MAO participe également au catabolisme des indolamines (risque de syndrome sérotoninergique). Un hypothétique effet neuroprotecteur, proposé dans la discussion des résultats de l'étude DATATOP [21, 22], reste difficile à prouver, du fait d'une intrication avec l'effet symptomatique [23, 24]. Enfin, une surmortalité a été rapportée chez des patients recevant cette molécule [25], mais des études plus récentes ne semblent pas confirmer cette suspiçion [26].

Les inhibiteurs de la Catéchol-O-Méthyl Transférase (COMT) sont du domaine de l'actualité (Figure 9). Tous les médicaments de cette classe pharmacologique sont des inhibiteurs compétitifs sélectifs de la COMT. Entacapone (Comtan*) et nitecapone agissent essentiellement au niveau périphérique (tube digestif, foie et plasma), en inhibant la transformation par la COMT de la L-DOPA en 3-O-méthyldopa (3-OMD), un métabolite inactif présumé antagoniser la pénétration de la L-DOPA dans le cerveau. La tolcapone agit de plus au niveau central, et c'est l'inhibiteur de la COMT le plus puissant [27]. Le CGP 28014 possède une structure chimique différente, et n'est actif qu'au niveau central, probablement après transformation en un métabolite actif. Le volume de distribution de tous ces produits est faible, et ils sont fortement liés à l'albumine plasmatique. Leur catabolisme implique une glucuronoconjugaison, et, pour la tolcapone, une oxydation par le cytochrome P450, ce qui ouvre la possibilité d'interactions médicamenteuses.  

Tous les ICOMT augmentent la biodisponibilité de la L-DOPA (au minimum doublement de l'aire sous la courbe) et sa demi-vie plasmatique. L'effet thérapeutique peut être considéré comme un lissage des concentrations plasmatiques en L-DOPA. Ces molécules ont montré une activité dans le traitement des fluctuations d'effet d'intensité modérée (augmentation de la durée des périodes "on"). La COMT n'accepte comme substrat que les substances possédant le noyau pyrocatéchol (la L-DOPA, les catécholamines ou leurs dérivés : adrénaline, isoprotérénol, alpha-méthyldopa, dobutamine, nadolol, catéchol-oestrogenes). La commercialisation de la tolcapone (Tasmar*) a été suspendue en France le 17 novembre 1998, après la survenue de plusieurs cas d'hépatites fulminantes.  

4.5 Autres médicaments symptomatiques

Leur usage reste marginal. Nous ne citerons que les principaux :

* Amantadine (Mantadix*) : c'est un agent antiparkinsonien peu actif, bien toléré, dont le mécanisme d'action est mal connu (inhibition de la recapture de la dopamine et effet dopamimétique direct post-synaptique, antagoniste des récepteurs NMDA, effet antimuscarinique). Il est peu employé, et posséderait un effet transitoire peut-être explicable par l'un de ses mécanismes d'action (déplétion de réserves en dopamine déjà basses chez les patients parkinsoniens).

* Baclofène (Liorésal*) : c'est un médicament antispastique qui semble efficace sur les dystonies de période "off" [28]. Il est difficile de préciser s'il agit sur une cible spinale ou encéphalique. Les benzodiazépines, plus liposolubles, pourraient se révéler également utiles. Elles possèdent en outre la propriété de réduire le tremblement.

* Cisapride (Prepulsid*): c'est un agent prokinétique. Il accélère le transit intestinal et la vidange gastrique. Il agit en favorisant la libération d'acétylcholine au niveau du plexus mésentérique. Certains l'ont proposé pour réduire les variations d'efficacité de la L-DOPA dues aux troubles de la motricité digestive chez le parkinsonien [29]. Cependant, ses propriétés cholino-mimétiques pourraient aussi le contre indiquer chez ces patients.
4.6 Correcteurs des effets indésirables de la dopa-thérapie
Il est bien difficile de distinguer les "complications" liées à la dopa-thérapie de celles produites par l'évolution naturelle de la maladie, car ces phénomènes concernent des patients dont la maladie est évoluée, et donc qui sont traités depuis plusieurs années par la L-DOPA. On inclut dans ces effets indésirables les troubles digestifs, l'hypotension orthostatique, les fluctuations motrices et les troubles psychiatriques. Certaines de ces manifestation sont accessibles à un traitement pharmacologique.

On peut noter tout d'abord ici qu'un sevrage brutal en L-DOPA peut induire l'équivalent d'un syndrome malin des neuroleptiques. Une simple réduction brutale de la posologie pourrait vraisemblablement produire le même effet.

Les nausées et vomissements, ainsi que l'hypotension orthostatique induits par la L-DOPA ou les agonistes dopaminergiques peuvent bénéficier de la prescription de dompéridone [30]. Il s'agit d'un antagoniste dopaminergique D2 puissant, ne passant pas la barrière hémato - encéphalique, du moins aux doses prescrites. Ce médicament n'est pas disponible aux USA. La correction de l'hypotension orthostatique peut également bénéficier de la midodrine (Gutron*), un alpha-adrénomimétique d'action périphérique.

Les manifestations psychiatriques ("psychose dopaminergique") sont remarquables par la fréquence des hallucinations, surtout visuelles. Elles sont rencontrées généralement en fin d'évolution ou lorsqu'il existe des troubles cognitifs. Elles peuvent apparaître spontanément ou être favorisées par la thérapeutique (L-DOPA, anticholinergiques, agonistes dopaminergiques). Elles seraient liés à une stimulation excessive des récepteurs dopaminergiques mésolimbiques, mais une responsabilité au moins partielle de la transmission sérotoninergique a été soulevée, avec comme corollaire thérapeutique l'emploi possible d'antagonistes de la sérotonine [31]. Ces manifestations ont pu bénéficier du développement des neuroleptiques atypiques [32]. Ces antagonistes plus spécifiques des récepteurs D3 et D4 génèrent en effet moins d'effets indésirables extra-pyramidaux et il faut noter qu'ils possèdent également des propriétés antagonistes 5HT [33]. La toxicité hématologique de la clozapine pourrait faire préférer des neuroleptiques atypiques plus récents comme la rispéridone ou l'olanzapine (5HT2 antagonistes) [34, 35].  
5 Concepts actuels
Il faut rappeler tout d'abord qu'actuellement, aucun médicament n'a démontré d'efficacité sur la progression de la maladie. Le traitement médicamenteux reste donc aujourd'hui encore purement symptomatique.
La tendance actuelle est d'accorder une plus grande place aux agonistes dopaminergiques dans le traitement de la maladie de Parkinson au stade initial, sous forme d'une monothérapie ou d'une association à la lévodopa, dans le but de prévenir les fluctuations motrices tardives. En effet, bien que la question d'une neurotoxicité éventuelle de la L-DOPA reste débattue, en l'absence de preuve formelle chez l'homme, l'incidence des fluctuations motrices L-DOPA induites survenant chez un certain nombre de patients après plusieurs années de traitement encourage à l'utilisation plus précoce d'agonistes dopaminergiques. C'est encore dans cette classe pharmacologique que la recherche de nouvelles molécules est la plus avancée, ouvrant la possibilité de voir apparaitre sur le marché, après les agonistes D2 (D3, D4) récemment commercialisés, des agonistes plus spécifiques des récepteurs D1.  
6 Conclusion
La maladie de Parkinson atteint environ une personne sur mille dans le monde, et devrait progresser avec le vieillissement de la population (36). La pharmacologie de cette maladie a atteint aujourd'hui un haut niveau de sophistication et constitue un modèle pour le traitement des autres maladies neurodégénératives. De nombreux concepts thérapeutiques ont en effet été développés au cours des cinquante dernières années, et la connaissance des systèmes de neurotransmetteurs cérébraux progresse chaque jour. Cela laisse espérer pour demain un traitement pharmacologique des symptômes dopa-résistants, encore hors d'atteinte aujourd'hui.  
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33- Meltzer H.Y. Role of serotonin in the action of atypical antipsychotic drugs. Clin Neurosci 1995 ; 3 : 64-75.

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35- Meco G., Alessandri A., Giustini P., Bonifati V. Risperidone in levodopa-induced psychosis in advanced Parkinson's disease: an open-label, long-term study. Mov Disord 1997 ; 12 : 610-2.

36- Lang E.A., Lozano A.M. Parkinson's disease. N Engl J Med 1998 ; 1044-1052.

Pharmacologie de la maladie d'Alzheimer
Dr. Oussama Zékri
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
mis à jour le 2 janvier 1999
1 Introduction
2 Physiopathologie
2.1 Les lésions spécifiques
2.2 La biochimie de la MA
2.3 La génétique de la MA
3 Les axes de développement des médicaments     3.1 Facteurs de croissance neuronale
3.2 Prévention de la formation de l'amyloïde
3.3 La substitution en neurotransmetteurs
3.4 Les nootropes et les neuroprotecteurs
4 Conclusion
5 Bibliographie  
1 Introduction
La maladie d'Alzheimer (MA) est une démence neurodégénérative à prédominante corticale qui touche en premier lieu les fonctions cognitives et se répercute sur le comportement et l'adaptation sociale des patients. Elle survient en moyenne autour de 65 ans et concerne actuellement environ 350 000 personnes en France. Sa prévalence (5 % de plus de 65 ans, 20 % des plus de 80 ans) et la charge économique et sociale qu'elle fait peser sur la société (70 % des lits en hôpitaux de long séjour) en fait un problème majeur de santé publique dans tous les pays industrialisés.

Des programmes d'action à grande échelle commencent à voir le jour (voir les sites Internet du programme European Alzheimer Clearing House (http://www.each.be/) et du groupe d'harmonisation (http://weatherhead.cwru.edu.harmon/) insistant sur l'optimisation de la prise en charge globale mais également sur le diagnostic précoce et le dépistage. La sensibilisation des acteurs de la santé, les médecins généralistes, en particulier, est un axe primordial de la stratégie visant à détecter, à des stades précoces, les signes avant-coureurs de cette affection.

Il est admis que 75 % des patients débutent la maladie d'Alzheimer par un trouble mnésique. Ensuite, le tableau s'enrichit progressivement et inexorablement par des troubles affectifs, comportementaux et une perte d'autonomie dans les actes de la vie quotidienne conduisant alors à une institutionalisation.
2 Physiopathologie
2.1 Les lésions spécifiques
La nature neurodégénérative de la maladie d'Alzheimer se traduit par des lésions histopathologiques bien précises qui sont les plaques séniles (PS) et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). Une troisième lésion caractéristique est l'atrophie corticale.
2.1.1 L'atrophie corticale (cf. imagerie)
Chez les patients atteints de MA, le cerveau peut perdre 8 à 10 % de son poids tous les dix ans alors que chez des sujets sains cette perte n'est que de 2 %. L'atrophie corticale s'accompagne d'une dilatation des ventricules cérébraux et des sillons corticaux ainsi que d'une perte neuronale affectant particulièrement le système cholinergique (noyau basal de Meynert, septum, cortex entorhinal, amygdale et hippocampe).
2.1.2 Les plaques séniles
Ce sont des dépôts extracellulaires de substance amyloïde de forme sphérique. La substance amyloïde est constituée de filaments d'un polypeptide de 39 à 43 aminoacides (42 AA dans sa forme la plus toxique) appelée protéine bêta-amyloïde (ou peptide b-A4 ou Ab) et dont la conformation en feuillets b lui confère son caractère insoluble et probablement, sa toxicité. Ce peptide provient d'un clivage anormal d'une glycoprotéine membranaire appelée Amyloïd Precursor Protein (ou APP). Les amas amyloïdes sont entourés de prolongements neuritiques et de cellules gliales, preuves de la mort cellulaire.
2.1.3 Les dégénérescences neurofibrillaires
A l'inverse des plaques séniles, les DNF se situent à l'intérieur des neurones. Ce sont des échevaux de filaments anormaux constitués, entre autres, d'une forme hyperphosphorylée de la protéine tau qui prend alors l'aspect de paires de filaments hélicoïdaux. La protéine tau normalement phosphorylée (2 ou 3 fois contre 5 à 9 fois dans la MA) joue un rôle dans la polymérisation-dépolymérisation des microtubules du cytosquelette neuronal et partant, dans le transport axonal.

La substance bêta-amyloïde semble jouer un rôle indirect dans l'hyperphosphorylation de la protéine tau alors que les Apolipoprotéines E2 et E3 empêchent cette phosphorylation en formant un complexe avec la protéine tau. A l'inverse, l'Apo E4 n'a pas d'affinité pour la protéine tau et ne peut donc jouer ce rôle de protection.
2.2 La biochimie de la MA
Plusieurs molécules interviennent dans le processus physiopathologique de la MA. Leur rôle dans le déclenchement de ce processus n'est pas bien établi à l'heure actuelle.
2.2.1 La cascade amyloïde
L'APP est une protéine très répandue dans l'organisme jouant plusieurs rôles dans les cellules dans le SNC, en particulier. C'est une molécule d'interaction cellule-cellule, un récepteur de surface et un facteur de croissance (formation du cytosquelette, régulation du calcium intracellulaire, formation des synapses, modulation des cholinestérases ...). Elle est véhiculée dans l'axone vers l'extrémité nerveuse et la synapse où elle joue un rôle important dans la plasticité neuronale et la neurotransmission. Cette molécule existe sous trois formes provenant du splicing de l'ARN messager : l'APP 695 (majoritaire dans le cerveau), l'APP 751 et l'APP 770 (toutes deux minoritaires mais possédant un domaine similaire aux inhibiteurs de protéases de la famille Kunitz). Ces deux dernières isoformes sont surexprimées au cours du viellissement  physiologique, de la trisomie 21 et de la de la maladie d'Alzheimer. Le clivage anormal de l'APP pourrait être dû soit à une mutation du gène codant (cette mutation n'est ni nécessaire, ni suffisante), soit à la présence d'un inhibiteur de protéase KPI (Kunitz-type protease inhibitor) qui pourrait empêcher l'action de l'a-secrétase (protéase assurant le clivage non pathologique de l'APP) laissant ainsi le champ libre aux b-secrétase et g-secrétase produisant le fragment b-A4. Ainsi, l'altération du transport de l'APP vers la synapse ou l'altération de son métabolisme aboutit à des pertes synaptiques se traduisant par un dysfonctionnement précoce dans le cerveau des patients atteints de maladie d'Alzheimer. Enfin, la mutation du gène de l'APP diminue la production de l'APP soluble sécrétée qui protège le neurone contre le stress oxydatif.

Les radicaux libres ont également été cités pour expliquer la formation de la protéine Ab et son agrégation via l'augmentation excessive de l'oxydation protéique et du potentiel redox.

La protéine bêta-amyloïde s'accumule dans le milieu extracellulaire puis s'agrège avec différentes substances ( l'apolipoprotéine E, l'a-antichymotrypsine, l'acétylcholinestérase, la laminine, la fibronectine, l'ubiquitine, des protéoglycannes, l'aluminium, le fer, la protéine tau ...). L'effet neurotoxique de ces dépôts amyloïdes serait à la fois direct et indirect, par induction d'une entrée massive de calcium dans la cellule (altération de la membrane cellulaire et stimulation des aminoacides excitateurs comme le glutamate) et par activation de la microglie qui provoque une augmentation des radicaux libres et des réactions inflammatoires. Le résultat final de cette cascade est la mort neuronale (par nécrose et/ou apoptose).
2.2.2 L'hyperphosphorylation de la protéine tau
La protéine tau est une protéine associée au microtubules du cytosquelette. Son affintié pour ces structures est régulée par phosphorylation. Une hyperphosphorylation de la protéine tau empêche celle-ci d'exercer son rôle de polymérisation et de stabilisation des microtubules du cytosquelette neuronal. Il s'ensuit une perturbation du réseau microtubulaire et donc du transport axonal. L'atteinte de ce système vital entraînerait la dégénérescence du neurone. Il se forme 3 variants intracellulaires insolubles et pathologiques de la protéine tau (tau 55, tau 64, tau 69) qui s'agrègent par paires hélicoïdales de filaments et qui, après glycosylation, constituent les dégénérescences neurofibrillaires (DNF).

Les kinases impliquées dans l'hyperphosphorylation de la protéine tau sont essentiellement des MAP-kinases (Mitogen Activated Protein). L'activation des ces MAP-kinases peut être due à différents facteurs : diffusion intraneuronale de substance amyloïde soluble, stimulation du glutamate induisant une entrée calcique.

Il existe un mécanisme de dégradation de la protéine tau anormale : liaison à l'ubiquitine qui signale ainsi les protéines à dégrader aux protéasomes 26 S ATP-dépendants. Il a été montré que les taux d'ubiquitine libre et conjuguée augmentent lors de la réponse cellulaire normale aux stress de types oxydatifs, ischémiques et excitotoxiques. Cependant, dans la maladie d'Alzheimer, l'Ab inhibe le fonctionnement du protéasome conduisant ainsi à l'accumulation et à l'agrégation des protéines tau hyperphosphorylées dans les DNF.
 2.2.3 L'hypométabolisme
Aux stades précoces de la MA, des études par PET-Scan (Tomographie par Emission de Positon) a montré une réduction de l'utilisation du glucose dans le cerveau des patients. Des auteurs ont montré que ce phénomène est dû, pour une large part, à une diminution de l'activité du signal de transduction des récepteurs à l'insuline.

Une mutation dans un gène mitochondrial codant pour la cytochrome oxydase semble être la cause à la fois d'une production de radicaux libres et d'un dysfonctionnement métabolique du neurone qui le fragilise face aux différents stress.
 2.2.4 Le stress oxydatif
Une corrélation entre des mutations héréditaires de l'ADN mitochondrial et de la MA a été mise en évidence. Les gènes mis en cause sont ceux des cytochrome oxydases (CO) I et II qui font partie de la chaîne de transport d'électrons de la mitochondrie. Ces mutations ont pour conséquence une réduction de l'activité des CO et donc une accumulation des radicaux oxygénés actifs. Ces résultats sont à mettre en parallèle avec la baisse des taux des CO dans le cerveau des patients atteints de MA, les déficits du métabolisme énergétique et le rôle des radicaux libres dans cette pathologie. Le schéma physiopathologique serait le suivant :

      mutation du mtDNA ==> baisse des CO ==> augmentation des RL ==> augmentation de la péroxydation lipidique membranaire ==> diminution de l'entrée du glucose dans le neurone ==> baisse de l'activité des ATPases ==> augmentation de la vulnérabilité des neurones à l'éxcitotoxicité et à l'apoptose.

2.2.5 L'inflammation
Des études épidémiologiques ont montré un effet protecteur des anti-inflammatoires contre la survenue de la MA chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. A partir de cette donnée, il a été mis en évidence la présence en abondance de cytokines (en particulier l'interleukine-1-b) dans le cerveau atteint de MA. Cette cytokine ou un autre médiateur de l'inflammation (complément ... ) pourrait jouer un dans la neurotoxicité de la protéine amyloïde. L'accumulation de l'Ab semble induire une activation locale de la microglie et des astrocytes qui libèrent alors les cytokines et des protéines de phase aiguë. L'interleukine-1 active la synthèse de l'APP. Sa production en excès pourrait saturer l'a-secrétase et dévier le métabolisme de l'APP vers la b-amyloïde. D'autre part, les cellules gliales sont responsables de la synthèse des Apo E qui elles-mêmes jouent un rôle important dans l'amyloïdogenèse. en effet, l'isoforme la plus fréquente apoE3, se lie à la forme a de l'APP soluble en masquant le(s) domaine(s) responsable(s) de l'activation de la microglie. De ce fait, la réaction inflammatoire n'a pas lieu. L'apoE4 possède une affinité beacoup plus faible pour la sAPP-a permettant ainsi l'inflammation. Ce processus inflammatoire peut enfin générer une augmentation locale des radicaux libres.
2.2.6 Les neurotransmetteurs
Les lésions de la MA touchent principalement les voies cholinergiques mais d'autres régions sont atteintes également. Il en résulte une diminution parfois massive des taux de neurotransmetteurs circulant dans le cerveau. Le déficit cholinergique peut atteindre jusqu'à 90 % dans les stades sévères de la maladie et concerne le néocortex, l'hippocampe, le noyau basal de Meynert, la bandelette diagonale de broca, le septum, le striatum et le thalamus. Le déficit somatostatinergique touche le néocortex et l'hippocampe. La baisse des concentrations peut atteindre 60 %.

  Tableau I : Déficits en neurotransmetteurs autres que cholinergiques et somatostatinergiques
Neurotransmetteur
    
Evolution dans la maladie d'Alzheimer
Neuropeptide Y     diminution dans le cortex temporal, l'hippocampe
Substance P     diminution dans le néocortex et l'hippocampe
Corticolibérine (CRF)     diminution dans le cortex, le noyau caudé
Noradrénaline     diminution de 30-40 % dans le cortex, l'hippocampe
Sérotonine     diminution dans les structures corticales et sous-corticales
Dopamine      pas d'altération
Gaba      diminution modeste dans le cortex et l'hippocampe

Il existe également des modifications concernant les récepteurs, en particulier à l'acétylcholine. La densité des récepteurs nicotiniques baisse au niveau du cortex, alors que celle des récepteurs muscariniques se maintient dans les régions corticales et hippocampiques. Ceci a résulté dans le développement d'agonistes muscariniques. La répercussion de la MA sur plusieurs systèmes de neurotransmission explique les limitations des traitements exclusivement cholinomimétiques.
2.3 La génétique de la MA
Plusieurs mutations génétiques ont été associées à la MA grâce à l'étude de cas familiaux de cette maladie. Cependant, l'existence de formes familiales ne doit pas conduire à conclure que c'est une maladie héréditaire. Quatre gènes ont été identifiés.

  Tableau II : Mutations génétiques corrélées à la MA et leurs conséquences
Gène     Chromosome     Molécule     Age moyen de survenue     Conséquence biologique     Conséquence clinique
APP     21     
APP
    
50aine
    Augmentation de la production de Ab totale et Ab42     MA familiale et/ou angiopathie amyloïde
S182     14     
Préséniline-1
    
40aine
50aine
    Augmentation de la production de Ab42     MA familiale
STM2 ou E5-1
    1     
Préséniline-2
    
50aine
    Augmentation de la production de Ab42     MA familiale
ApoE e4
    19     
Apo E4
    
60aine et plus
    Augmentation de la densité des plaques de Ab et des dépôts vasculaires     Risque supérieur de MA
CO I, CO II
    mtDNA     
Cytochrome oxydases I et II
    
60aine et plus
    Stress oxydatif
Déficits métaboliques     Risque supérieur de MA
 

Les mutations sur le gène de la PS-1 sont les plus fréquentes aboutissant en règle générale à un début précoce de la maladie (il a été rapporté des cas de début à 30 ans). L'évolution est rapide et peut comporter des myoclonies et et des crises d'épilepsie. Les mutations du gènes de la PS-2 sont plus rares (cas des "allemands de la volga"). La maladie se déclare vers 55 ans mais ne montre aucune différence clinique avec la forme sporadique. Les mutations des gènes des présénilines auraient pour conséquence une altération de l'homéostasie calcique dans le réticulum endoplasmique, une augmentation du stress oxydatif mitochondrial et de l'apoptose.

Le gène de l'APP présente de rares mutations (moins de 30 familles connues aujourd'hui dans le monde). La maladie débute vers 50 ans et présente une évolution classique.

Les formes héréditaires de la MA représentent 10-15 % de l'ensemble.

L'apolipoprotéine E est une molécule très répandue dans l'organisme où elle joue, notamment, un rôle de transporteur du cholestérol. Le gène de l'Apo E existe sous la forme de trois allèles : e2, e3, e4. L'Apo E4 est un facteur de risque majeur de la MA tardive, qu'elle soit familiale ou sporadique. Inversement, l'Apo E2 semble être un facteur protecteur. L'isoforme la plus répandue de cette protéine est l'apo E3. L'apo E4, après oxydation, forme un complexe avec la protéine amyloïde qui se retrouve dans les plaques séniles.  
3 Les axes de développement des médicaments
A ce jour, l'étiologie de la MA est encore inconnue. L'absence de marqueurs biologiques fiables et la complexité de la physiopathologie rendent extrèmement difficile le développement de médicaments dans cette indication. Les stratégies thérapeutiques envisageables sont :

    * La prévention primaire

    C'est une approche axée sur la population générale visant à contrôler les facteurs de risques et de déclenchement de la maladie. Cette approche est actuellement impossible du fait de la méconnaissance de l'étiologie de la MA.

    * La prévention secondaire

    Elle est axée sur l'individu. Un dépistage des patients à risque permettrait d'intervenir précocément à l'aide des moyens à disposition. Cette action nécessiterait des moyens diagnostiques et thérapeutiques actuellement indisponibles. Les aspects éthiques de cette approches revêtent une importance considérable et font l'objet de travaux nombreux.

    * La prévention tertiaire

    C'est l'action sur les conséquences de la maladie. Dans le cas de la MA, il s'agit de corriger les symptômes et éventuellement de ralentir la progression de la maladie.

La mise en oeuvre de ces stratégies dépend des outils thérapeutiques issus de la recherche clinique et de l'avancement de la connaissance sur l'étiopathogénie de la maladie. Actuellement, seuls des traitements symptomatiques existent. Cependant, d'autres pistes sont explorées et aboutiront certainement dans les années à venir.
 3.1 Facteurs de croissance neuronale
Le NGF pour Nerve Growth Factor et les gangliosides (GM1) sont des molécules qui stimulent les actions trophiques des neurones. Leur utilisation s'inscrit dans le contexte de la perte synaptique inhérent à la MA. Les difficultés d'administration (injection intra-ventriculaire cérébrale) et les effets indésirables de ces substances les rendent difficiles à manipuler. Des travaux sont actuellement en cours.
3.2 Prévention de la formation de l'amyloïde
La synthèse du peptide Ab et son agrégation sont l'élément central de la physiopathologie de la MA. Des phénomènes similaires sont d'ailleurs impliqués dans d'autres pathologies neurodégénératives : maladie de Creutzfeld-Jacob (prion), maladie de Parkinson (a-synucléine), maladie de Huntington (hungtintine) et l'ataxie spinocérébelleuse 1 et 3 (ataxine 1 et 3). En ce qui concerne la b-amyloïde, la recherche s'oriente vers des molécules pouvant antagoniser sa formation ou son dépôt tels les sécrétases (anti-protéases). Il a été également établi sur des modèles animaux que des agonistes des récepteurs muscariniques peuvent favoriser la formation de la forme non amyloïdogène de l'APP. Une autre approche concerne la stabilisation de l'homéostasie ionique (en particulier calcique) cellulaire ce qui permettrait d'atténuer les effets toxiques de l'Ab. Des efforts sont également consentis vers le bloquage de l'inflammation chronique autour des plaques séniles. Citons enfin, d'autre voies qui en sont encore à leurs balbutiements : la suppression des processus oxydatifs et du métabolisme de radicaux libres, le blocage des processus excitotoxiques, l'activation des voies de transduction du signal neurotrophique et le développement d'agents anti-apoptotiques.

Tableau III : Quelques exemples des voies de recherche envisagées
Mécanismes d'action
    
Types de molécules
Induction, promotion du clivage par l'a-sécrétase     - activateurs de la protéine kinase C : esters du phorbol
- facteurs de croissance sériques
- inhibtion de la g-sécrétase : aldéhydes peptidiques (MDL-28170 ...)
Inhibition de l'agrégation des peptides Ab par liaison avec des analogues sans feuillet b     - peptides courts avec même degré d'hydrophobicité que l'Ab mais avec une séquence en AA empêchant la structure en feuillets b (iAb5 ...)
Stabilisation de l'homéostasie ionique cellulaire     - bloqueurs de canaux calciques
- bloquers de canaux sodiques
- activateurs de canaux potassiques
Protection contre l'excitotoxicité et les dommages métaboliques     - anticonvulsivants : acide valproïque, phénytoïne, carbamazépine
 
3.3 La substitution en neurotransmetteurs
Les déficits en neurotransmetteurs observés dans la MA ont conduit à développer toute une série de molécules visant à les compenser. Les premières observations ont montré une atteinte du système cholinergique se traduisant par une réduction du taux d'acétylcholine (Ach) dans le cerveau des patients atteints de MA ainsi que des pertes cellulaires dans les voies cholinergiques. D'autres systèmes ont ensuite été impliqués comme la somatostatine, la sérotonine, la noradrénaline ... Enfin, des modifications des récepteurs aux neurotransmetteurs ont été notées. Ces modifications portent sur la concentration en récepteurs ainsi que sur leur structure-activité (par le biais de la mesure de leur immuno-réactivité).

Les atteintes cholinergiques ont été corrélées fortement au degré de déclin cognitif. D'autre part, les médications anti-cholinergiques ont montré des effets délétères sur sur la cognition. L'ensemble de ces observations a conduit à la "théorie cholinergique" de la MA qui a servi de plateforme pour le développement de médicaments cholinomimétiques visant à compenser la baisse de concentration de l'acétylcholine dans le cerveau des patients.
3.3.1 Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase
Lors du fonctionnement normal d'une synapse cholinergique, l'enzyme acétylcholinestérase (AchE) dégrade l'acétylcholine (Ach) dans la fente synaptique. Des inhibiteurs de cette enzyme ont été développés afin de réduire cette dégradation physiologique et renforcer ainsi la transmission synaptique cholinergique là où elle est épargnée.

Tableau IV : Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase développés dans l'indication maladie d'Alzheimer
D.C.I.     Spécialité     Laboratoire     AMM en France
Tacrine     Cognex     Parke-Davis     Oui.
Donepezil     Aricept     Eisai     Oui.
ENA-713     Exelon     Novartis      En cours
Metrifonate           Bayer Pharma     
Galanthamine           Janssen Pharmaceutica     
 
3.3.2 Les agonistes des récepteurs muscariniques M1
Ces molécules agissent en mimant l'action de l'acétylcholine. Ils stimulent les récepteurs post-synaptiques de ce neurotransmetteur. Les agonistes séléctifs des récepteurs du type M1 ont été retenus du fait de la prépondérance de ceux-ci dans le cerveau. De ce fait, les effets cholinergiques périphériques attendus sont minimisés. Cependant, certains auteurs ont montré une altération de la structure de ces récepteurs dans la MA ce qui diminuerait leur intérêt au profit des récepteurs de type M4.

Tableau V : Agonistes muscariniques développés dans l'indication maladie d'Alzheimer
D.C.I.     Spécialité     Laboratoire     AMM en France
Xanomeline           Eli Lilly     
Talsaclidine           Boehringer Ingelheim     
SB-2020226     Memric     SmithKline Beecham     
Arecoline           Regis Chemical     
 
3.3.3 Molécules agissant sur d'autres systèmes de neurotransmission
Les médicaments stimulant la fonction catécholaminergique améliorent les performances cognitives via une augmentation de la vigilance, la réactivité et la concentration. La sélégiline qui est un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO-B) utilisé dans la maladie de Parkinson a montré une efficacité dans la MA. D'autre part, il a été observé que la stimulation des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine inhibe la libération de l'Ach. A partir de cette observation, des études ont porté sur l'ondansétron, antagoniste compétitif de la sérotonine sur les récépteurs 5-HT3.
3.4 Les nootropes et les neuroprotecteurs
Les nootropes sont des médicaments censés améliorer le métabolisme cérébral et protégér le cerveau de l'accumulation des effets toxiques (piracetam, EGb 761). D'autres substances présentent des propriétés anti-radicaux libres (a-tocophérol, sélégiline) ou anti-calciques (nimodipine) qui leur confèrent un effet neuroprotecteur. D'autres médicaments agissent de manière indirecte sur la neuroprotection comme les anti-inflammatoires et les oestrogènes. L'idébénone améliorerait le métabolisme cérébral et protégerait le métabolisme membranaire contre la péroxydation lipidique. La mélatonine a prouvé in vitro (et seulement in vitro) sa capacité à prévenir les effets de l'Ab sur la mort cellulaire, l'augmentation du calcium intracellulaire et la péroxydation lipidique induite. Des auteurs ont montré que des conditions ischémiques augmentent la réaction b-amyloïdogénique initiale suivant la cascade :

      lésions neuronales ==> activation de la microglie ==> production de radicaux libres ==> oxydation des résidus C-terminaux de l'APP ==> production de b-amyloïde ==> agrégation, dépôt ==> neurotoxicité.

La propentofylline protège le cerveau contre ces lésion ischémiques en stimulant les récepteurs A2 et en bloquant le récepteur A1. Cette action a pour effet de diminuer la génération des radicaux libres. La propentofylline vient d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché à l'agence européenne du médicament (EMEA) et devrait être disponible en France dans le courant de l'année.  
4 Conclusion
Il n'est pas encore sûr que la maladie d'Alzheimer soit une maladie en tant que telle. Elle pourrait être un syndrôme reflétant des processus physiopathologiques relevant d'étiologies distinctes et aboutissant au même tableau clinique. Pour le moment, une approche sytématique du développement de médicaments dans cette indication n'est pas encore possible. Différentes voies thérapeutiques sont explorées même si la cascade amyloïde semble être la plus prometteuse.
Une des questions-clés de la pharmacologie de la maladie d'Alzheimer réside dans l'évaluation des thérapeutiques : critères de mesures, niveau de significativité de la réponse, conception des essais cliniques, incidence des médications concomitantes ... Des réponses commencent à y être apportées et participent ainsi d'une fabuleuse aventure scientifique, médicale et sociale qui ne fait que commencer.
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Le médicament et la maladie d'Alzheimer
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
 

2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex  

mis à jour le 6 novembre 2001
1 Introduction
2 Ojectif du traitement
3 Pharmacologie clinique
4 Les médicaments      5  Les indications
6 La pharmacovigilance
7 Conclusion
8 Bibliographie
1 Introduction

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative, décrite en 1907 par Aloïs Alzheimer, classée dans le groupe des démences. Sur le plan clinique, elle débute progressivement par des déficits cognitifs, et tout particulièrement des performances mnésiques, qui s’aggravent et s’enrichissent avec le temps. Sur le plan anatomo-pathologique l’hippocampe s’atrophie et des lésions histologiques sont considérées comme les stigmates de la maladie : les dépôts de substance bêta-amyloïde (Ab) et les dégénérescences neurofibrillaires (corrélées à l’évolution clinique), constitués de protéines tau hyperphosphorylées. A côté des agrégats protéiques, beaucoup d’autres anomalies ont été décrites notamment au niveau des neurotransmetteurs (le nombre des récepteurs cholinergiques nicotiniques diminue), des canaux ioniques, du calcium intracellulaire, du métabolisme … La connaissance de la physiopathologie de l’affection a fait un bond considérable durant ces cinq dernières années (épidémiologie, génétique, neurochimie …). Le diagnostic, aujourd’hui fiable à 90 %, doit être porté précocement si possible au stade pré-démentiel d’où le concept, encore incertain, du déclin cognitif modéré ou de Mild Cognitive Impairment (MCI). Ceci s’explique par l’existence dorénavant d’une pharmacologie et d’une thérapeutique qui doit être instaurée dès le diagnostic porté.  
2 Ojectif du traitement
2.1 Les troubles cognitifs
La mémoire, l’attention, certaines fonctions exécutives sont aujourd’hui accessibles au médicament (voir sur le site : pharmacologie de la cognition). Les médicaments pourront corriger les déficits caractéristiques de la MA (effet symptomatique) ou, dans le futur, en retarder la progression par impact direct sur les mécanismes physiopathologiques identifiés (effet physiopathologique) et expliquant ces déficits.  
2.2 Les manifestations psycho-comportementales
L’évolution de la MA est souvent émaillée de phénomènes psychiatriques (anxiété, dépression, hallucinations, délire …) et comportementaux (agitation, déambulation, agressivité …) voire de troubles du couple veille/sommeil (inversion du rythme nycthéméral). Le médicament, essentiellement les psychotropes, visera à corriger cette symptomatologie.  
2.3 La prévention
L’épidémiologie, surtout française, sous l’égide de l’Université de Bordeaux (enquête et cohorte PAQUID) a identifié les principaux facteurs de risque de la MA (détermination des odds-ratio ou OR). Ces données épidémiologiques n’ont pas été soumises au verdict de l’essai clinique (obtention d’une preuve de causalité) et en ce sens ne peuvent être préconisées de manière systématique. Seuls certains paramètres (curieusement à impact cardiovasculaire, dans une maladie dite neurodégénérative !) méritent considération : les oestrogènes, le tabagisme, le cholestérol, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (?), les allèles de l’apolipoprotéine E (e4).
3 Pharmacologie clinique

- Chaque molécule répondant à une hypothèse donnée (exemple : la théorie cholinergique ; la toxicité de l’Ab …) suit le parcours usuel de la phase I à l’autorisation de mise sur la marché (AMM).
- Durant les phases précoces (I et II) les grandes questions sont : 1) la recherche de la dose optimale ; 2) la sécurité ; 3) l’obtention d’une preuve d’activité (effet symptomatique ; effet cytoprotecteur).
- Pour les médicaments visant à lutter contre la MA, les bridging studies sont obligatoires : ce sont des études chez le malade lui-même avec des objectifs identiques à ceux de la phase II a (recherche de la dose maximale tolérée ; profil de sécurité ; différence avec le volontaire sain).
- Les outils d’évaluation restent : 1) les batteries de tests psychométriques (en règle informatisée) ; 2) l’EEG continu avec analyse spectrale ; 3) la neuroimagerie (IRM fonctionnelle ; PET-SCAN …).
- En phase III, l’essai comparatif utilise des échelles validées au niveau international appréciant les paramètres cognitifs (exemple de l’ADAS-cog), l’opinion globale du médecin et de la famille (CGI) et la vie de tous les jours (IADL) ; les signes psychocomportementaux peuvent être évalués par des échelles spécifiques (NPI). Les essais durent au moins 6 mois, en groupes parallèles ; les profils évolutifs sont comparés.  
4 Les médicaments
4.1 Généralités
Pour l’instant les produits ayant obtenu l’AMM sont tous des anticholinestérasiques (inhibiteurs de l’enzyme de dégradation de l’Acétylcholine du cerveau : I-AChE). Le premier produit commercialisé était la Tacrine (CognexTM) abandonné pour risque d’élévation des aminotransférases hépatiques. Pour l’instant encore, il n’y a pas d’essais publiés comparant les produits entre eux. Ces I?AchE peuvent être réversibles rapides (donepézil, galantamine), réversibles lents (rivastigmine ; l’effet persiste alors que l’inhibiteur a disparu ) ou irréversibles (c’est ainsi qu’agissent les insecticides et les gaz de combat).  
4.2 Les produits
- Le donepézil (AriceptTM ) est efficace à 5 mg/j ; la posologie de 10 mg/j en une prise est la dose optimale.
- La rivastigmine (ExelonTM) doit être progressivement instaurée pour atteindre 12 mg/j en deux prises.
- La galantamine (RéminylTM) doit également être instaurée de manière progressive pour atteindre 16 mg/j en 2 prises. Ce produit est également un modulateur allostérique des récepteurs nicotiniques centraux (voir sur le site : les récepteurs nicotiniques).
4.3 Les médicaments sans AMM spécifique
De nombreux produits à impact très variés ont été évalués dans cette pathologie mais n’ont pas l’AMM. Nous citerons : 1) les antioxydants (vitamine E ou tocophérol ; la Sélégiline ou Déprényl, IMAO-B, utilisé dans la maladie de Parkinson) ; 2) les activateurs du métabolisme neuronal et les nootropes (dérivés du gingko-biloba, piracétam, huperzine, cérébrolysine …).
Il est instructif de rappeler rapidement que certaines produits n’ont pas pu faire la preuve de leur efficacité et donc ont fait abandonner diverses pistes pharmacologiques (et donc autant d’hypothèses) : les oestrogènes, les anti-Cox2, l’hydroxychloroquine …  
4.4 Le futur
Le verdict des essais cliniques est attendu pour l’immunisation anti-Ab (" vaccination "), les agonistes des récepteurs nicotiniques, les modulateurs des récepteurs au glutamate (NMDA) comme la mémantine (AMPA), le clioquinol (chélateur du cuivre et du fer empêchant l’oxydation des métalloprotéines telle la Ab), les hypocholestérolémiants (statines), les inhibiteurs des secrétases (b,g) … La lecture des travaux en cours, donc le futur thérapeutique, illustre la diversité des pistes de recherche dans la MA.
5  Les indications

- Les 3 I-AChE doivent être prescrits dès que le diagnostic de MA est porté et que la sévérité (jugée par exemple sur le MMS ou minimental state, échelle de 0 à 30) est légère ou modérée. Aucun argument ne justifie un arrêt du traitement en cours voire le switch d’un médicament à l’autre. Ces médicaments améliorent les signes de la MA, les activités quotidiennes et retardent la mise en institution de quelques mois.
- Les psychotropes seront à utiliser avec précaution et pour une durée limitée chaque fois que des troubles psychocomportementaux apparaîtront. Le problème est qu’ils n’ont pas fait l’objet d’évaluation spécifique dans cette indication à l’exception, aujourd’hui, de deux antipsychotiques, le tiapride (doses inférieures à 300 mg/j) et la risperdone (dose inférieure à 2 mg/j) dans l’agitation et l’agressivité. Le souci de la sécurité d’emploi dans tous les cas reste primordial (pharmacovigilance).
- Les cas dépistés tardivement (MMS< 10) font l’objet d’essais cliniques particuliers. Il en est de même du MCI : la galantamine est à l’étude dans cette indication ; le piribédil (Trivastal retard LP) a fait l’objet d’un essai positif.
- Pour le neurologue, le problème aujourd’hui est celui du traitement des autres démences (maladie à Corps de Léwy, démence Fronto-Temporale, démence sémantique, démence vasculaire, maladies à prions …) sachant que ces chapitres sont activement travaillés en recherche clinique.
6 La pharmacovigilance

Les 3 I-AchE sont en général bien tolérés même si des effets indésirables de type A sont classiques, en rapport avec l’augmentation des concentrations d’Acétylcholine en central et en périphérique.
Cauchemars et parfois agitation modérée sont rares mais existent.
Nausées, ballonnements digestifs, diarrhées sont classiques.
La diminution de la vitesse de conduction cardiaque et l’augmentation de la période réfractaire du nœud auriculo-ventriculaire restent une préoccupation (risque de syncopes).
Le constat d’effets de type B conduit en général à l’abandon des produits (exemple des syndromes myasthéniformes avec un I-AchE irréversible, le métrifonate, inhibiteurs des secrétases et leucémies par impact sur le système NOTCH).
L’impact des produits sur les cytochromes hépatiques P450 (donepézil, galantamine) est à connaître car possible source d’interactions médicamenteuses ;  
7 Conclusion

Le médicament reste aujourd’hui un élément clé dans la prise en charge de la MA. Son impact bénéfique peut se juger dans la vie de tous les jours. Les données les plus récentes de la biologie trouvent enfin leur prolongement dans la pharmacologie qui n’en est qu’à ses balbutiements.
 
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Site médical à l'usage des étudiants
    Animation MPEG du cortex cérébral 3D (726 Ko)

    * Ventricules
    * Hippocampe
    * Noyau basal de Meynert (NbM)
    * Locus coeruleus
    * Noyau dorsal du raphé mésencéphalique
    * Substance noire

    Les images 2D et 3D proviennent de l'UPRES "Cortex cérébral et Epilepsies"/Laboratoire SIM (Université de Rennes 1/France)
    Les illustrations ont été réalisées par l'Atelier d'Infographie du Service d'Imagerie du Pr Carsin du CHU de Rennes.
Ventricules
 
 
 
 
 
Représentation 3D des ventricules
    
 
Coupe IRM axiale passant par les ventricules
 
 
    
 

            Dilatation : Formes évoluées de la maladie d'Alzheimer (MA). Les effets cliniques sont inconnus car la dilatation témoigne uniquement de l'atrophie corticale et de la perte globale des cellules. Il n'existe pas de médicament spécifique de cette structure ; probablement, les neurocytoprotecteurs préviendront cette dilatation.

 
Hippocampe
 
 
    
 
Coupes IRM axiale et sagittale

            Le cortex de l'hippocampe est très précocément atteint dans la MA selon la chronologie suivante : pôle temporal, noyau amygdalien ... L'effet clinique est immédiat sur la performance mnésique. Les médicaments activant le fonctionnement des neurones projetant sur cette structure sont a priori bénéfiques.

LESIONS SOUS CORTICALES
Noyau basal de Meynert (NbM)
 
 
    
 
Coupes IRM frontale et sagittale
 
 
 

            Atteint très précocément dans la MA. Les cellules de ce NbM, synthétisent le neurotransmetteur Acétylcholine (ACh). Cette ACh projette, à distance sur de nombreuses autres structures anatomiques. Les cellules à acétylcholine présentent très tôt les stigmates histologiques de la MA (dépôts amyloïdes, Dégénérescenes Neurofibrillaires). La conséquence clinique est en priorité le déficit de la mémoire de travail et de l'attention. Les substances cholinomimétiques agissent sur ce système.

AUTRES NOYAUX DE LA BASE

      Ces noyaux ne sont pas systématiquement atteints dans la MA. En cas de lésions spécifiques, divers signes cliniques peuvent apparaitre tels : agitation, dépression, troubles moteurs de type parkinsonien. Des médicaments spécifiques de ces systèmes (Noradrénaline, Sérotonine, Dopamine) corrigeront les symptômes comportementaux et psychomoteurs.
       

Locus coeruleus
 
Coupe IRM sagittale

            Lieu de synthèse de la noradrénaline (NA), projetant notamment sur le cortex
              

Noyau dorsal du raphé mésencéphalique
 
 
Coupe IRM sagittale

            Lieu de synthèse de la sérotonine (5HT) projettant notamment sur le cortex.

Substance Noire
 
 
    
 
Coupe IRM axiale et vue 3D du cortex cérébral

            Lieu de synthèse de la dopamine (DA) projetant sur le striatum (qui intervient dans les contrôles de la motricité automatique et probablement dans la mémoire procédurale).


Neuroprotection : définitions, limites et perspectives
H. Allain, D. Bentue-Ferrer, O. Zékri
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
mis à jour le 2 janvier 1999
Le concept de neuroprotection sous-tend le projet de tout thérapeute de s'opposer à la mort cellulaire et plus précisément la mort neuronale. En effet, beaucoup de situations en neurologie s'accompagnent d'une déperdition cellulaire secondaire à des causes ou agressions multiples (quoique très souvent méconnues) mais conduisant inéluctablement à l'activation de mécanismes de mort cellulaire.

La connaissance tant des causes que des mécanismes sous-jacents à cette agression neuronale devrait conduire in fine à la mise au point de véritables médicaments étiopathogéniques des affections considérées. Parallèlement à cette recherche de médicaments du futur il est logique de s'interroger sur l'éventuel effet neuroprotecteur de produits déjà disponibles. Il est clair que cette interrogation est des plus actuelles dans le chapître des maladies neurodégénératives telles la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, deux entités possédant déjà leur arsenal de médicaments symptomatiques. Le détour par les mécanismes neurochimiques, moléculaires et génétiques présidant à la mort cellulaire paraît indispensable avant d'imaginer les armes thérapeutiques du futur.

Les données actuelles sur le sujet sont nombreuses et justifient d'emblée de différencier nécrose et apoptose. La nécrose doit être considérée comme une réponse des cellules à une agression physique ou chimique ; elle se caractérise entr'autres par un oedème cellulaire, une accentuation de la perméabilité cellulaire expliquant l'extension progressive des lésions aux territoires voisins ainsi que des lésions de l'ADN ; la nécrose peut être reproduite par des modèles d'ischémie en particulier focale. L'apoptose, véritable suicide de la cellule, est une réponse à l'activation de messages internes à la cellule ce qui rend compte de la distribution hétérogène au sein d'un tissu (par ailleurs sain) des amas de cellules apoptotiques ; dans ce cas les membranes cellulaires et les organelles sont intactes, les cellules diminuent de volume et l'ADN fait l'objet en dernier lieu d'une attaque par les endonucléases (DNA Laddering). Ce sont ces phénomènes d'apoptose qui surviennent dans les principales maladies neurodégénératives dont les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Le déclenchement des mécanismes d'activation du programme de mort cellulaire peut être dû à des facteurs très variés : stimuli chimiques (6OHDA) ou physiques (radiations), ligands toxiques (TNFalpha) voire agents délétères (protéine Abêta, prion PrPsc...). Ces facteurs débutent leur action par la synthèse de coupling proteins dont l'effet final est conditionné par l'intervention de gènes, d'action double, c'est à dire activant la dégénérescence cellulaire ou au contraire favorisant la survie.

Précisément, les études chez le nématode C. elegans ont permis d'identifier les gènes de mort cellulaire (les CED genes), les CED-3 et les CED-4 étant considérés comme les gènes tueurs alors que le CED-9 est un bloqueur de la mort cellulaire. Les autres gènes CED (1, 2, 5, 6, 7, 8, 10) interviennent dans la phagocytose des cellules apoptotiques. Toujours sur ce modèle élémentaire, les CES genes (cell death specification) codent pour des facteurs de transcription qui tuent des lignées cellulaires spécifiques. Fait important seuls CED-3 et CED-9 ont été identifiés chez le mammifère.

Le gène CED-3 code pour la synthèse d'une cystéine protéase (enzyme inhibée par l'allécine récemment découverte dans l'ail ! ) ; cette enzyme possède 25 % d'identité avec l'interleukine converting enzyme (ICE) qui clive l'interleukine 1-bêta entre l'Asp 116 et l'Ala 117 pour donner l'IL-1 bêta active. Cette ICE appartient à une superfamille, les caspases, représentées donc par 10 protéases spécifiques de la liaison cystéine-aspartate (rappelons ici le rôle proinflammatoire de l'IL-1 bêta).

Le rôle de ces caspases dans l'apoptose a été éclairci grâce d'une part à des modèles de souris transgéniques privées de caspase 1 (résistance à l'ischémie cérébrale et à la déprivation en facteur trophique) ainsi que par le recours à un inhibiteur viral des cystéines protéases (cow-pox virus protein ou CrmA). Notons que les souris knocked-out en caspase 3 ont un cerveau plus gros que les souris non manipulées génétiquement. Ces effets des caspases sont liés à une action enzymatique sur des substrats spécifiques en cours d'identification (PARP ; lamine B nucléaire ; actine ...), pistes évidentes d'innovation pharmacologique notamment via des inhibiteurs soit synthétiques (Z-VAD-FMK à large spectre) soit de type CrmA ou baculovirus protein (p35). Pour le moment ces inhibiteurs n'en sont pas, au stade de médicaments ni applicables à l'homme (toxicité générale, difficulté de franchissement des barrières membranaires). De manière symétrique il est possible d'orienter les messages cellulaires vers la survie en mimant l'effet du CED-9 ou de son homologue le BCL-2 (une de ses protéines étant le bcl-xl). Clairement la protéine bcl-xl protège contre l'ischémie, la privation de facteurs trophiques ou même les neurotoxines. Ces résultats ont été obtenus en surexprimant le BCL-2 chez la souris qui alors présente une résistance à l'ischémie et à l'excitotoxicité, notamment du glutamate. Les souris knocked-out en bcl-xl présentent, à l'inverse une mort neuronale massive. La protéine BCL-2 empêche le relargage de toute une série de molécules signaux d'origine mitochondriale (ex : le cytochrome C) et favorise la regénérescence cellulaire. Enfin la protéine bcl-xl et les inhibiteurs de caspases bloquent l'expression du gène CED-4 (agent apoptotique).

Ces données sont capitales à connaître car éclairent d'un jour nouveau les modèles expérimentaux de mort cellulaire sur lesquels sont évaluées les nouvelles thérapeutiques. Parmi ces modèles d'apoptose classiquement employés, citons : les cultures de neurones, l'application de toxines (6-OHDA, bêta amyloïde, PrPSC), la toxicité des acides aminés excitotoxiques, l'ischémie/hypoxie, la déprivation en facteurs trophiques, le stress oxydatif et la surexpression de TNFalpha (induction de radicaux libres oxygénés et translocation du facteur NF-kappaB déclencheur d'apoptose).

L'application à la thérapeutique de toutes ces données moléculaires est imminente (facteurs trophiques, modulateurs de glutamate, antioxydants) ou au contraire en cours de recherche (inhibiteurs des caspases, molécules chaperons ...). A titre d'exemple des démarches expérimentales entreprises, il est possible d'argumenter les propriétés neuroprotectrices des agonistes dopaminergiques, classiquement utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson. Le modèle de l'ischémie cérébrale globale transitoire chez le rat nous a permis de vérifier que plusieurs agonistes dopaminergiques se révèlaient être de puissants antagonistes de la mort cellulaire, notamment au niveau de l'hippocampe et que l'un de leurs impacts principaux était précisément de s'opposer au relargage massif de dopamine libérée lors de l'agression. L'obtention de la preuve de cette neurocytoprotection, chez le malade, nécessiterait un long débat, le facteur temps et la méthodologie ad hoc restant les aléas majeurs de ce type de vérification chez l'homme.
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Pharmacologie des radicaux libres : application à la dégénérescence
Pr. Hervé Allain

Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
mis à jour le 13 janvier 1999
1 Introduction
2 Le stress oxydatif
3 Superoxyde dismutase et SLA
3.1 Haber-Weiss
3.2 NO
3.3 CA2+
3.4 Acides aminés excitateurs
3.5 La SLA     4 Radicaux libres et maladie de Parkinson
4.1 Les faits neurochimiques
4.2 Dans la maladie de Parkinson
4.3 Les métaux
4.4 Les mitochondries
4.5 La SOD
5 Pharmacologie
1 Introduction

- Les radicaux libres (RL) sont des atomes ou des molécules dont une orbitale contient un électron non apparié.
- Les RL sont les sous-produits des réactions d'oxydation et de réduction.
- Les RL sont cliniquement hyperactifs et sont capables d'extraire un électron des molécules voisines pour combler la vacance de leur orbitale.
- Les RL induisent des dommages et des lésions sur l'ADN, les protéines cellulaires essentielles et les lipides membranaires.
- Ils initient des réactions en cascade telle la peroxydation lipidique (d'où altération des membranes et mort cellulaire).
- L'hyperproduction de RL est à la base des explications physiopathologiques des grandes maladies dites neurodégénératives : sclérose latérale amyotrophique (SLA), maladie de Parkinson (MP) et maladie d'Alzheimer (MA), le veillissement cérébral.
- La pharmacologie des RL vise à développer des médicaments anti-RL ; ce sont des antioxydants.
- Normalement il y a équilibre entre production de RL et activités anti-oxydantes.
2 Le stress oxydatif

L'oxygène :
- la réduction de l'oxygène moléculaire en eau (H20) fait précisement appel à des réactions d'oxydo-réduction et fait apparaître des composés RL intermédiaires : radical superoxyde (02-) ; peroxyde d'hydrogène (H2 O2) et radical hydroxyl (OH.) (c'est le plus réactif, expliquant la toxicité de l'oxygène).

Les antioxydants naturels :
- L'hyperproduction de RL et donc les dégâts tissulaires sont limités par la présence naturelle endogène de substances antioxydantes (scavenger = éboueur). La phosphorylation oxydative a lieu dans les mitochondries (les RL sont fortement liés) ; le radical superoxyde est dismuté en H2 O2 grâce à la superoxyde dismutase (SOD) ; l' H2 O2 est éliminé par la catalase et la glutathion peroxydase (GPO) ; l'alpha-tocophérol (Vitamine E) et l'acide ascorbique sont de puissants scavengers présents dans le système nerveux.

L'oxygène moléculaire et les métaux :
- La configuration de l'oxygène moléculaire évite son autoxidation spontanée. C'est un di-radical contenant deux électrons non appariés, chacun sur une orbitale séparée, de spin identique (état de restriction de spin).
- L'oxygène moléculaire peut toutefois réagir, en acceptant un électron singulet d'un métal de transition, tel le fer. L'oxydation est ainsi influencée par la concentration régionale d'un métal de transition.
- Des concentrations élevées en Fer accélèrent la réaction redox de l'oxygène moléculaire. Le recyclage du fer de sa forme oxydée à son état réduit (par l'ascorbate, le glutathion, ou la dopamine) conduit à des réactions d'oxydation et à la formation d'une cascade de réactions radicalaires.
- Le fer est réactif lorsqu'il est complexé à l'ATP ou au citrate.
- A l'inverse la transferrine ou la ferritine (qui lient le fer) maintiennent le métal en état de non activité et jouent le rôle d'anti-oxydant.
3 Superoxyde dismutase et SLA
3.1 Haber-Weiss :

- la SOD catalyse la dismutation de 02- en H2 O2 .
- Il existe 3 formes de SOD chez l'homme : la Cu / Zn SOD -1 (cystosolique) la Mn - SOD -2 (mitochondriale) et une Cu / Zn SOD-3 extracellulaire produite en permanence même en anaérobie.
- La diminution d'activité de la SOD entraîne des lésions tissulaires.
- Un excès d'02- conduit à des dégâts liés à la surproduction d'OH.. L'un des mécanismes possibles de la toxicité directe de l'oxygène moléculaire réside dans la réaction dite d'Haber-Weiss catalysée par le fer.
3.2 NO :

- de façon alternative l'02- peut conduire à OH. en interagissant avec l'oxyde nitrique (NO) endogène (formation de peroxynitrite ONOO- puis de nitrosyl ONOOH pour donner enfin OH.).
Le peroxynitrite est cytotoxique et oxidant pour les résidus méthionine, les thiols et les thio éthers ; il réagit aussi avec la SOD pour former un intermédiaire de type nitronium qui nitrate les résidus tyrosine. Ce dernier fait est capital car de nombreux facteurs trophiques [tel le brain-derived neurotrophic factor, BDNF, et la neurotrophine 3 (NT-3)] agissent sur des récepteurs dits "tyrosine-kinases" (trk). Ces trk sont présents sur les motoneurones (dégénérescence dans la SLA).
3.3 Ca 2+ :

- toute augmentation du Calcium libre cytosolique génére 02- et NO. L'oxyde nitrique est formé à partir de l'arginine, en présence d'une NO- Synthase activée par le calcium (NOS). De même l'augmentation intracellulaire de Ca 2+ induit la conversion irréversible de xanthine déhydrogénase en xanthine oxidase via une protéase activée par le Ca 2+. Cette xanthine oxidase catalyse l'oxydation de la xanthine transformée alors en 02- (et H2O2 et urée).
3.4 Acides aminés excitateurs :

- La toxicité induite par les acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate) (AAE) fait intervenir une réaction entre 02- et NO.. Le même mécanisme survient lors d'une ischémie et d'une reperfusion (situation où le Ca 2+ intracellulaire augmente). Cette cytotoxicité peut être bloquée par les antagonistes des AAE, par les inhibiteurs de la formation de 02- ou de NO., par les scavengers, par les inhibiteurs de la NOS ou de la xanthine oxydase (allopurinol) ou par un recombinant humain exogène de Cu / Zn - SOD.
- Une expérience inverse montre que les dégâts ischémiques sont faibles chez la souris transgénique qui surexprime le gène SOD-1 humain. Dans la même lignée, sur les modèles d'excitotoxicité et dans les maladies neurodégénératives (Huntington, Alzheimer, Parkinson), des cellules sont systématiquement epargnées : ce sont les cellules riches en NADPH- diaphorase, contenant des grandes activités Mn-SOD qui piègent 02- et empêchent ainsi la réaction avec NO..
3.5 La SLA :

- les motoneurones reçoivent des afférences AAE portant des récepteurs au glutamate et sont très vulnérables à une déficience en SOD.
- Le problème est qu'une augmentation de la SOD peut aussi, en théorie, induire des dégâts tissulaires en convertissant à l'excès 02- en H2 O2, d'où hyperproduction de OH. en présence de Fe 2+ (réaction de Fenton). En effet, une surproduction de SOD-1 chez la souris transgénique induit un déficit des neurones moteurs distaux ainsi qu'une peroxidation lipidique exagérée.
- Dans la SLA familiale on ne sait pas si les mutations génétiques identifiées conduisent à une sous ou à une sur-expression de la SOD. Un travail récent montre que les mutations générent un dimère de SOD structurellement anormal et déficient ; ceci expliquerait que l'activité SOD des globules rouges des sujets atteints soit inférieure de 41 % à celle des témoins.
4 Radicaux libres et maladie de Parkinson
4.1 Les faits neurochimiques :

Les RL sont friands des cellules du cerveau. Les acides gras polyinsaturés sont les constituants majeurs des membranes et se prêtent à la peroxydation.
Le Fer s'accumule avec prédilection dans le globus pallidus et la substance noire (détectable en IRM).
Le mécanismes de défense sont peu représentés : catalase, glutathion, glutathion peroxydase vitamine E, transferrine (du fer réactif est détectable dans le LCR).
Dans la substance noire (pars compacta) la dopamine peut-être oxydée soit par la monoamine oxydase de type B soit par auto-oxydation pour générer du H2 O2 ; cette dernière réaction fait apparaître un dérivé intermédiaire radicalaire la semiquinone (SQ). L'H2 O2 est détoxifiée en présence de glutathion (GHS) par action de la Glutathion peroxydase (GPO). Toute augmentation du turnover de la dopamine ou toute réduction du GHS ou de GPO conduit à un excès de H2 O2 qui en présence du Fer conduit à OH. (réaction de Fenton).
4.2 Dans la Maladie de Parkinson (MA) :

Les cellules de la substance noire sont dans un état de stress oxydatif :
- le turnover de la dopamine est augmenté dans les neurones survivants et accéléré en cas d'administration de levodopa ;
- les taux de glutathion sont réduits ;
- la concentration en fer est augmentée ;
- la peroxidation lipidique est augmentée ;
- la calbindin D28 K qui lie le Ca 2+ est diminuée.
4.3 Les métaux :

Le Fer pourrait être le déclencheur du stress oxydatif dans la MP. Les taux de ferritine sont diminués, de même que les chaînes L et H de ferritine. La neuromélanine (pigment des cellules) serait le site d'accumulation du Fer et de sa réduction en Fe 2+, promoteur du stress oxydatif.
Dans les granules de neuromélanine il y a également accumulation d'aluminium. Or l'aluminium augmente la peroxydation lipidique induite par le Fer et pourrait déplacer ce fer de ses sites de fixation.
La perfusion directe de fer dans la substance noire des rongeurs induit un "état parkinsonien" antagonisé par la coadministration de transferrine. Le modèle du Fer serait plus proche de la MP que le modèle du MPTP.
4.4 Les mitochondries :

- Une diminution quantitative du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale a été décrite dans la substance noire du parkinsonien et des victimes du MPTP.
- Ce complexe I comprend 26 peptides dont 7 sont codés par l'ADN mitochondrial.
- L'anomalie dûe aux RL aboutit à une déficience énergétique qui conduit à une diminution du blocage par le magnésium des récepteurs AAE et à inactivation des mécanismes dépendants de l'ATP, l'ensemble conduisant à une accumulation de Ca 2+ libre cytosolique, ainsi qu' à une diminution de la formation du glutathion. L'activation enzymatique calcium dépendante et de la production de RL conduit à la neurodégénérescence spécifique des neurones dopaminergiques.
4.5 La SOD :

- Les changements d'activité de la SOD dans la MP reflètent une augmentation compensatoire face au stress oxydatif.
- La SOD -1 est exprimée chez l'homme en priorité dans les cellules contenant de la neuromélanine.
- La souris transgénique qui surexprime le gène SOD-1 est résistante au MPTP.
5 Pharmacologie

La grande question aujourd'hui est de savoir si les RL représentent le point de départ des maladies neurodégénératives où s'ils ne sont qu'une conséquence de la mort cellulaire.
Il est clair que la production de RL est une voie finale commune à d'inombrables causes, étiologies ou pathogénies.
La pharmacologie des RL est riche en substance anti-oxydantes directes ou indirectes :
- inhibition de la formation des RL (ex les inhibiteurs de la MAO)
- les scavengers (tocophérol, exifone, acide ascorbique)
- chélateurs des métaux et notamment du fer. La preuve de l'efficacité de ces produits et donc la validation de l'hypothèse radicalaire passent par des essais cliniques très particuliers dont l'essai DATATOP dans la MP représente le meilleur exemple.
Le lecteur trouvera schémas et détails dans :
OLANOW C.W
Trends in Neuro. Sc. 1993 ; 16 : 439-444 ;
 
HIRSCH E.C
Eur. Neurol. 1993 ; 33 (suppl 1) : 52-59.

PHARMACOLOGIE DE L'ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL
Hervé Allain
 
 Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
 
 
                                                                        mis à jour le 26 novembre 1999
1 Généralités
2 Physiopathologie
3. Principes de traitement
3.1. La thrombolyse
3.2. Les anti-thrombotiques
3.3. Les antiplaquettaires
3.4. Les neurocytoprotecteurs
3.5. Synthèse
4 Bénéfices thérapeutiques
4.1. Préliminaires
      4.2. Aspirine à la phase aiguë
4.3. Antithrombotiques à la phase aiguë
4.4. Fibrinolytiques
4.5. Prévention secondaire
4.6. Neurocytoprotecteurs
5 - Risques thérapeutiques
5.1 Effets de type A
5.2 Effets de type B
5.3. Les interactions médicamenteuses
6 Conseils au malade et à la famille
7 Bibliographie

 
1 Généralités
L'accident vasculaire cérébral (AVC) , hémorragique ou ischémique, représente le plus grand défi pour la neuropharmacologie et la société toute entière, responsable de décès, de handicap, d'hospitalisation et de drames physiques, psychologiques et familiaux. L'accident vasculaire ischémique ou stroke se chiffre par exemple à 500 000 nouveaux cas par an aux Etats-Unis d'Amérique (USA) et autant en Europe. Le stroke est la troisième cause de décès et peut survenir chez des sujets de moins de 55 ans (incidence estimée à 34/100 000), surtout les hommes. Le coût du stroke est estimé, toujours aux USA à 40 millions de US dollars par an. Pour ces quelques raisons, au moins, nous limiterons nos propos au stroke, délaissant des pathologies vasculaires cérébrales soit chroniques (exemple des démences vasculaires) soit hémorragiques, tout en soulignant d'emblée, à travers une bibliographie volontairement amplifiée quoique restrictive, le fossé toujours incomblable entre les acquis des neurosciences (épidémiologie, physiopathologie) et l'arsenal pharmacothérapeutique à notre disposition aujourd'hui. Durant ces vingt dernières années, de nombreuses cibles biologiques issues d'une bonne connaissance des cascades biologiques associées à une ischémie/hypoxie ont été identifiées et ont constitué la justification de nombreux essais cliniques chez l'homme, hélas presque tous négatifs donc source de fatalisme et de nihilisme (voir l'évolution au cours du temps des idées à travers les quelques articles mentionnés). L'espoir récent est à imputer à 5 dimensions complémentaires : 1) l'épidémiologie et la détection des facteurs de risque vasculaires principaux sur lesquels il est possible d'agir (hypertension artérielle, intoxication tabagique, diabète, hypercholestérolémie, contraception orale, intoxication alcoolique) ; 2) l'émergence d'unités d'accueil d'urgence des AVC (stroke unit) qui pour au moins quatre raisons (rapidité d'accès aux soins ; expertise neurologique et finesse du diagnostic ; simultanéité de la prise en charge diagnostique et thérapeutique ; esprit de recherche clinique) ont diminué la morbi-mortalité en phase aiguë de 30 % ; 3) la réalisation de grands essais multicentriques internationaux, notamment de prévention secondaire ; 4) les progrès de la chirurgie des sténoses carotidiennes serrées symptômatiques, autorisant d'après l'étude NASCET de 1991 d'éviter, pour 100 patients opérés, 17 infarctus ipsilatéraux (dont 10 sévères ou mortels), à 2 ans ; 5) la formation et l'éducation du public et des médecins à l'urgence de la prise en charge de "l'attaque cérébrale" (brain attack), ces derniers devant maintenir le traitement antihypertenseur antérieur, se méfier des antihypertenseurs d'action trop rapide, assurer une fonction respiratoire efficace, lutter contre l'hyperthermie et l'hyperglycémie, démarrer une kinésithérapie précocément et enfin prévenir toute thrombophlébite.
 
2 Physiopathologie
Les mécanismes biologiques conduisant de l'ischémie aiguë à la mort cellulaire ont été parfaitement élucidés sur des modèles animaux (occlusion des 4 vaisseaux de Pulsinelli, occlusion de l'artère cérébrale moyenne, lésion photothrombotique) et plus récemment chez l'homme grâce à la neuroimagerie fonctionnelle. Les évènements surviennent en cascade donc se modifient au cours du temps ; la phase immédiate suivant l'ischémie/hypoxie correspond au déclenchement des phénomènes et chez l'homme à la fenêtre thérapeutique sur laquelle il faut agir (< 6 heures). Schématiquement l'ischémie induit au départ 5 évènements fondamentaux : 1) déclenchement du programme d'apoptose ; 2) panne énergétique (paralysie membranaire) ; 3) relargage massif de neurotransmetteurs dont le glutamate ; 4) réaction inflammatoire avec production d'acide arachidonique (source de radicaux libres) ; 5) thrombolyse endogène avec phénomènes de reperfusion. La chronologie de chacun de ces processus est connue dont, par exemple, l'envahissement progressif par le calcium libre intracellulaire et les lésions membranaires et cytosquelettiques. La topographie lentement extensive des lésions met l'accent sur la zone de pénombre où les cellules intactes sont "paralysées" (donc récupérables) ainsi que sur la vulnérabilité sélective, certaines structures anatomiques du cerveau mourant plus vite que d'autres (striatum, hippocampe) ou enfin, les paramètres pronostiques au niveau du foyer (pH, glycémie, lactates, calpaïn, c-fos, HIF-1, gelsolin ...). Ces réactions pourront se poursuivre au delà de la phase aiguë.
 
3 Principes de traitement
 
3.1 La thrombolyse

La première stratégie thérapeutique du Stroke, visant à lyser l'embol et donc la cause même de l'ischémie/hypoxie, est apparue en 1996 avec la mise sur le marché de l'Alteplase (tissue plasminogen activator), à administrer dans les trois heures suivant les premiers signes cliniques (en théorie au stade de la pénombre). Une série de grands essais (véritables cours de méthodologie!) a suivi, largement dominés par le risque d'accroître la mortalité par phénomène hémorragique.
 
3.2 Les anti-thrombotiques

L'utilisation de l'héparine et des héparinoïdes visait à inhiber la propagation du thrombus dans les artères de grand et petit calibre et de prévenir la ré-embolisation artérielle (et veineuse). Cette approche n'est plus en vogue, du moins pour l'instant.
 
3.3 Les antiplaquettaires

Bien que peu argumenté sur le plan expérimental, les antiplaquettaires (antiplatelet agents) visent à minimiser le volume de l'infarctus, à limiter l'extension du thrombus et à éviter une récurrence précoce du Stroke. L'aspirine (160 mg/jour) a été largement étudiée.
 
3.4 Les neurocytoprotecteurs

Le concept de neurocytoprotection reste pour le moment du domaine de la recherche, visant à atténuer la vulnérabilité intrinsèque du tissu cérébral en bloquant les étapes neurochimiques conduisant à la lésion et la mort cellulaire secondaire. La philosophie sous jacente est d'administrer dans les premières minutes du Stroke un produit dénué d'effets indésirables (ex : hémorragie) capable de bloquer la chaîne de réactions conduisant à la mort cellulaire. Les candidats sont extrêmement nombreux, la plupart du domaine de la recherche. Les antagonistes du calcium et du glutamate ont été les plus travaillés, avec des résultats thérapeutiques plus ou moins contestés. Le Tableau I issu de la revue de READ et coll (1999) illustre le dynamisme de cette recherche. Des produits anciens, dénués d'effets indésirables immédiats, autrefois qualifiés de vasodilatateurs ou d'oxygénateurs cérébraux sont toujours en cours d'étude (exemple du piracetam et de l'almitrine/raubasine).
 

 
TABLEAU I : LES NEUROCYTOPROTECTEURS (d'après READ et al, 1999)
 
1. ANTAGONISTES CALCIQUES
 

2. ANTAGONISTES GLUTAMATERGIQUES

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

    

3. ANTI RADICAUX LIBRES
 

4. ANTAGONISTES OPIOIDES

5. GANGLIOSIDES

6. AUTRES
    Nimodipine
Darodipine
Ziconotide
 

Récepteurs NMDA
 
 
 
 
 
 

Glycine
 
 

Polyamine
 

Récepteur AMPA

Relargage
 
 
 

Tirilazad ront à envisager. L'infarctus cérébral n'est pas une entité homogène comme en témoigne la prévention secondaire (anticoagulants si cardiopathies emboligènes ; antiplaquettaires si athérosclérose). L'aspirine (160 mg/j) est indiquée à la phase aiguë. Les cothérapies (anticonvulsivants) et les médicaments à administrer à distance de l'évènement aigu (dépression, démence, épilepsie, spasticité) sont à discuter cas par cas. La prévention secondaire (récidive) représente le second volet de la discussion.
 
4 Bénéfices thérapeutiques
 
4.1 Préliminaires

L'analyse des essais cliniques réalisés est un véritable parcours dans les méthodes et les sigles, retrouvés dans la bibliographie (ceci nécessiterait un volume entier !). Schématiquement l'évaluation des thérapeutiques repose sur la mortalité, l'intensité du handicap (échelles : NIHSS, Barthel, Rankin, Glasgow ...). Les noms des grands essais cités par leur sigle sont connus du spécialiste et facilement retrouvés.
 
4.2 Aspirine à la phase aiguë

La métaanalyse des essais IST + CAST + MAST montre que l'aspirine (par rapport au placebo) évite 7 ‰ récidives d'infarctus, 9 ‰ AVC ou décès et 13 ‰ décès ou handicap. Les données sont en faveur du produit.
 
4.3 Antithrombotiques à la phase aiguë

Les indications classiques de l'héparine à doses hypocoagulantes sont à conserver. Les héparines de bas poids moléculaire peuvent être utilisées (risque hémorragique diminué).
 
4.4 Fibrinolytiques

La fibrinolyse intraveineuse a fait l'objet d'au moins 6 grands essais internationaux. La streptokinase a été abandonnée (hémorragie) alors que le rt-PA, utilisé dans les 3 à 6 heures est efficace (étude NINDS à 3 mois ; étude ECASS II à 3 mois significative sur l'échelle de RANKIN lors d'une analyse secondaire).
 
4.5 Prévention secondaire

Les antiplaquettaires utilisés sont l'aspirine et la ticlopidine. Ils diminuent de 27 % le risque de récidives vasculaires. L'asasantine&trade; (aspirine 50 mg + dipyridamole 400 mg) réduit ce risque de 37 % (étude ESPS2). Le Clopidogrel (PlavixTm 75 mg) réduit le risque de récidive d'évènement vasculaire après infarctus cérébral, du myocarde ou des membres inférieurs, de 8,7 % (étude CAPRIE ; mega-trial).

Les statines du groupe des hypocholestérolémiants se sont révélées bénéfiques d'après la métaanalyse de BLAUW publiée dans Stroke en 1997 (13 essais). Chez des patients porteurs d'une cardiopathie ischémique le nombre d'AVC est diminué d'environ 30 % par rapport au placebo.

Les antihypertenseurs (métaanalyse de COLLINS, Lancet 1990) diminuent le risque d'AVC de 42 % et celui de décès pour cause vasculaire de 20 %. Le risque d'un 2ème AVC après un premier AVC augmente nettement en fonction des chiffres de la pression artérielle diastolique usuelle (Rodgers, BMJ 1996) ; il en est de même pour la démence vasculaire à long terme, " prévenue " par la nitrendipine (SYST-EUR).
 
4.6 Neurocytoprotecteurs

Objet d'une recherche intense, ils cherchent leur place à la phase aiguë (Piracetam ; Gingko Biloba ; Almitrine/Raubasine). Dans certains pays, les produits à disposition sont employés dans la phase de rééducation fonctionnelle (intérêt pour le cognitif). La molécule BN 80933 anti-radicaux libres et anti NO synthase semble puissante chez l'animal, en curatif.
 
5 Risques thérapeutiques
 
5.1 Effets de type A

Qu'il s'agisse des antiagrégants plaquettaires (y compris l'aspirine) ou des thrombolytiques le problème majeur est celui de l'hémorragie ou de la transformation secondaire de l'infarctus en hémorragie au niveau cérébral. L'étude du clopidrogel révèle un risque de 9, 27 % chez des malades traités contre 9, 28 % dans le groupe aspirine (les hémorragies gastro-intestinales induites sont moins fréquentes sous clopidogrel). De même selon l'étude ESPS 25, les hémorragies induites étaient de 74 cas pour 1 649 sujets dans le groupe placebo, 135/1 649 dans le groupe Aspirine (50 mg/j), 77/ 1 654 dans le groupe dipyridamole et 144/1 650 lors de l'association. Le risque cumulé d'hémorragies systémiques sous anticoagulants varie de 1,3 à 5,7 % ; les hémorragies intracrâniennes varient de 0,7 % (faibles doses d'héparine) à 1,8 % (doses curatives). Quel que soit le médicament responsable il conviendra de bien distinguer les pétéchies fréquentes de l'hématome intra-infarctus et donc de moduler voire d'arrêter les antithrombotiques.
 
5.2 Effets de type B.

Les effets de type B sont propres à chaque médicament. Par exemple : héparines et thrombocytopénie ; ticlopidine et thrombocytopénie ... Le clopidogrel possède une excellente acceptabilité (éruptions cutanées). D'après les essais de phase I et II les neurocytoprotecteurs en développement possèdent un profil de sécurité variable ; les anti NMDA peuvent induire une psychostimulation, des effets psychotomimétiques et une augmentation de la pression artérielle. Au niveau cardiaque, l'allongement du QTc reste un problème (eliprodil ; lubeluzole).
 
5.3 Les interactions médicamenteuses

Il est clair que l'idée du futur d'attaquer le stroke avec des cocktails thérapeutiques risque d'aggraver le risque lié aux interactions. L'association par exemple, d'antiagrégants plaquettaires aux thrombolytiques favorise la survenue des infarctus cérébraux.
 
6 Conseils au malade et à la famille

Le stroke est une urgence médicale au même titre que l'infarctus du myocarde. Le pronostic dépend de la vitesse de prise en charge par des équipes entraînées disposant de matériel de neuroimagerie à disposition 24 heures/24. Des médicaments ont déjà fait leur preuve d'efficacité. Beaucoup de progrès reste à faire dans le cadre de protocoles de recherche clinique.
 
7 Bibliographie
 
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Les glucocorticoïdes et l'ACTH
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
 
 mis à jour le 23 janvier 1999
Résumé

1 Histoire
2 Définition
3 Les produits
3.1 Le descriptif
3.2 Les formulations galéniques
3.3 Les équivallences anti-inflammatoires
4 Pharmacocinétique
5 Mécanisme d'action
5.1 Les récepteurs glucocorticoïdes
5.2 La localisation des récepteurs
5.3 La structure des récepteurs
5.4 Action sur la transcription
6 L’expression anti-inflammatoire...
    

6.1 Les cytokines
6.2 Les médiateurs de l'inflammation
6.3 Les molécules d'adhésion cellulaire (MAC)
6.4 Autres actions
6.5 La résistance aux stéroïdes
7 Effets pharmacodynamiques
7.1 Effet anti-inflammatoire
7.2 Effet immuno-suppresseur
7.3 Effet anti-allergique
8 Pharmacovigilance
8.1 Les faits
8.2 Des points importants
8.3 Conséquences
Conclusion
Résumé

La pharmacologie des glucocorticoïdes nécessite de connaître la biologie des hormones surrénaliennes et de leur contrôle par l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Les produits à notre disposition tentent de quitter ce chapitre endocrinien au profit d’actions anti-inflammatoire, immunorégulatrice et antiallergique. En ce sens les relations structure-activité sont instructives.
Les mécanismes d’action des glucocorticoïdes de synthèse sont d’avant garde : notion de récepteurs cytoplasmiques ; action sur les facteurs de transcription et in fine  sur le génome. C’est la première étape vers la thérapie génique. Ces produits très largement utilisés ne comportent pas de risque en aigu et à court terme. Leur pharmacovigilance, par contre, est un fleuron, en chronique.  
1 Histoire

- Brown Sequart en 1856 montre que l’ablation des glandes surrénales (SRR) entraîne la mort.
- Addison décrit en 1865 la maladie liée à la destruction des SRR (insuffisance SRR).
- Le cortisol et l’hydrocortisone sont isolés en 1937 et 1938.
- Kendall administre pour la première fois en 1948, la cortisone à une femme de 29 ans atteinte d’une forme sévère de polyarthrite rhumatoïde et la guérit.
- Les SRR élaborent à partir du cholestérol (lipoprotéines plasmatiques de faible densité, LDL) trois types d’hormones stéroïdiennes : les glucocorticoïdes (Cortisol), agissant principalement sur la gluconéogénèse hépatique, les minéralocorticoïdes (Aldostérone) contribuant à l’homéostasie du sodium et du potassium, les androgènes surrénaliens (déhydroépiandostérone, DHEA, sulfaté ou non) intervenant au niveau hépatique (testostérone IGF1) et sur les tissus cibles (os, adipocyte, peau ...).
- Cette synthèse est stimulée par l’ACTH d’origine adénohypophysaire, sous le contrôle positif du CRH hypothalamique ; le cortisol freine en retour les synthèses de CRH et d’ACTH (rétrocontrôle ou feed back négatif) ; c’est l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (AHHS) ; cet axe est hyperactivé lors de tout stress.
- L’ACTH est un polypeptide issu de la proopiomelanocortine (POMC) qui contient également les séquences de la bêta-endorphine et de la melanocyte-stimulating hormone (MSH).
- La secrétion d’ACTH est pulsatile (12 pulses par jour) ; la secrétion de cortisol obéït à un rythme circadien (pic à 6h du matin ; vallée à 5h l’après-midi).
2 Définition

- Les glucocorticoïdes sont des stéroïdes, dérivés de synthèse chimique, visant à amplifier certaines propriétés pharmacologiques (action anti-inflammatoire ; action antiallergique ; action immunosupressive) à minimiser les effets hormonaux propres au cortisol, hormone naturelle, et à éviter les effets de type minéralocorticoïde.
- Les études dites structure-activité montrent que la double liaison 1-2 favorise l’effet sur le métabolisme des glucides par rapport à la rétention sodée ; la 6-alpha-méthylation renforce l’effet anti-inflammatoire et diminue l’effet minéralocorticoïde ; la présence d’un fluor en 9 alpha augmente toutes les activités biologiques des corticoïdes. Tous les produits comportent un OH en 17 alpha et un O ou OH en 11.
- Il est clair néanmoins qu’il n’a pas été possible de dissocier totalement les effets anti-inflammatoires bénéfiques des conséquences endocrinométaboliques néfastes.
- Notons enfin que des analogues de l’ACTH ont été synthétisés (ex : le Synacthène®).
3 Les produits
3.1 Le descriptif

Les tableaux I et II résument en DCI, Nom commercial® et dosage unitaire les principaux glucocorticoïdes de synthèse actuellement utilisés. Le cortisol (Hydrocortisone®) et la Cortisone (Cortisone®) ne sont pas mentionnés car supplantés par les produits plus puissants et plus spécifiques ; ces deux produits sont par contre utilisés en endocrinologie (mimes des hormones naturelles).
3.2 Les formulations galéniques
3.2.1 Voie générale

- Voie orale, c’est l’administration la plus usuelle.
- Voie injectable. La voie intraveineuse par exemple est réservée à l’urgence ou aux fortes posologies (à titre d’exemple : bolus de méthylprednisolone variant de 100 mg à 1 g pendant 3 jours). Le synacthène® n’existe qu’en injectable.
- Formes retards dont le Dépo-médrol, peu maniables au long cours. Le Synacthène Retard® répond à une forme retard.
3.2.2 Voie locale

- Infiltrations articulaires (Célestène®, Kenacort®) ; l’Hexatrione® a une action retard parfois très prolongée.
- Dermocorticoïdes utilisés sous formes de crèmes ou de pommades en application locale. Certains sont qualifiés d’activité très forte (Dermoval®, Betnéval®).
- Aérosols indiqués dans l’asthme (Bécotide®, Auxisone®) ; notons ici les corticoïdes dits ORL indiqués dans la rhinite allergique (Pivalone®, Aldécine®).
- Collyres indiqués dans les uvéites et les conjonctivites (Solucort®, Dexane®), contre-indiqués dans la kératite herpétique ou mycosique.
- Lavement et mousse rectale.
3.2.3 Les excipients

- Certaines formulations contiennent des sulfites source d’accidents graves (Soludecadron®, Célestène®, Betnésol®).
- D’autres possèdent du zinc ou d’autres composés source potentielle d’accidents allergiques.
3.3 Les équivallences anti-inflammatoires

Etant donnée la multiplicité des produits à notre disposition il faut tenter d’établir des correspondances ou des équivalences entre les produits. Le tableau III résume les résultats. En le lisant en détail on constate que l’hydrocortisone (20 mg) exerce un effet anti-inflammatoire de 1, alors que la béclométhasone est 40 fois plus anti-inflammatoire pour une posologie de 0,50 mg. L’effet minéralo-corticoïde, aux doses annoncées n’est plus visible, de la méthylprednisolone à la béclométhasone. Les durées d’action pharmacodynamiques sont variables (biological half-life ; hours) et permettent de classer les produits par voie orale en 3 catégories selon la durée d’action :

- courte (24-36 h) : hydrocortisone, méthylprednisolone, prednisolone
- intermédiaire (48 h) : paraméthasone, triamcinolone
- longue (> 48h) : Bethaméthasone, dexaméthasone.
4 Pharmacocinétique

- La biodisponibilité est de l’ordre de 90 %. La prednisone (Cortancyl®) est transformée dans le foie en prednisolone (Solupred®). La conjonctive, la peau, le myocarde résorbent bien les corticoïdes. La voie IM entraîne un prolongement de l’effet. Les anti-acides diminuent l’absorption.
- La liaison des glucocorticoïdes endogènes aux protéïnes plasmatiques est réversible. Elle se fait sur la transcortine (Corticosteroid Binding Globuline, CGG) et l’albumine.Les médicaments stéroïdiens sont, quant à eux, peu liés à la CBG. La CBG transporte les glucocorticoïdes au niveau des sites de l’inflammation. La CBG est sous l’influence des oestrogènes de l’IL6.
- La demi-vie plasmatique est supérieure à celle du cortisol et n’est pas corrélée directement aux effets pharmacodynamiques.
- Le métabolisme est essentiellement hépatique, ralenti dans l’hypothyroïdie, la grossesse et la cirrhose hépatique ou en cas de prises d’oestrogènes.
- L’élimination est rénale (réduite en cas d’administration le soir).
- En présence d’inducteurs enzymatiques (barbituriques, phénytoïne, rifampicine), l’action est diminuée. A l’inverse la cortisone diminue l’action de la vitamine D, des hypoglycémiants et de la digoxine. Les taux sanguins de prednisone sont augmentés par la ciclosporine.
- L’heure de prescription est le matin, lorsque l’hypophyse déverse son flux d’ACTH. La prise alternée un jour sur deux n’a d’intérêt que chez l’enfant. L’effet freinateur de la dexaméthasone sur l’AHHS est 2 fois plus long à 0 h plutôt qu’8 heures.
- L’ACTH sous forme de Synacthène Retard provoque une libération surrénalienne de stéroïdes en 30 à 60 min, suivie d’un plateau de 24 à 36 heures.
- La dexaméthasone est utilisée dans un test d’évaluation de la réactivité de l’AHHS ; la réponse du cortisol plasmatique est émoussée en cas de dépression.
5 Mécanisme d'action
5.1 Les récepteurs glucocorticoïdes

- Il existe deux types de récepteurs glucocorticoïdes.
- Le type I contrôle le rythme circadien basal de la secrétion de corticostéroïdes ; le type II est le récepteur impliqué dans la réponse au stress et à l’inflammation.
- Notons au passage que les minéralocorticoïdes (aldostérone) utilisent préférentiellement le type I ; dans les tissus cibles minéralocorticoïdes, la 11-bêta-hydroxystéroïde deshydrogénase convertit les glucocorticoïdes en une forme moins affine pour le type I, au profit des minéralocorticoïdes.
- Il s’agit de récepteurs cytoplasmiques, véritables facteurs de transcription.
5.2 La localisation des récepteurs

Les types I et II sont présents dans presque tous les tissus. Ils sont représentés sur les cellules intervenant dans l’inflammation (macrophages). Ils existent dans le tissu cérébral.
5.3 La structure des récepteurs

- Le récepteur glucocorticoïde fait partie de la superfamille des récepteurs nucléaires à laquelle appartiennent les récepteurs des stéroïdes, des rétinoïdes, des activateurs des peroxysomes, de la vitamine D et des hormones thyroïdiennes.
- Après l’arrivée de l’hormone, l’ensemble hormone-récepteur (GR) transloque dans le noyau.
- Une fois dans le noyau, le récepteur activé par son ligand se lie à un site spécifique localisé sur l’ADN ; ce site est appelé GRE ou (Glucocorticoid Responsive Element) localisé dans la région du promoteur ; il s’ensuit une transcription génomique conduisant à la synthèse protéïque (mRNA, protéines).
- L’architecture de tous ces récepteurs est la même avec un domaine d’activation du gène (ou de régulation transcriptionnelle), un domaine de liaison à l’ADN, un domaine de liaison à l’hormone.
- Le domaine N-terminal (teta1) est impliqué dans la liaison avec des facteurs de transcription et dans la transactivation transcriptionnelle après liaison à l’ADN.
- Le GR est maintenu au niveau du cytoplasme dans un état inactif par une association avec d’autres protéines (CHAPERONS MOLECULAIRES) : les protéines de choc thermique (HSP 90 et 70) et une protéine de la famille des immunophilines (p59). Lorsque le glucocorticoïde se lie au GR, le HSP 90 se dissocie permettant la localisation nucléaire rapide du couple glucocorticoïde-GR puis la fixation sur l’ADN.
- La fixation sur l’ADN est dûe à l’exposition de deux régions coordonnant deux atomes de zinc, appelés doigts de zinc. Un doigt de zinc du récepteur interagit avec le sillon majeur du site d’ADN, après réarrangement de la chromatine au niveau du site de l’ADN.
- Il existe sur le gène un GRE négatif qui réprime la transcription (nGRE).
5.4 Action sur la transcription

- La régulation génomique nécessite une modulation précise de l’initiation de la RNA-polymérase responsable de l’initiation de la transcription et de la formation de l’ARN messager.
- L’initiation de la RNA-polymérase est due à l’arrivée de facteurs de transcription dans la région promotrice du gène.
- Ces facteurs de transcription sont des protéines cytoplasmiques ou nucléaires spécifiques au tissu cible.
- Les récepteurs aux glucocorticoïdes interagissent directement avec ces facteurs de transcription. Cette interaction a été clairement démontrée pour le gène de la collagènase (qui intervient dans les destructions tissulaires de l’inflammation), induit par un facteur de transcription l’AP-1 (Activator Protein 1). Rappelons ici que l’AP-1 est un hétérodimère constitué des protéines os et Jun, eux-mêmes produites des proto-oncogènes c-fos et c-jun.
- Les stéroïdes sont de puissants inhibiteurs de la transcription du gène collagénase lorsque celle-ci est induite par le TNF-a (Tumor Necrosis Factor) et les esters de phorbol, eux-mêmes activateurs de l’AP-1.
- L’AP-1 forme un complexe avec le GR activé responsable d’une inhibition mutuelle du binding sur l’ADN.
- Les stéroïdes inhibent l’effet des cytokines, qui ont un rôle clé dans l’inflammation chronique et dont le mode d’action passe précisément par l’activation de l’AP1.
- Les agonistes des récepteurs b ou b+ (délétères chez l’asthmatique) antagonisent l’action anti-inflammatoire des stéroïdes. Ces b+ activent un facteur de transcription, le CREB, qui se lie sur les gènes à un cAMP-responsive-element (CRE). Précisément la liaison du CRE diminue la liaison au GRE (véritable exemple d’interaction entre récepteurs nucléaires). Un phénomène du même type a été démontré pour le MRE (Multiple cytokine responsive enhancer region).
6 L'expression anti-inflammatoire et immuno-suppressive
6.1 Les cytokines

6.1.1 Les glucocorticoïdes sont des inhibiteurs de la transcription de plusieurs cytokines du fait d’une repression de la transcription génique (interaction des GR activés avec les negative GRE). Le gène de l’interleukine-6 (IL-6) est particulièrement sensible à ce mécanisme inhibiteur. Notons que les stéroïdes augmentent la dégradation de l’ARNm de IL-1, IL-3 et GM-CSF (granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor).

6.1.2 Les glucocorticoïdes inhibent la synthèse de certains récepteurs aux interleukines (ex : IL-2). A titre d’exemple la stimulation des lymphocytes T en grande partie due à l’activation de l’AP-1, conduit à l’induction des gènes cibles de l’IL-2 et du récepteur IL-2 et à la prolifération cellulaire ; cette cascade est antagonisée par les glucocorticoïdes.

6.1.3 Les récepteurs glucocorticoïdes (GR) agissent, au niveau du gène, de manière opposée à celle de l’AP-1 et du NFkB, facteurs de transcription activés par les cytokines (dont le TNFa). Dans les cellules (non stimulées) de l’immunité, le facteur de transcription NFkB est complexé avec IkBa au sein du cytoplasme. Sous l’effet d’une stimulation immunitaire, une phosphorylation de IkBa survient dissociant le couple IkBa - NFkB et libération du NFkB qui peut migrer dans le noyau ou il active les gènes notamment des cytokines (voie 1). Parallèment le complexe glucocorticoïde-récepteur aux glucocorticoïdes, active le gène de synthèse d’ IkBa , qui vient se recomplexer avec NFkB et donc l’inhiber (voie 2), conduisant à une diminution de synthèse des cytokines en réponse à la stimulation immunitaire. Ce mécanisme décrit en 1995, ouvre la voie des purs anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs, molécules antagonistes du NFkB.

6.1.4 Les stéroïdes peuvent également de manière indirecte inhiber l’expression des gènes des cytokines. La ciclosporine inhibe la transcription du gène IL-2 en bloquant le binding d’un facteur de transcription spécifique, le NF-AT (Nuclear Factor of Activated T cells) qui se lie normalement à une séquence de reconnaissance dans le promoteur d’IL-2. Le NF-AT se complexe avec l’AP-1 avant de se lier à l’ADN. Les stéroïdes inhibent la transcription du gène IL-2 en bloquant l’AP-1 et donc en interférant avec la liaison du NF-AT.
6.2 Les médiateurs de l'inflammation
6.2.1 Lipocortine-1

Les stéroïdes augmentent la synthèse de lipocortine-1 (membre de la superfamille des annexines) qui possède des propriétés anti-inflammatoires via un effet inhibiteur sur la phospholipase A2 (PLA2) et donc une inhibition de la production des médiateurs lipidiques (leucotriènes, prostaglandines, facteur d’activation des plaquettes ou PAF). Rappelons  que la lipocortine-1 intervient dans la migration des leucocytes, dans le différenciation et la croissance cellulaires, dans la thermorégulation et dans les réactions de défense du cerveau contre des agressions (apoptose, ischémie, stress, sclérose en plaques, Alzheimer ...).
6.2.2 Effet inhibiteur direct sur les gènes des médiateurs lipidiques

Les stéroïdes inhibent la transcription génique de la forme cytosolique de PLA-2 induite par les cytokines. Les glucorticoïdes inhibent l’expression du gène de la cyclo-oxygénase 2 et peut-être celle de la 5-lipo-oxygénase.
6.2.3 Bradykinine

La bradykinine, composant chimique de la réaction inflammatoire et douloureuse est dégradée par plusieurs enzymes dont l’enzyme de conversion de l’Angiotensine et une endopeptidase neutre (NEP) ; ces deux enzymes sont induites par les glucocorticoïdes. Notons que la NEP intervient dans la dégradation des tachykinines (dont la substance P important dans la douleur et  l’inflammation neurogène). L’effet antalgique des stéroïdes peut ainsi s’expliquer.
6.3 Les molécules d'adhésion cellulaire (MAC)

- Les stéroïdes exercent un effet inhibiteur direct sur l’expression des molécules d’adhésion telles l’ICAM-1 et la E-selectine.
- Un mécanisme indirect existe, via l’inhibition des cytokines, ces derniers favorisant l’expression des MAC sur les cellules endothéliales.
6.4 Autres actions

6.4.1 Effet inhibiteur sur le gène de la nitric oxide synthase (NOS) enzyme de synthèse de NO source de radicaux libres destructeurs, d’une augmentation du flux sanguin dans les voies aériennes et d’une exsudation plasmatique au niveau d’un tissu enflammé.

6.4.2 Inhibition de l’expression des proto-oncogènes c-fos et c-jun et de l’activation de AP-1 par LTB 4 et le PAF.

6.4.3 Effet sur divers récepteurs : augmentation de la transcription du récepteur adrénergique bêta-2. Inhibition de l’expression du gène du récepteur NK1 aux tachykinines (dont la substance P).

6.4.4 Effet antiperméabilité membranaire au niveau des veinules des capillaires (synthèse de vasocortine).

6.4.5 Effet favorisant la mort cellulaire programmée et l’apoptose. Ce phénomène est clair sur les éosinophiles dont la survie dépend de l’IL-5 et du GM-CSF. L’apoptose induite peut découler de l’activation d’endonucléases.
6.5 La résistance aux stéroïdes

- Cette situation est connue en clinique.
- Elle n’est pas dûe à un défaut de binding sur les GR ni à une anomalie dans la translocation nucléaire.
- Des auto-anticorps anti-lipocortine-1 ont été décrits.
- L’explication réside dans une anomalie de l’effet inhibiteur décrit sur l’AP-1. Ceci explique qu’en clinique l’effet anti-inflammatoire n’existe plus alors que les effets hormonaux et sur l’homéostasie persistent. Le point d’orgue se situe au niveau de l’interaction GR-GRE et AP-1-GRE.
- Une anomalie peut exister au niveau du domaine t1 des récepteurs glucocorticoïdes, impliqué dans l’interaction avec les facteurs de transcription.
7 Effets pharmacodynamiques
7.1 Effet anti-inflammatoire

- Les glucocorticoïdes sont efficaces dans toute pathologie inflammatoire. Ils stoppent chaleur, rougeur, gonflement et sont antipyrétiques.
- Ils induisent une diminution des lymphocytes (T et B), monocytes basophiles et éosinophiles. Les neutrophiles augmentent (hyperleucocytose pharmacologique ! ).
- Au niveau des lymphocytes, les stéroïdes modifient la surface cellulaire, redistribuent les cellules du compartiment intravasculaire vers le tissu lymphoïde, inhibe la réponse des T lymphocytes aux mitogènes, antigènes spécifiques et allo-antigènes. Ils diminuent la production d’anticorps.
- A l’échellon microscopique les glucocorticoïdes inhibent la phase précoce de l’inflammation (oedème, dépôt de fibrine, dilatation capillaire, migration leucocytaire, activité phagocytaire) mais aussi la phase tardive (prolifération capillaire, prolifération fibroblastique, dépôt de collagène et cicatrisation).
7.2 Effet immuno-suppresseur

- L’effet des glucocorticoïdes doit être considéré comme faible par rapport à la puissance de la ciclosporine ou du Tacrolimus. Cet effet est reconnu et découle de : 1) la modification de la circulation et du recrutement des lymphocytes (T) et des monocytes ; 2) l’inhibition de la prolifération lymphocytaire T ; 3) l’inhibition de la cytotoxicité cellulaire ; 4) des interférences avec la synthèse des cytokines induites par les antigènes.
- Les glucocorticoïdes sont aujourd’hui considérés comme des immunomodulateurs car possèdant des actions permissives lors des réponses immunitaires : uprégulation des récepteurs IL-6, et du gp 130 (mécanisme de leur transduction), uprégulation des récepteurs IL-1.
7.3 Effet anti-allergique

Cette action s’explique par le blocage de la synthèse des médiateurs lipidiques de l’allergie (phospholipase A2 ; cyclo-oxygénase ; lipo-oxygénase).
 Sous l’effet des corticoïdes l’IgE activée par l’allergène, quoique fixée sur le basophile et le mastocyte, devient incapable d’activer ces cellules.
8 Pharmacovigilance
8.1 Les faits

Les glucocorticoïdes notamment lorsqu’ils sont employés à forte dose et pendant longtemps induisent des effets indésirables, presque tous de type A, donc explicables pharmacologiquement. Ces effets sont surtout ceux partagés avec les hormones naturelles, donc d’ordre métabolique (effet cortisol) et homéostasique (effet aldostérone). Rappelons qu’un traitement court ou encore une administration unique permettent de sauver une vie humaine sans risque.
8.2 Des points importants

Le risque infectieux en particulier viral (herpès, zona, varicelle) existe (à surveiller).
Le rebond de la maladie à l’arrêt brutal justifient des arrêts progressifs.
L’insuffisance surrénalienne (les glucocorticoïdes de synthèse ont joué le rôle de la glande qui donc s’est reposée et ... atrophiée). On peut la prévenir par des relances de la glande par des injections de synacthène® (ACTH like).
La corticothérapie locale n’échappe pas à ces effets indésirables généraux du fait de leur grande diffusion.
Ne jamais oublier l’effet sur le système nerveux (excitation, nervosité, insomnie) ainsi que l’accentuation de l’appétit (qui ne fera qu’aggraver la prise de poids).
8.3 Conséquences

Les malades auront à être prévenus de la possibilité de ces effets indésirables. Des mesures préventives sont à préconiser : régime hypocalorique, sans-sel, éventuellement apport de potassium. Comme pour les AINS le risque d’ulcère et la perforation sont à envisager systématiquement.
 
Conclusion

- La recherche est active sur les glucocorticoïdes.
- Elle est concurrencée d’une part par les anticorps dirigés contre les récepteurs aux interleukines (ex : anti-IL6 et choc septique ; anti-IL-8 et inflammation pulmonaire), d’autre part par les nouveaux immunosuppresseurs.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
mis à jour le 23 janvier 1999
Résumé
1 Histoire
2 Définition
3 Mécanisme d'action
4 Pharmacocinétique
5 Pharmacologie clinique
6 Pharmacovigilance
6.1 Généralités     

6.2 Les accidents des AINS
6.3 Les interactions médicamenteuses
7 Pharmacoépidémiologie
8 Indications
8.1  Rhumatologie
8.2  Autres indications

Bibliographie
Résumé
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluent l’aspirine et de nombreux composés. Ils sont anti inflammatoires, antalgiques, antipyrétiques. Les produits envisagés ici inhibent tous la cyclooxygénase (Cox) des tissus enflammés et ... normaux. Ils exercent d’autres propriétés intéressantes vis à vis de la biochimie de l’inflammation. Leur action thérapeutique est très puissante, hélas au prix d’une pharmacovigilance très riche, PG (prostaglandine) ou non-dépendante. Ces produits sont largement prescrits surtout chez le sujet rhumatisant ; des indications multiples découlent de la physiologie ubiquitaire des PG.
1 Histoire
L’acide acétyl-salicylique ou Aspirine est le plus ancien AINS (NSAID en anglais), découvert empiriquement (serendipity) à partir d’extraits d’écorce de saule (salix). L’indométhacine (Indocid®) est le prototype des puissants AINS modernes (1965).
Les AINS partagent tous certaines propriétés communes : diminution de la réaction inflammatoire au stade aigu ou chronique ; inhibition de la synthèse des prostaglandines (PG) ; effet pharmacodynamique triple : anti inflammatoire, antipyrétique, antalgique (ceci s’explique par une physiopathologie commune à ces trois états, en particulier par le rôle des PG). Les AINS agissent sur la phase aiguë et la phase chronique de l’inflammation, sachant que les réactions dépendent de l’agent causal et du tissu concerné. Ces médicaments stoppent les stigmates classiques de l’inflammation : tumeur, chaleur, douleur. L’inflammation est un processus extrêmement fréquent en médecine expliquant l’utilisation très large des AINS ainsi que leur banalisation. Leur prescription est néanmoins l’apanage de la rhumatologie (rhumatismes inflammatoires). Le rôle ubiquitaire des PG dans l’organisme (coagulation, bronchomotricité, filtration rénale, contractions utérines, neurotransmission chimique) expliquera des indications très variées de ces AINS ainsi que leurs effets indésirables (riche pharmacovigilance). L’apprentissage de la physiologie des PG est un prérequis indispensable à la pharmacologie des AINS.
 
2 Définition
Les AINS sont des produits de synthèse très variés tous anti inflammatoires mais dénués d’action stéroïdienne (glucocorticoïdes).
Les tableaux 1 et 2 regroupent ces AINS inhibiteurs des PG selon leur appartenance chimique.
A côté de ces AINS, inhibiteurs des PG, il convient de rappeler qu’il existe des produits anti inflammatoires NON INHIBITEURS DES PG, dont :
- les paraaminophénols : phénacétine, paracétamol, essentiellement utilisés comme  antalgiques ;
- les anti-arthrite rhumatoïde : les sels d’or, la pénicillamine, le levamisole, les  antipaludéens et les immunosuppresseurs, réservés à la rhumatologie et de maniement  délicat ;
- les anti-goutteux : colchicine, allopurinol et uricosuriques, réservés au traitement de la  goutte.

Le tableau 1 veut signifier que les AINS sont classés aujourd’hui selon leur rapport efficacité/risque. Dans la liste I on retrouve les pyrazolés aux effets indésirables graves, les oxicams (qui peuvent induire le syndrome de Lyell) ; ces produits sont à réserver aux affections rhumatologiques sévères.
3 Mécanisme d'action
Schématiquement les AINS agissent sur les modifications cellulaires et chimiques accompagnant la réaction inflammatoire. Ces réactions sont multiples et complexes.

La réaction inflammatoire chronique implique des produits de la cascade arachidonique ainsi que des cytokines dont l’interleukine 1 qui fera intervenir les systèmes immunitaires (prolifération de lymphocytes B ; stimulation des lymphocytes T et production de lymphokines). L’interleukine 1 (IL-1) et le Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-alpha), sécrétés par les monocytes et les macrophages, sont les principales cytokines inflammatoires. Elles sont à l’origine de l’IL-8 et de la Macrophage chemo-attractant Protein-1 (MCP-1) qui attirent les neutrophiles et les mastocytes au foyer inflammatoire.

Les migrations cellulaires, typiques de la réaction inflammatoire impliquent les MACs ou molécules d’adhésion cellulaire : les cadhérines, les intégrines, les sélectines et les immunoglubines dont l’ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1). Leur expression est modulée par les cytokines. Ces molécules expliquent pourquoi lors d’une blessure la réaction inflammatoire est purement locale. Leur présence anormalement élevée est à la base des phénomènes inflammatoires allergiques.

L’action commune et unanimement reconnue des AINS est d’inhiber l’une des deux enzymes de dégradation de l’acide arachidonique, la cyclooxygénase (Cox) ; il s’ensuit une diminution de la synthèse des PG : PGE1, PGE2, PGFalpha, PGF2alpha.

Rappelons qu’il existe deux isoformes de la COX : la COX-1 isoforme constitutive de la plupart des tissus et la COX-2, isoforme inductible (par les cytokines, l’endotoxine, et les mitogènes). Les nouveaux AINS seraient des inhibiteurs spécifiques dela COX-2 et n’agiraient que sur l’excès de PG au site inflammatoire en respectant les PG dans les tissus sains, notamment le tractus gastro-intestinal (ex : le NS398). Tous les AINS actuels sont spécifiques de COX-1, expliquant leurs nombreux effets indésirables et leur impact sur la coagulation (la synthèse de thromboxane est spécifique de COX-1). De nouveaux AINS en développement sont également des donneurs de NO (monoxyde d’azote ou oxide nitrique), le NO inhibant l’adhésion et l’aggrégation plaquettaires et intervenant dans la trophicité des muqueuses.
4 Pharmacocinétique
La demi-vie d’élimination permet de classer les AINS en produit d’action brève (0,25 à 6,8 heures : aspirine, ketoprofène, indométhacine...) et produit d’action longue (13 à 68 heures : sulindac, diflunisal, naproxen, piroxicam...).

La fixation aux protéines plasmatiques est élevée, source de possibles interactions, avec déplacement et augmentation de forme libre (active) donc risque de surdosage subit.
5 Pharmacologie clinique
Les AINS ont été évalués lors d’essais cliniques d’envergure (Phase III) essentiellement dans les affections rhumatologiques.
Des échelles d’évaluation clinique ont été élaborées permettant d’évaluer l’impact positif sur la fonction articulaire. Parallèlement les échelles de douleur sont habituellement utilisées.
Comme toujours dans les classes riches en médicament, il est impossible de comparer les produits entr’eux sur la base d’essais « multicomparatifs ».
Des essais chez le sujet âgé (rhumatismes) ont permis de mieux préciser l’utilisation du produit dans cette tranche d’âge.
Les posologies les plus efficaces ont pu être déterminées en rappelant par exemple que l’action anti inflammatoire de l’Aspirine n’apparaît qu’au delà de 1 gramme / jour.
6 pharmacovigilance
6.1 Définitions
Les AINS sont des produits à risque. Beaucoup de produits ont été retirés du marché ou limités dans leurs indications : Alclofénac et risque cutané ; Benoxaprofen et insuffisance rénale et hépatotoxicité ; Isoxicam et syndrome de Lyell ; acide tiénilique et hépatotoxicité, etc.... Beaucoup des effets indésirables sont de type A, explicables par le mécanisme d’action (inhibition des PG et saignement, ulcères gastro-intestinaux, retard à l’accouchement...) ; certains sont de type B, plus rares, sévères ou mortels (syndrome de Lyell, hépatite fulminante, agranulocytose...). Il ne s’agit pas toujours d’effet de classe ou de groupe chimique (exemple des accidents allergiques à un produit bien précis).
6.2 Les accidents des AINS
6.2.1 Accidents liés à l’inhibition des PG
6.2.1.1 Accidents gastro-intestinaux

Les effets digestifs bénins sont fréquents : épigastralgies, nausées, douleurs abdominales, troubles du transit (10 % à 40 % des cas traités avec 5 à 10 % d’arrêts de traitement).
Les ulcères et les perforations sont classiques (contrindication absolue des AINS) ; les sténoses et les lésions coliques sont connues. Les AINS peuvent déclencher une rectocolite hémorragique. Helicobacter pylori ne constitue pas un facteur de risque vis à vis des lésions gastriques. Le misoprostol (analogue de la PGE1) traite et prévient ces effets.

6.2.1.2 Asthme et bronchospasme

C’est une contrindication à tous les AINS dont l’Aspirine.

6.2.1.3 Accidents rénaux

Chez des sujets à risque, une insuffisance rénale fonctionnelle peut survenir. La méfiance réside dans : déshydratation, cirrhose du foie, insuffisance cardiaque, sujet âgé, traitement par diurétiques. La durée de traitement et la dose n’interviennent que peu ici.
En chronique l’association avec des diurétiques et surtout les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) peut conduire à l’insuffisance rénale.
D’importance, sont à signaler les risques de nécrose papillaire, d’hyponatrémie, d’hyperkaliémie et d’hypertension artérielle.
6.2.2 Accidents indépendants des PG
6.2.2.1 Réactions cutanées

Parfois mortelles : syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, purpura et vascularite. Plus bénignes et régressives : urticaire, rash...

6.2.2.2 Réactions hématologiques

En règle d’ordre immunoallergique ; une lignée cellulaire peut être atteinte (thrombopénie leucopénie...). Une aplasie médullaire ou une anémie aplastique sont le lot de traitement chronique.

6.2.2.3 Réactions hépatiques

 Hépatites de tout type.
 Une simple élévation des transaminases peut être constatée.

6.2.2.4 Néphropathies immunocellulaires

En général il s’agit d’une glomérulo-néphrite focale ou diffuse.

6.2.2.5 Le Syndrome de Reye

C’est une encéphalopathie de l’enfant associée à une dégénérescence hépatique survenant lors d’infections virales (varicelle ; influenza). L’Aspirine pourrait précipiter voire déclencher ce syndrome. D’où la règle, peut être excessive, d’éviter l’aspirine chez l’enfant, en cas de fièvre (préconiser le paracétamol).
6.2.3 Effets toxiques
Troubles neurosensoriels : céphalées, vertiges, confusion surtout avec l’indométacine.
Surdité, vertiges, acouphènes, classiques chez les grands et longs consommateurs d’AINS (salicylisme).
Neuropathies périphériques.
 
6.3. Les interactions medicamenteuses
6.3.1. Les interactions pharmacocinétiques
Elles sont fréquentes et souvent aux conséquences graves. Les corticoïdes augmentent la clairance des salicylés.
 
AINS
    
Médicaments d'action modifiée
    
Conséquence
Pyrazolés     Anticoagulants oraux
Sulphonylurées
Phénytoïne
Acide valproïque
Warfarine (anticoagulant)     Inhibition du métabolisme du 2e médicament
 

Diminution de la clairance
Nombreux AINS     Digoxine, Lithium,
Aminoglycosides
Méthotrexate     Diminution de l’excrétion rénale du 2e médicament (risque de toxicité)
Aspirine
(Forte dose)     Warfarin ;
Acetazolamide
Acide valproïque     Potentialisation de l’anticoagulant
Diminution de la sécrétion tubulaire rénale
Inhibition de l’oxydation
Dérivés de l'aspirine
(Salicylés)     Phénytoïne ; Acide valproïque
Acétazolamide     Compétition sur les sites de fixation protéique plasmatique
6.3.2. Les interactions pharmacodynamiques
L’interaction avec les antihypertenseurs est capitale ; elle s’explique par la modification de la physiologie des PG.
 
Médicament
    
 AINS
    
Effet
Bêta-bloqueurs
IEC
Diurétiques     Tous      - Réduction de l’effet anti HTA
- Réduction de la natriurèse et de la diurèse
Anticoagulants     Tous     - Risque de saignement digestif
Sulphonylurées     Salicylés     - Augmentation des effets hypoglycémiques
Alcool     Tous     - Risque de saignement en particulier gastro intestinal
Ciclosporine     Tous     - Potentialisation de la néphrotoxicité
7 Pharmacoépidémiologie
Les AINS constituent l’un des meilleurs exemples de suivis de cohortes ou de recherche sur des populations spécifiques de la responsabilité de cette classe dans la survenue d’effets indésirables : sujets âgés ; sujets porteurs d’une polyarthrite rhumatoïde confirmée ; médicaments responsables de Stevens-Johnson ; enfants arthritiques....
Le Boston Collaborative Drug Surveillance Program (BCDSP) a été le premier à démontrer la fréquence des saignements digestifs même infracliniques.
L’automédication de ces produits, surtout dans un but antalgique, doit être suivie, évaluée et prévenue.
A titre d’exemple les AINS arrivent en bloc après les antibiotiques dans la responsabilité du Stevens-Johnson.
Le syndrome de Reye fait toujours l’objet d’un suivi.
La prise au long cours d’AINS diminuerait l’incidence de la Maladie d’Alzheimer (il existe une inflammation chimique au niveau des plaques séniles).
8 Indications
8.1 Rhumatologie
Rhumatismes inflammatoires chroniques.
Arthroses douloureuses et invalidantes.
En courte durée :
- poussées douloureuses de l’arthrose
- affections abarticulaires (tendinites, lombalgies, périarthrite)
- arthrites microcristallines (goutte)
8.2 Autres indications
Néonatologie : fermeture du canal artériel
ORL et stomatologie
Traumatologie
Gynécologie (dysménorrhées)
Phlébologie (phlébites superficielles)
Urologie : traitement de la colique néphrétique
Cancérologie : douleur ; hypercalcémies
Cardiovasculaire : prévention d’accidents ischémiques (action antiplaquettaire).
9 Bibliographie
1 - ALLAIN H., BEZIER A., LABLACHE-COMBIER B.
Prévention secondaire des pathologies athérothrombotiques : à quelle dose prescrire l’aspirine.
La Lettre du Pharmacologue 1993 ; 7 : 35-38.

2 - DAY R.O., QUINN D.I., CONAGHAN P.G., TETT S.E.
Adverse drug reactions and their measurement in the rheumatic diseases.
J. Rheumatol. 1995 ; 22 : 983-988.

3 - De POUVOURVILLE G., BADER J.P.
Analyse économique du traitement préventif par le misoprostol chez l’homme des ulcères gastriques liés aux AINS.
Gastroenterol. Clin. Biol. 1991 ; 15 : 399-404.

4 - GIRGIS L., BROOKS P.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs ; differential use in older patients.
Drugs and Aging 1994 ; 4 : 101-112.

5 - MENARD G., ALLAIN H., LE ROHO S., MOREL G., BENETON C.
Enquête d’un jour en officine sur la consommation d’antalgiques et d’antipyrétiques.
Thérapie 1993 ; 48 : 263-267.

6 - MENARD G., BENTUE-FERRER D., CILLARD J., ALLAIN H.
Pharmacologie des prostaglandines.
Angéiologie 1995 ; 47 : 47-52.

7 - RAINSFORD K.
Side effects of anti-inflammatory/analgesic drugs : renal, hepatic and other systems.
Tt Pharmacol. Sc. 1984 ; 5 : 205-208.

8 - ROUJEAU J.C. et coll
Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or Toxic Epidermal Necrolysis.
N. Engl. J. Med. 1995 ; 333 : 1600-1607.

Développement des médicaments en neurologie
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
 
 mis à jour le 23 janvier 1999
La Neurologie a longtemps été le parent pauvre de la thérapeutique et de l'innovation médicamenteuse. Aujourd'hui la tendance se renverse, le neurologue au moins du secteur public ayant comme mission entr'autres, mais très officielle, de participer à cette recherche appliquée, à savoir, contribuer à l'évaluation et donc à l'innovation thérapeutique.
Les postulats de base de la recherche pharmacologique, la méthode, l'éthique et la réglementation ne sont pas spécifiques à la Neurologie et doivent déboucher sur la fameuse "AMM", prochainement Européenne (Londres, Agence Européenne du médicament). L'AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) sera obtenue face à un rapport bénéfice/risque jugé acceptable et satisfaisant pour les malades et la société. Cette AMM dictera les indications et les conditions d'utilisation du produit.
L'AMM est obtenue via les étapes du développement du médicament, de la phase I à la phase III (essais cliniques randomisés contrôlés). Ces essais ne se voient opposer que peu d'alternative en dehors de la pharmacovigilance et de la pharmacoépidémiologie qui en général interviennent en post-AMM. Des techniques comme la méta-analyse permettent toutefois d'emporter des convictions ou des probabilités de certitude.
La connaissance du déroulement d'un essai clinique suppose d'en connaître les étapes ; celles-ci permettront de pointer les spécificités et les difficultés liées aux médicaments du système nerveux central (SNC) et ainsi de prouver la place du neurologue dans cette aventure. Les points clés d'un essai de phase III méritent d'être détaillés : la définition de l'objectif, la randomisation, la stratification, les critères d'évaluation, l'utilisation ou non d'un placebo, la possibilité d'analyses intermédiaires. Ces points pourront être illustrés à propos d'exemples contemporains. Quelques thèmes méthodologiques doivent être présentés : les analyses intermédiaires qui permettent d'éviter que des malades ne restent exposés à des substances soit dangereuses soit inefficaces ; les critères intermédiaires (surrogate endpoints) particulièrement problématiques en Neurologie, visant à remplacer des critères de jugement propres à la maladie par des critères de substitution, supposés refléter la maladie et son évolution sous traitement (ce chapitre est d'actualité lors des phases précoces). Les biais méthodologiques doivent être considérés comme les erreurs venant "tronquer" les résultats. Nous les illustrerons par un chapitre méconnu, celui des "facteurs confondants" (l'exemple pris sera celui des récurrences épileptiques après une première crise).

L'un des problèmes cruciaux en Neurologie est celui du diagnostic et de sa certitude. La littérature médicale abonde d'exemples montrant les variations interévaluateurs en terme de certitude diagnostique, notion capitale au moins pour l'inclusion des malades dans un essai. Les tests ou examens paracliniques posent la même question que nous illustrerons à propos de l'IRM et de la SEP ou le génotypage de l'apolipoprotéine et la maladie d'Alzheimer (preuve du lien entre la prédicitivité d'un test et la prévalence de la maladie).

Les critères d'évaluation des symptômes ou des maladies neurologiques reposent souvent sur des échelles, sur des données subjectives ou éventuellement des données paracliniques. Une réflexion sur ces critères est nécessaire car conditionne le traitement des données et surtout l'interprétation des conclusions de l'essai.

Quelques exemples de problèmes actuels prouveront que l'ensemble des questions précédentes se trouve intriqué dans tous les travaux de neuropharmacologie clinique : plainte subjective de mémoire et Alzheimer ? APO-E4 et anomalie au PET scan de volontaires sains ? Agonistes dopaminergiques et fluctuations à terme ? Antiépileptique en add-on et interaction pharmacocinétique ? Absence d'effet d'un produit sur des critères conventionnels ? Cette dernière interrogation soulève avec acuité le champ des sujets "tabous" en Neurologie (neuropsychologie).

Certaines thérapeutiques sont aujourd'hui en pointe tels les problèmes relatifs aux maladies liées à l'âge ou les médicaments supposés neurocytoprotecteurs (anti-NMDA ; facteurs neurotrophiques ...). L'histoire de deux essais mérite d'être reprise : l'étude DATATOP dans la maladie de Parkinson et le suivi de cohortes de parkinsoniens randomisés dans trois bras de traitement en Angleterre, aboutissant à  "la dangerosité de" l'association "DéprénylÒ / Lévodopa"

Des difficultés, ou des constats majeurs semblent assez typiques de la Neurologie : les maladies orphelines et les médicaments orphelins (peu de malades, peu de marché donc ... peu de recherche) ; la multiplicité des essais pilotes ou des expériences peu étayées ou peu prouvées ; la pléthore d'études non contrôlées ; le manque d'études nationales d'envergure ainsi que leur promotion au niveau international ; l'absence d'intérêt collectif vis à vis d'interrogations concernant le médicament lui-même au profit de la pathologie ou de la physiologie ; désintérêt malheureux vis à vis du symptôme (contre-exemple de l'histoire de la lévodopa).

Pour la commission d'AMM le point le plus délicat réside certainement dans la quantification de l'intensité du résultat obtenu dans un essai (significativité statistique versus pertinence clinique). C'est sur ce principe que l'on pourrait argumenter à la faveur de la Tacrine dans l'Alzheimer, du Riluzole dans la SLA, du Felbamate dans le Lennox-Gastaut etc ...

Cette commission de réflexion et de décision implique des propositions de formation intensive à la recherche clinique (maîtrise et DEA de pharmacologie clinique), de participation soutenue aux grands essais en cours, de création d'unités locales de méthodologie d'essais cliniques (UF hospitalière de pharmacologie clinique), de collaborations avec des centres de réalisation de phases précoces, amont indispensable aux essais de phase III (Biotrial à Rennes), d'attaque des problèmes thérapeutiques les plus aigus et les plus actuels.

Ces travaux d'évaluation médicamenteuse ont été longtemps relégués aux oubliettes de la recherche médicale. Ce sont eux pourtant qui conditionnent l'évolution thérapeutique et la gloire d'une spécialité médicale. La Neurologie francophone avait oubliée cette dimension qui aujourd'hui lui est demandée par les instances administratives et ... les malades. Reste à chaque neurologue d'y participer, véritable intermédiaire entre les acquis des neurosciences fondamentales et la thérapeutique de routine. L'obtention de l'AMM n'est finalement que la concrétisation d'une recherche appliquée, justifiée, bien menée au profit de nos malades (évaluation ultime).

LES GRANDS ESSAIS ACTUELS EN NEUROLOGIE
 
- INTERFERONS, IMMUNOSUPPRESSEURS
- THROMBOLYTIQUES
- AGONISTES DOPAMINERGIQUES
- FACTEURS TROPHIQUES RECOMBINANTS/GLUTAMATE
- FACTEURS TROPHIQUES, IMAOB, CHOLINERGIQUES
- ANTI-NMDA
- NOUVEAUX ANTIEPILEPTIQUES
- FACILITATEURS COGNITIFS
- ANTI-SUBS P/ANTIBRADYKININE/5HT1-      SEP
STROKE
PARKINSON/EVOLUTION
SLA
ALZHEIMER
DEMENCES VASCULAIRES
EPILEPSIE
VIEILLISSEMENT
MIGRAINE
Pharmacologie de la spasticité musculaire
Dr. Philippe Le Cavorzin
CRRF de Rennes-Beaulieu, 41, Avenue des Buttes de Coesmes, 35700 Rennes
 
mis à jour le 12 mai 1999
1 Introduction
2 Présentation clinique
3 Anatomie fonctionnelle de la spasticité musculaire
4 Neuropharmacologie de la spasticité
5 Les agents pharmacologiques antispastiques
5.1 Les GABAergiques
5.2 Les agonistes a2 Adrénergiques centraux     5.3 Les antispastiques d'action périphérique
5.4 Autres
5.5 Indications
5.6 L'avenir
6 Conclusion
7 Références
1 Introduction
Le traitement pharmacologique de la spasticité musculaire reste un sujet complexe. Le concept physiopathologique même de la spasticité en est à l'origine. En effet, cette manifestation peut être considérée soit comme une anomalie motrice indésirable, à éliminer, soit comme un mode naturel de récupération après lésion neurologique, aboutissant certes à une fonction moins efficiente que chez le sujet sain, mais néanmoins utilisable, et en conséquence à respecter. De plus, les mécanismes neurophysiologiques mis en jeu sont encore discutés chez l’homme, peu accessibles à une évaluation en routine clinique, et varient probablement d'un patient à l'autre. Malgré l'absence de consensus fondamental, la spasticité reste cependant aujourd'hui le seul symptome accesssible à un traitement pharmacologique après lésion du système nerveux central.
2 Présentation clinique
On différencie classiquement l'hypertonie spastique (dite "élastique") de la rigidité parkinsonienne (dite "plastique") sur des critères cliniques. En effet, lors d'un étirement musculaire, la raideur apparaissant dans un muscle spastique est liée à la vitesse d'étirement, ce qui n'est pas le cas dans le muscle rigide.
Il existe deux formes cliniques de spasticité musculaire. La spasticité au sens strict décrit une hypertonie répartie sur les fléchisseurs aux membres supérieurs et les extenseurs aux membres inférieurs (muscles antigravifiques). Le mécanisme essentiel mis en jeu est l’exagération du réflexe d’étirement. Une définition maintenant classique a été proposée par Lance en 1981 [1]: "la spasticité est un trouble moteur caractérisé par une augmentation vitesse-dépendante du réflexe tonique d'étirement (hypertonie musculaire), accompagné d'une vivacité des réflexes tendineux, lié à l'hyperexcitabilité de l'arc réflexe myotatique, formant une composante du syndrome pyramidal".
Cette hypertonie musculaire peut se révéler suffisamment sévère pour être la source d'une gène fonctionnelle, par exemple lors d'une activité comme la marche. La séquence vidéo suivante montre un exemple de marche spastique (vidéo). Notez en particulier le déficit de flexion active du genou résultant de l'hypertonie quadricipitale.
Les réponses en flexion dépendent d’autres arcs réflexes, polysynaptiques, intégrant des afférences extéroceptives, souvent nociceptives. Elles sont plus fréquentes dans les lésions spinales complètes et s’intègrent dans le cadre plus général de l’automatisme médullaire. C’est également dans ce cadre que l’on observe les anomalies paroxystiques du tonus musculaire que sont les spasmes en flexion (ou en extension).
En pratique, spasticité strito sensu et réponses en flexion coexistent souvent. Enfin, en cas de spasticité sévère, une composante dystonique n’est pas rare, venant compliquer la prise en charge thérapeutique.
3 Anatomie fonctionnelle de la spasticité musculaire
De façon très grossière, le modèle explicatif suivant peut être proposé : le contrôle du tonus musculaire s’organise autour de boucles spinales réflexes, placées sous le contrôle de structures encéphaliques régulatrices, par l'intermédiaire de voies de projection dont certaines font relai dans le tronc cérébral ou le bulbe. Une lésion au sein même de ces structures ou au niveau des voies de conduction vers la moelle entraine une "libération" de l’activité réflexe spinale. Interviennent également des modifications des propriétés mécaniques du muscles (viscoélasticité), vraissemblablement secondaires à l’activation permanente du muscle par voie réflexe (mécanisme "trans-synaptique") [2].
Les voies neurologiques impliquées appartiennent toutes aux faisceaux dits "extrapyramidaux" (bulbo, rubro, réticulo-spinaux...). En effet, il n'existe pas d'évidence qu'une lésion isolée de la voie pyramidale puisse conduire au développement d'une hypertonie spastique. Ce type de lésion semble plutôt à l'origine des signes déficitaires (parésie, déficit dans les mouvements fins et dissociés), comme l'a montré l'expérimentation animale (figure 1). Il faut bien noter qu'il est question ici de notions d'anatomie fonctionelle du système nerveux qui ne doivent pas être confondues avec les concepts cliniques du syndrome pyramidal ou des syndrômes extrapyramidaux. Les voies réticulo-spinales semblent revêtir une importance fonctionnelle particulière dans le contrôle du tonus musculaire. Elles peuvent être regroupées de façon très schématique, chez l’homme, en deux systèmes antagonistes : d’une part un faisceau réticulospinal inhibiteur cheminant dans la moelle dorso-latérale, topographiquement proche du faisceau pyramidal, et d’autre part un faisceau réticulospinal facilitateur, assisté d’un faisceau vestibulospinal, cheminant tous deux dans la moelle ventrale [3]. En général, lors d'une lésion du système nerveux central, spasticité et déficit de la force musculaire volontaire (paralysie) sont associés, ceci s'expliquant par la proximité (et non l'identité) des voies neurologiques lésées. Ce modèle perd sa validité pour certaines maladies neurodégénératives épargnant classiquement la voie pyramidale (du moins au début), comme les hérédodégénérescences spino-cérébelleuses.
Au niveau spinal, deux mécanismes neurophysiologiques essentiels sont actuellement reconnus : la diminution de l'inhibition présynaptique des fibres Ia, et la diminution de l'inhibition autogénique Ib, qui cependant ne représente probablement qu'un mécanisme accessoire. Cette prépondérance du circuit Ia est actuellement en pleine période de controverse, et d’autres circuits spinaux pourraient intervenir (inhibition de Renshaw, fibres du groupe II ...). Il est par ailleurs probable que les mécanismes mis en jeu diffèrent (au moins quantitativement) d'un patient à l'autre, ce qui souligne la nécessité d'évaluations fines de la spasticité [4] et la difficulté du choix d'un traitement antispastique adapté à chaque cas particulier. En ce sens, la spécificité du mode d'action d'un médicament antispastique ne constitue peut-être pas un avantage [5].
4 Neuropharmacologie de la spasticité
Les travaux réalisés chez l'animal ont permis de préciser le rôle des différents neuromédiateurs au niveau spinal (figure 2) [5]. Ainsi, les terminaisons des fibres de gros diamètre conduisant les afférences sensitives provenant de la peau et des articulations (dont font partie les fibres Ia responsables du réflexe monosynaptique) secrétent des acides aminés excitateurs (AAE), probablement du glutamate. Les fibres de petit diamètre semblent produire des peptides. Les circuits inhibiteurs spinaux mono et poly-synaptiques utilisent le GABA et la glycine. Le GABA est impliqué principalement dans le mécanisme d'inhibition présynaptique Ia. La glycine serait libérée par les interneurones médiant les inhibitions postsynaptiques récurrente (cellule de Renshaw) et réciproque.
Les grandes voies descendantes modulant le tonus musculaire semblent utiliser des monoamines. Il existe une voie extrapyramidale inhibitrice noradrenergique provenant du locus coeruleus, et une voie réticulospinale probablement sérotoninergique. Le faisceau pyramidal utiliserait le glutamate. Par ailleurs, il existe au sein des voies descendantes, des colocalisations de peptides avec d'autres neurotransmetteurs. Ces peptides pourraient jouer le rôle de neuromodulateurs. Le TRH en constitue un exemple.
5 Les agents pharmacologiques antispastiques
Il existe essentiellement trois classes médicamenteuses [6]. Certains effets indésirables sont communs à tous les médicaments. Ils sont liés à la présence de récepteurs encéphaliques : ce sont les effets sédatifs. On peut en rapprocher les effets indésirables à type de vertiges ou les syndromes confusionnels iatrogènes. Le tableau I résume quelques données utiles de pharmacocinétique et de pharmacodynamie.  

Tableau I
Molécule
    
Fabricant
    
Nom commercial
    
Cible
    
Posologie moyenne
(mg / jour)
    
Demi-vie (h)
    
Biodisponibilité
(voie orale)
    
Liaison aux protéines plasmatiques
baclofène     CIBA-Geigy     Liorésal*     
GABA-B
    
60-80
    
3-4
    
bonne
    
30 %
dantrolène     Oberval / Lipha     Dantrium*     
Ca2+
    
100-300
    
8-10
    
80 %
    
80 %
clonazépam     Roche     Rivotril*     
GABA-A
    
1.5-4
    
20-40
    
82-98 %
    
86 %
diazépam     Roche     Valium*     
GABA-A
    
2-30
    
32
    
80-100 %
    
94-98 %
clonidine     Boehringer     Catapressan*     
alpha2
    
0.1-0.2
    
20-24
    
65-98 %
    
5-10 %
tizanidine     Sandoz     Sirdalud*     
alpha2
    
12-14
    
3-5
    
70 %
    
30 %
5.1 Les GABAergiques

Le GABA (g-amino-butyric-acid ou acide gamma amino butyrique) est proposé depuis longtemps comme un médiateur de l'inhibition présynaptique. Il s’agit du neurotransmetteur inhibiteur le plus répandu dans le système nerveux. Il réduit l’excitabilité neuronale. Deux classes thérapeutiques sont supposées mimer son effet. On les différencie en fonction du sous-type de récepteur du GABA impliqué :

- les GABA-B agonistes sont représentés par le baclofène.
Il s’agit historiquement du premier médicament antispastique commercialisé, donc celui pour lequel on dispose du plus d’information. C'est un analogue structural du GABA plus adapté à une diffusion dans le système nerveux central (SNC), car plus lipophile que le neurotransmetteur natif. Seul le stéréoisomère Lévogyre est actif, alors que le médicament commercialisé est une forme racémique. Son activité pharmacologique s'exerce en diminuant la perméabilité des canaux calciques (et potassiques), grâce à un récepteur métabotropique couplé aux protéines G. Le baclofène réduirait la libération des AAE au niveau pré-synaptique, en normalisant l’activité des interneurones inhibiteurs, tant semble t-il au niveau des voies monosynaptiques que polysynaptiques. Le baclofene est en outre crédité d’un effet antinociceptif qui résulterait de la diminution de la libération de substance P au niveau des fibres sensitives de petit diamètre. Son activité thérapeutique est puissante. Par contre il diffuse  insuffisamment dans le SNC (concentration dans le LCR 30 fois inférieure à celle retrouvée dans le sang, chez le rat, ratio de concentration sang / LCR = 4 / 1 chez l'homme). Deux solutions ont été proposées pour pallier sa faible diffusion. La première consiste à augmenter la posologie, qui peut atteindre 100 à 120 mg/jour (la posologie moyenne recommandée de 1,2 mg/Kg/jour per os), avec le risque de voir apparaitre les effets indésirables. La seconde recourt à une application locale (intrathécale), permettant une forte réduction des doses (300 à 800 microg/jour), et l’absence d’effets indésirables liés aux récepteurs encéphaliques [7]. Cette dernière possibilité a été fortement exploitée ces dernières années [8]. Son coût très élevé est lié au prix des pompes implantables.
Parmi les effets indésirables, en dehors de la sédation commune à tous les antispastiques, le baclofène diminuerait le seuil épileptogène, ce qui en contre-indique l’utilisation de première intention chez certains patients cérébrolésés. De même, des troubles mnésiques ou confusionnels ont été rapportés chez ces mêmes patients. Il existe un risque de syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement. La demi-vie du baclofène est d’environ 8 heures.

- les benzodiazépines (BZ) potentialisent le récepteur ionotropique GABA-A. Leur action s'exerce grâce à un récepteur spécifique des BZ, en augmentant la perméabilité des canaux chlore (hyperpolarisation membranaire). Les molécules les plus utilisées dans le traitement de la spasticité furent historiquement le diazépam (demi-vie 32 heures) et le tétrazépam (demi-vie 15 heures). Le clonazépam (demi-vie 35 heures) est d’utilisation plus récente, hors AMM en France, puisque sa seule indication concerne l’épilepsie.
L’activité thérapeutique de ces molécules est globalement identique à celle du baclofène (antispastique et antinociceptive), mais leur liposolubilité est bien supérieure. Compte-tenu de la demi-vie élevée, une prise biquotidienne suffit, la dose la plus importante étant prescrite de préférence le soir (exploitation de l’effet hypnotique et amélioration de la qualité du sommeil par réduction des spasmes). La sédation souvent évoquée avec le clonazepam ne constitue un obstacle que si l’ascension posologique est trop rapide. A cet égard, la forme buvable permet des adaptations très précises de la posologie. L’interruption du traitement doit être très progressive, car il existe un risque de syndrome de sevrage.
Comme observé avec le baclofène, certaines réactions paradoxales apparentées à des phénomènes de désinhibition ont été rapportés avec les BZ, chez des patients cérébrolésés, ce qui peut en limiter l’intérêt dans cette indication.
5.2 Les agonistes a2 Adrénergiques centraux
Il existe deux molécules distinctes : la clonidine (demi-vie 20 à 24 heures), dont l'effet principal est antihypertenseur, et la tizanidine (demi-vie 3 à 5 heures), commercialisée comme antispastique.
Ces deux médicaments agissent au niveau spinal en restaurant l'inhibition noradrenergique normalement exercée par le faisceau réticulospinal dorsal sur la libération des neuromédiateurs excitateurs, au niveau semble-t-il essentiellement présynaptique. Cet effet prédominerait sur les voies polysynaptiques. Il existerait par ailleurs une action directe supraspinale sur les neurones a2 adrénergiques du locus coeruleus. De plus, ces substances manifestent une affinité pour les récepteurs non adrénergiques aux imidazolines, et possèdent des propriétés analgésiques grâce à leur action sur les a2-récepteurs de la corne postérieure de la moelle, en inhibant la production de substance P dans cette région. On rappelle à titre d’exemple l’utilisation de la clonidine dans le syndrome de sevrage à l’héroïne. Cette activité antalgique centrale expliquerait aussi l'efficacité sur les réponses et les spasmes en flexion.
La tizanidine n'est disponible en France que dans le cadre particulier d'une autoristion temporaire d'utilisation (ATU). La voie intrathécale existe pour la clonidine, permettant de s’affranchir de l'effet antihypertenseur. Comme pour la classe des GABA-agonistes, il existe des recepteurs encéphaliques, expliquant des effets adverses sédatifs ou psychiques, mais aussi des récepteurs vésicaux, pouvant être exploités au plan thérapeutique. Une interaction avec les a bloquants périphériques a été rapportée. Il existe une forme retard de la tizanidine, visant à pallier la brièveté de la demi-vie de la molécule. Une certaine toxicité hépatique de la tizanidine a été rapportée, justifiant des contrôles biologiques.Son action antihypertensive n'est pas nulle.
5.3 Les antispastiques d'action périphérique

- le dantrolène est un analogue anticalcique.
Il inhibe la libération du calcium du réticulum sarcoplasmique, provoquant un découplage entre l'excitation et la contraction au niveau musculaire. Son action s'exerce sur les fibres extrafusales (prédominant sur les fibres rapides), et intrafusales, sans qu'on sache précisément la participation de cette dernière à l'effet thérapeutique. Une diminution de la force musculaire volontaire a souvent été évoquée, mais cet effet indésirable est également rencontré avec les autres médicaments antispastiques. Il existe un danger d'association du dantrolène avec les autres représentants de sa classe pharmacologique, en particulier un risque d’accident cardiaque avec le vérapamil. La toxicité de ce médicament est essentiellement hépatique, fonction de la dose. Des hépatites mortelles ont été rapportées pour des posologies toujours supérieures à 300 mg/jour, chez 0.1 à 0.2 % des patients traités [9]. Ce risque est majoré par l’association à d’autres molécules hépatotoxiques (oestrogènes par exemple), et a certainement été surestimée. Ce risque impose néanmoins une surveillance régulière des transaminases (avant traitement puis tous les 3 à 6 mois). La demi-vie est de 8 à 10 heures. D'autres indications de ce médicament existent (traitement des hyperthermies malignes).

- la toxine botulinique A (Botox*, Dysport*), très souple d'emploi, permet une dénervation chimique élective et réversible d'un ou plusieurs groupes musculaires, par injection locale [10]. C'est une neurotoxine produite par Clostridium botulinum. Elle agit en se fixant directement au niveau de la plaque motrice. L’effet thérapeutique apparait généralement au bout de 15 jours et dure environ 3 mois. Son coût actuellement élevé en limite l’utilisation aux groupes musculaires de faible volume (muscles du membre supérieur, triceps sural).

La figure 3 rappelle la structure chimique des 4 molécules antispastiques administrables par voie générale possédant l'AMM en france.
5.4 Autres

D’autres molécules utilisées dans des indications diverses ont pu montrer accessoirement une activité antispastique. Nous ne ferons que les citer :

- à peu près tous les anticonvulsivants présentent des propriétés antispastiques, qu’on peut rattacher intuitivement à leur effet "stabilisateur membranaire" (réduction de l’hyperexcitabilité motoneuronale). Cet effet est médié par le GABA, au moins pour certains d’entre eux (benzodiazépines, progabide, vigabatrin). La phénytoïne et la carbamazépine réduiraient la décharge des fuseaux neuromusculaires. Leur mode d'action passe par l'inhibition des canaux sodiques voltage-dépendants. Il faut cependant remarquer que pour tous ces médicaments, l’effet antispastique n’est souvent sensible qu’à haute dose où l’incidence des effets indésirables est plus marquée, ou lors d’associations thérapeutiques.

- la cyproheptadine est un antihistaminique indiqué dans les réactions allergiques. Ce médicament produirait son action antispastique par une activité antisérotoninergique 5HT2. Les effets indésirables sont dominés par la sédation et une stimulation de l’appétit avec prise de poids, des troubles du sommeil.  

- les neuroleptiques phénothiaziniques : les phénothiazines agiraient au niveau des structures régulatrices du tronc cérébral. Les molécules les plus actives sont celles possédant l'activité alpha-adrénolytique la plus marquée, comme la chlorpromazine. La sédation et surtout le risque de dyskinésies secondaires en diminuent fortement l’intérêt en tant qu’antispastique.

- le piracetam est un nooanaleptique qui posséderait une action antispastique à posologie élevée. Son spectre pharmacologique touche de nombreux neurotransmetteurs (acétylcholine, noradrénaline, dopamine, GABA).

- les morphiniques : les peptides opioïdes endogènes jouent un rôle au niveau du gate-control médullaire filtrant les messages nociceptifs, et leurs analogues pharmacologiques sont actifs sur la spasticité.

- le cannabis (D 9 tétrahydrocannabinol) possède une activité antispastique tout à fait patente. Chez l’animal, il exerce un effet inhibiteur sur les réflexes polysynaptiques. C’est bien entendu un produit illégal en France.

- les glucocorticoïdes prescrits en bolus à des doses massives lors des poussées de sclérose en plaques diminuent la spasticité musculaire. Leur mécanisme d’action est inconnu.
5.5 Indications
Le choix d’un médicament antispastique reste très empirique et conduit souvent à essayer successivement plusieurs molécules différentes. En effet, il n'existe aujourd'hui pas de critères cliniques ou paracliniques permettant de prédire l'efficacité de ces médicaments. Dans ce contexte, le choix thérapeutique est plutôt guidé par les pathologies associées et les effets adverses de la molécule pressentie. Les traitements disponibles n’offrent de plus qu’une efficacité modérée, et il faut rester prudent sur le bénéfice fonctionnel qu’on peut en attendre [11]. Enfin, si l’effet antispastique peut apparaitre satisfaisant lorsqu’on évalue un patient en conditions passives (examen clinique), il s’amoindrit le plus souvent lors du passage en conditions actives (mouvement volontaire).
En pratique, le traitement médicamenteux antispastique est justifié en cas de spasticité invalidante ou douloureuse chez un patient grabataire, ou pour faciliter la kinésithérapie (figure 4). La recherche de l'amélioration d'une fonction comme la marche ou l'utilisation du membre supérieur est beaucoup plus aléatoire et du domaine du spécialiste, voire du chercheur en neurosciences.

Quatre molécules possèdent en France l'AMM comme antispastiques : le baclofène, le diazépam et le dantrolène ; la tizanidine est soumise aux conditions particulières de l'ATU.
- le baclofène semble plus efficace sur la spasticité d’origine spinale, et plus encore si l’étiologie en est la sclérose en plaques. Les lésions de rupture de la barrière hémato-encéphalique décrites dans cette maladie y contribuent probablement, facilitant le passage dans le SNC de ce médicament peu liposoluble. L’effet antalgique associé est intéressant en cas de spasmes douloureux rencontrés dans les lésions spinales, et c’est probablement là l’indication la moins contestable de ce médicament. Les benzodiazépines (diazépam) possèdent les mêmes indications, mais ont une meilleure biodisponibilité au sein du SNC.

- le dantrolène peut être utile en cas de dystonie associée, ce phénomène se révélant souvent réfractaire aux autres médicaments. Il semble sous-utilisé en France, d’une part du fait du risque d’hépatotoxicité, d’autre part à cause de sa réputation d’entrainer une diminution de la force musculaire volontaire, ce qui a pu le faire réserver aux patients grabataires. Du fait de son mode d’action original, l’utilisation la plus rationnelle consiste probablement en l’association avec les autres classes d’antispastiques, permettant une réduction des doses, donc un risque hépatotoxique moindre.

 Les médicaments possédant une action antispastique annexe ne sont pas d'usage courant, et leur prescription reste du domaine du neuropharmacologue. Elle peut cependant se justifier en cas d'inefficacité des antispastiques usuels, d'intolérance ou de contre-indication. Enfin, la toxine botulinique permet de traiter électivement un groupe musculaire spastique dans l’objectif très théorique de rendre au muscle antagoniste parésié sa fonction. Son coût reste élevé.
5.6 L'avenir

Toutes les drogues d'action centrale proposées aujourd'hui exploitent la cible présynaptique. Il manque actuellement un médicament antispastique agissant au niveau post-synaptique (inhibition de Renshaw, inhibition réciproque Ia), c’est à dire un agoniste glycinergique. La glycine est en effet le candidat le plus probable dans la recherche de la substance responsable des potentiels post-synaptiques inhibiteurs. Ce neurotransmetteur entrainerait une hyperpolarisation de la membrane neuronale par augmentation de la conductance au chlore.

Une autre voie de recherche exploite la diminution de la volée des afférences excitatrices Ia et des voies segmentaires polysynaptiques, qui produisent des acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate, mais aussi homocysteate, cysteine sulfinate). Des antagonistes de ces substances sont en cours d'investigation, mais possèdent d'importants effets indésirables.
6 Conclusion
En conclusion, le sujet du traitement pharmacologique de la spasticité s’avère assez exemplaire des concepts et des interrogations d'actualité en neurosciences et peut constituer un mode d’entrée intéressant dans le domaine de la neuropharmacologie puisque y sont abordées à la fois des questions fondamentales de neurophysiologie clinique et des notions très pharmacologiques. Dans la pratique, si le plus souvent le choix thérapeutique est assez restreint, certains cas particuliers requièrent la compétence du neuropharmacologue.
7 Références
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[11] Landau WM: Spasticity : The fable of a neurological demon and the emperor's new therapy. Arch Neurol 1974, 31: 217-219.  

Pharmacologie des hallucinations
Pr. Hervé Allain

Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
mis à jour le 25 janvier 1999
1. Les hallucinations sont généralement définies comme des perceptions qui surviennent, chez l’homme, en l’absence de stimuli externes correspondant. Toute anomalie dans le système perceptif, qui fait prendre conscience d’objets et de leurs relations avec l’environnement en réponse à une stimulation des organes des sens, peut faire le lit de délires d’hallucinations, d’illusions et de mésinterprétations de la réalité (LINN, 1985). De telles perceptions peuvent impliquer l’ensemble des systèmes sensoriels conduisant à des hallucinations auditives, visuelles, tactiles, olfactives ou gustatives. De tels phénomènes impliquent l’ensemble du système nerveux depuis les organes sensoriels périphériques jusqu’au cortex et sont modulés par les expériences passées (mémoire), les anticipations en cours, et des facteurs de l’environnement. A la différence des illusions, les hallucinations ne reposent pas sur un stimulus externe mais ont recours aux voies de la perception à la différence du délire qui utilise l’idéation.  

2. L’abord de la biologie des hallucinations implique un rappel des conditions dans lesquelles elles surviennent. Les hallucinations peuvent accompagner des phénomènes physiologiques : le sommeil (hallucinations hypnagogiques et hypnopompiques), les déprivations sensorielles (syndrome de Charles Bonnet chez le sujet âgé ; syndrome d’Anton), les processus de développement chez l’enfant (les compagnons imaginaires), le jeûne, la fatigue, le stress, le deuil, l’hypnose et la transe, la pensée intense (illumination). Des phénomènes hallucinatoires sont décrits chez des gens exceptionnels : Socrate, Jeanne d’Arc, Mohammed, Luther, Pascal, Napoléon, Goethe ... (MEDLICOTT 1958).
Les hallucinations font partie de nombreux syndromes ou pathologies neurologiques : l’épilepsie, les tumeurs cérébrales, la migraine, la narcolepsie, diverses pathologies vasculaires cérébrales, la sclérose en plaques ou les maladies extrapyramidales, de nombreuses encéphalopathies. Les hallucinations liées à une pathologie focale sont instructives sur le plan des structures et mécanismes en cause.
C’est néanmoins en psychiatrie que les hallucinations sont le plus souvent répertoriées en particulier dans les syndromes psychotiques (schizophrénie, mélancolie), le syndrome de stress post traumatique, l’alcoolisme (delirium tremens ; syndrome de Korsakoff).  

3. Comme pour tout phénomène impliquant le système nerveux central chez l’homme, l’accès aux bases biologiques et à la physiopathologie est complexe et passe immanquablement par une tentative d’analyse des mécanismes de neurotransmission (ALLAIN 1995) voire de neuroimagerie. Peu de travaux contemporains sont néanmoins consacrés à la biologie des hallucinations. Sur un plan historique, l’approche pharmacologique a été fructueuse non tant par la voie d’entrée des thérapeutiques proposées pour corriger les hallucinations (neuroleptiques, lithium, carbamazépine, benzodiazépines) que surtout par l’étude du mécanisme d’action des substances hallucinogènes ou à un degré moindre des médicaments pouvant induire des hallucinations (psychotropes, psychostimulants, antiparkinsoniens, analgésiques, anesthésiques, etc...) (ASAAD 1990).
Cette manière d’aborder le sujet est d’actualité : la diversité des substances notamment psychotropes susceptibles d’induire une expérience hallucinatoire est telle qu’aujourd’hui, systématiquement en phases I et II de développement des médicaments, la détection d’hallucinations est au centre des échelles de screening ; parallèlement l’évaluation chez l’homme de nouveaux ligands de sous-types de récepteurs récemment identifiés laisse en priorité planer la possibilité d’induction d’hallucinations non détectables chez l’animal. Sur un plan théorique, le médicament, via sa possibilité de modifier l’expression hallucinatoire ou idéatoire est considéré comme une « sonde » des mécanismes inconscients (ALLAIN 1994). Une des limites à cette entreprise réside dans le fossé sans cesse grandissant entre l’envol des connaissances en neurobiologie et l’absence ou le retard de l’évaluation des médicaments sur ces nouveaux concepts. La littérature et les données actuelles se résument ainsi en grande partie aux neurotransmetteurs surtout aminergiques (et majoritairement la sérotonine), les récepteurs opioïdes, les récepteurs ou sites de type sigma (O’NEILL 1995), les récepteurs aux acides aminés excitateurs. La question du rapport existant entre ces « hallucinations pharmacologiques » et les hallucinations rencontrées en clinique humaine reste néanmoins toujours entière.  

4. Les principaux hallucinogènes sont d’origine naturelle ou synthétique (SMYTHIES, IRELAND 1989 ; SCHULTES, HOFMANN 1981). Ces substances distordent la perception et peuvent amplifier les horizons de l’expérience et des sensations (psychédéliques). Chacune de ces substances peut induire un certain type d’expérience hallucinatoire qui mériterait d’être rapproché du mécanisme d’action principal. Nous ne ferons que citer :

      1) les substances psychédéliques : LSD ; mescaline ; cannabis ; psilocybine ; harmine ; diméthyltryptamine ;
      2) la phencyclidine ;
      3) la marijuana ;
      4) la cocaïne ;
      5) les amphétamines ;
      6) les opiacés ;
      7) la méthaqualone ;
      les solvants volatiles.

La plupart de ces substances sont illicites et sont mieux connues sous leur « nom de rue ».  

5. Les théories neurochimiques ont d’abord mis en avant la dopamine, en grande partie du fait de l’action des amphétaminiques sur cette voie à neurotransmission ; la cocaïne est un inhibiteur quasi spécifique du transporteur présynaptique de la dopamine. Malgré tout,les travaux considérables consacrés au LSD ont placé la théorie sérotoninergique en avant, la plupart des hallucinogènes bloquant les récepteurs 5HT notamment au niveau du raphé médian. Il est probable que la noradrénaline et l’acétylcholine interviennent indirectement sur la 5HT. Les sous-types de récepteurs 5HT les plus incriminés dans l’induction des hallucinations sont à l’étude. La même démarche est entreprise avec les ligands spécifiques des récepteurs opiacés (les ? seraient plus impliqués que les Kappa) ou les récepteurs sigma. Plus récemment la découverte de ligands endogènes à certains types de récepteurs du cerveau a relancé la théorie biologique des hallucinations au profit d’un déséquilibre ou d’une surproduction en ces ligands spécifiques, suspectés depuis longtemps (DMT, OMB) ; un exemple récent est celui de la découverte de l’anandamide, substance endogène qui se lie spécifiquement aux récepteurs du cannabis (DI MARZO 1994 ; RICHARD, SENON 1996). Pour conclure, il importe aujourd’hui d’observer l’impact de la génétique moléculaire : schizophrénie ; décryptage des anomalies de gènes codant pour certains types de récepteurs (5 HT2a par exemple : SPURLOCK 1996), source potentielle de progrès dans la pharmacologie des hallucinations.

 REFERENCES

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Clinical manifestations of psychiatric disorders.
In HI KAPLAN &BJ SADOCK Eds.
Comprehensive textbook of Psychiatry. 4th ed Baltimore (USA) : Williams and Wilkins.

MEDLICOTT RW (1958)
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Neuro-Psy 9 : 143-152.

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La Lettre du Pharmacologue 9 : 30-32.

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Birkaüser. Boston (USA) 58-59.

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Berger-Levrault (Paris)

Di MARZO V, FONTANA A, CADAS H et coll (1994)
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Nature 372 : 686-690.

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Que sais-je ? PUF (Paris)

SPURLOCK G, Mc GUFFIN P, MALLET J et coll (1996)
Association between schizophrenia and T 102 C polymorphisme of the 5 hydroxy-tryptamine typ e 2a receptor gene
Lancet 347 : 1294-1296.
Pharmacologie des anesthésiques généraux
Hervé Allain, Olivier Tribut, Nicolas Mauduit, Stéphane Schück
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
mis à jour le 30 avril 2000
1 Introduction
2 Classification
2.1 Chimique
2.2 Galénique
2.3 Cinétique
3 pharmacodynamie
3.1 Système nerveux central
3. 2 Système respiratoire
3.3 Système cardiovasculaire
3.4 Système musculaire     4 Mécanisme d'action
4.1 Généralité
4.2 Théorie membranaire
4.3 Les recepteurs ionotropes au glutamate
4.4 Les recepteurs GABA A
4.5 Les recepteurs à la glycine
4.6 Les recepteurs nicotiniques
4.7 Les recepteurs 5HT3
5 Pharmacovigilance
6 Bibliographie
1 Introduction
L'anesthésie se définit par une abolition induite de la conscience et une incapacité à percevoir la douleur. La première substance anesthésique découverte est le diéthyl d'éther, synthétisée par Valérius Cordus (1514-1544) et testée chez le poulet par Paracelse (1493-1541). Ce n'est qu'en 1847 qu'un étudiant de la faculté de Médecine de Harvard, William Morton, anesthésie à l'éther un malade devant subir une intervention chirurgicale. C'est l'anesthésie générale qui a permis les progrès de la chirurgie et la recherche expérimentale chez les animaux.
La pharmacologie des anesthésiques généraux (par opposition aux anesthésiques locaux) se caractérise par l'extrême diversité chimique des produits utilisés qui tous, sur un plan pharmacodynamique, exercent un effet réel et puissant sur le système nerveux central (SNC), l'anesthésie générale. Chez l'homme, ces produits sont prescrits, administrés et évalués par les médecins spécialistes en anesthésie-réanimation. La question principale aujourd'hui posée, est celle de leur mécanime d'action.  
2 Classification
2.1 Chimique
La simple lecture du Tableau I reflète l'extrême hétérogénéité de ce chapitre : éthers, alkanes,barbituriques ... La structure chimique rend compte du degré variable de la lipophilie de ces produits (coefficient de partage) et de leur impact membranaire différent (couches bilipidiques).
2.2 Galénique
Les anesthésiques généraux (AG) sont soit volatiles donc administrés sous forme de gaz (diéthyl d'éther, xénon, halothane, protoxyde d'azote, isoflurane, enflurane) soit non volatiles donc administrés par voie parentérale (barbituriques,propofol, kétamine, hydrate de chloral ...).  
2.3 Cinétique
La cinétique d'effet doit être dissociée de la pharmacocinétique plasmatique, les relations pharmacodynamie/pharmacocinétique (PK/PD) répondant à des modèles complexes. Les durées d'action des AG sont variables et conditionnent la rapidité du réveil ainsi que la nécessaire surveillance post-anesthésie, voire les éventuels effets résiduels à distance.
3 pharmacodynamie
3.1 Système nerveux central
L'AG idéal induit perte de conscience contrôlée, amnésie et analgésie. L'action sur la conscience (et vigilance) met en jeu le cortex cérébral et les systèmes ascendants activateurs prennant naissance dans la formation reticulée du tronc cérébral ; ces effets trouvent leur reflet dans la lecture de l'électro encéphalogramme (EEG), dont les modifications permettent une classification des AG en deux groupes, celui à tracé "calme" et prédominance d'ondes lentes à bas voltage (halothane, méthoxyflurane, chloroforme...), l'autre à activité rapide prédominante se transformant en cours d'anesthésie par des ondes lentes de haut-voltage (cyclopropane, protoxyde d'azote, diéthyl d'éther...). L'amnésie implique une action multisite : cortex cérébral, hippocampe et amygdale. L'analgésie fait intervenir les systèmes descendants de la douleur, la substance grise périacqueducale et la corne postérieure de la moelle épinière (modulation de la transmission enképhalinergique et de la substance P.).  
3. 2 Système respiratoire
Les AG dépriment rythme et amplitude respiratoires. Les réflexes respiratoires (au CO2 et à l'hypoxie) sont diminués voire abolis par "paralysie" des centres de la respiration. L'halothane agit également sur les chémorécepteurs du glomus carotidien. Le protoxyde d'azote, quant à lui, stimule la fréquence respiratoire.  
3.3 Système cardiovasculaire
Très schématiquement les AG dépriment l'ensemble du fonctionnement cardio-vasculaire soit par action directe sur le muscle cardiaque (halothane) soit par "paralysie" des barorécepteurs et des autres boucles réflexes cardio-vasculaires. L'halothane et apparentés, diminuent le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire.  
3.4 Système musculaire
Les mouvements et le tonus des muscles striés sont déprimés durant l'anesthésie. Les AG diffèrent dans leur degré d'induction d'une relaxation musculaire par rapport à la dépression des autres fonctions neurologiques. C'est la raison pour laquelle il est classique d'associer à une anesthésie des substances bloquant la transmission neuromusculaire.  
4 Mécanisme d'action
4.1 Généralité
Il n'est pas possible aujourd'hui d'expliquer l'effet d'anesthésie générale par un mécanisme d'action unique ou univoque. Plusieurs obstacles s'y opposent : 1) la diversité chimique des produits ; 2) la faible affinité (ordre du millimolaire) ; 3) l'inaccessibilité aux études de binding en raison de constantes de dissociation trop rapides ; 4) l'excès de travaux expérimentaux recourant à des concentrations trop élevées de produits (doses supra-anesthésiantes) et obérant ainsi les analyses et interprétations sur les mécanismes d'action.  
4.2 Théorie membranaire
Pendant près de cinquante ans, la pharmacologie s'est escrimée à vouloir expliquer l'anesthésie générale induite par une action non spécifique au niveau des membranes cellulaires, subissant le joug de deux modèles expérimentaux (l'huile d'olive,le tétard) et d'un fait biophysique (la lipophilie des AG).
Il est vrai que la majorité des AG se dissolvent dans les constituants lipidiques des membranes cellulaires et donc en affectent les propriétés biophysiques (fluidité) et chimiques (fonction des protéines liées aux membranes).
Ces effets membranaires sont toutefois mineurs et peuvent être induits par une simple augmentation (même de 1° Celsius) de la température (effet de la fièvre ?), phénomène qui n'induit pas d'anesthésie. Les stéréoisomères de l'isoflurane et de l'enflurane, quoique fortement liposolubles n'induisent pas d'anesthésie. Enfin de nombreux produits fluidifient les membranes mais n'ont aucun effet anesthésiant, fait connu depuis longtemps (BUCK et al 1989).  
4.3 Les recepteurs ionotropes au glutamate
- Les récepteurs de type NMDA sont sensibles aux effets inhibiteurs des alkanols et de la kétamine mais insensibles au pentobarbital. Les anesthésiques volatiles (ex : propofol) n'exercent qu'un faible effet sur ces récepteurs et doivent plutôt être considérés comme des inhibiteurs du relargage du glutamate.
- Les récepteurs de type AMPA et kaïnate sont fortement inhibés par l'éthanol et d'autres alcools à chaîne courte.
- L'enflurane, l'halothane et l'isoflurane inhibent la fonction des récepteurs Glu R3 et potentialisent celle des Glu R 6.  
4.4 Les recepteurs GABA A
Le rôle clé joué par le GABA dans l'induction d'une anesthésie est démontré depuis longtemps. Le pentobarbital et de nombreux autres AG potentialisent l'inhibition médiée par le GABA. Le THIP, analogue du GABA produit chez le rat et la souris, analgésie et sédation.
C'est le récepteur GABAA qui est mis en état d'hyperactivité par des AG volatiles et non volatiles : propofol, isoflurane, enflurane, halothane, alphaxalone et alcools aliphatiques. Tous les AG, à l'exception de la kétamine, agissent sur la fonction du récepteur GABAA.  
4.5 Les recepteurs à la glycine
En rappelant que les récepteurs à la glycine jouent au niveau de la moëlle épinière le même rôle d'inhibition que les GABAA-récepteurs dans les structures plus supérieures du SNC et qu'il existe une forte homologie dans la séquence des acides aminés de ces deux récepteurs, il n'est pas étonnant de constater que tous les AG potentialisent les courants glycinergiques.  
4.6 Les recepteurs nicotiniques
L'enflurane et l'isoflurane inhibent la fonction du récepteur nicotonique de l'acétylcholine (nACh-R) en diminuant le temps d'ouverture moyen du canal. Les barbituriques inhibent également la fonction du nACh-R ; les alcools à chaîne longue agissent par occlusion de la lumière du canal ionique. L'éthanol agit après fixation sur le domaine extracellulaire à N-terminal du récepteur nicotinique a7 (en conséquence il potentialise le récepteur sérotoninergique 5HT3).  
4.7 Les recepteurs 5HT3
Ce récepteur à la sérotonine, couplé à un canal ionique, est surtout présent dans l'area postrema (déclencheur de nausées, vomissements). Sa fonction est amplifiée par l'éthanol, le butanol, l'halothane et l'isoflurane. Le propofol n'a strictement aucune action sur le 5HT3 (ce produit est moins inducteur de nausées). Ces récepteurs n'apparaissent pas comme des candidats à l'action des AG.
5 Pharmacovigilance
Aucun AG n'est idéal. Les grandes lignes des effets indésirables doivent être connues par le non spécialiste et son succintement résumées par produit pour les AG par inhalation [Tableau II] et par type d'effet pour les AG par injection [Tableau III]. L'anesthésiste-réanimateur pourra choisir son produit en fonction du type d'intervention et à la lumière de l'acceptabilité de l'AG considéré ; il gérera ses associations médicamenteuses (notamment les morphiniques, tels l'alfentanil ou le fentanyl).
Quelques contrindications sont classiques : propofol et instabilité cardio-vasculaire ; thiopental et hypovolémie/cardiopathie ; kétamine et ophtalmologie, maladies psychiatriques,hypertension intracrânienne, coronaropathies.
Mais aussi, de nouvelles contrindications appairaissent comme celle contre indiquant au Royaume-Uni l'utilisation de l'halothane hors de l'hôpital lors d'interventions dentaires chez les enfants.
A distance, l'effet délétère, quoique réversible, des AG sur la cognition doit être reconnu (pharmacologie de la cognition).
6 Bibliographie
BUCK KJ, ALLAN AM, HARRIS RA
Eur. J. Pharmacol 1989 ; 16 :359.

SCHOEPFER R, MONYER H, SOMMER B et al.
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RAINES DE
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COLLINS JG, KENDIG JS, MASON P
Trends Neurosci. 1995 ; 18 :549.

BLAYNEY MR, MALINS AF, COOPER GM
The Lancet 1999 ; 354 :1864.

Les antidépresseurs
Stéphane Schück

Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
mis à jour le 25 janvier 1999
1 Définition
2 Classification
2.1 La classification historique
2.2 La classification mécanistique
2.3 La classification thérapeutique
3 Mécanismes d'action
3.1 Les voies aminergiques
3.2 L’axe hypothalamo-hypophysaire
3.3 Les nouvelles théories
3.4 Les modèles de la pharmacologie expérimentale     4 Evaluation clinique
5 Les antidépresseurs tricycliques
5.1 Les antidépresseurs imipraminiques
5.2 Les apparentés aux tricycliques
6 Les inhibiteurs de la monoamine oxydase
6.1 Les IMAO non sélectifs
6.2 Les IMAO-B
6.3 Les IMAO-A
7 Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRSS)
8 Les nouveaux antidépresseurs
Bibliographie  
1 Définition

La découverte des antidépresseurs à la fin des années cinquante a marqué une véritable révolution thérapeutique dans le monde de la neuropsychiatrie. Les antidépresseurs (aussi appelés thymo-analeptiques) sont capables, moyennant un délai de quelques semaines d’améliorer l’humeur dépressive et de soulager la souffrance morale. Si l’indication première des antidépresseurs reste évidemment la dépression unipolaire endogène, il faut connaître les extensions d’indication qui concernent maintenant d’autres entités psychiatriques comme les troubles obsessionnels compulsifs, les troubles du comportement, des conduites alimentaires mais également d’autres contextes nosographiques tels la prise en charge thérapeutique de certaines douleurs.

Les antidépresseurs sont en règle associés aux approches psychothérapeutiques qui demeurent essentielles.

L’intérêt des antidépresseurs est de corriger une symptomatologie handicapante pour le sujet, la société et hautement à risque (suicide, déliquescence du réseau social et familial).

La classe pharmacologique des antidépresseurs reste très hétérogène tant au niveau des mécanismes d’action qu’au niveau des effets indésirables ; la différentiation entre les produits d’une même famille reste toujours difficile.
2 Classification
2.1 Classification historique

L’histoire des antidépresseurs est relativement récente. Débutée en 1957, elle a vu naître bon nombre de molécules avec des profils pharmacologiques différents mais d’efficacité quasi similaire pour ce qui est des dépressions sévères.

Les antidépresseurs tricycliques (TCA) avec l’amitriptyline (Laroxyl®) et l’imipramine (Tofranil®) ont été les premiers découverts, suivi par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), irréversibles et non sélectifs comme la phenelzine et la pargyline. Les effets indésirables, en particulier la cardiotoxicité des TCA (surtout en cas de surdosage) et les crises hypertensives des IMAO (interactions avec la tyramine alimentaire, le fameux cheese effect) ont poussé la recherche vers de nouvelles molécules d’efficacité thérapeutique identique mais de meilleure acceptabilité. La notion de sélectivité est alors apparue avec les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la noradrénaline (NA) ou de la sérotonine ( 5-hydroxytryptamine ou 5HT). Les essais cliniques de phase III ont démontré pour ces nouvelles molécules une efficacité équivalente aux antidépresseurs de première génération et une meilleure sécurité, notamment en cas de surdosage.

La découverte des 2 formes A et B de la monoamine oxydase, différant l’une de l’autre par l’affinité de la forme A pour la NA et la 5HT et de la forme B pour la dopamine (DA), a conduit aux inhibiteurs sélectifs et réversibles de la monoamine oxydase A ou B. On distingue ainsi, le moclobemide (Moclamine®), la befloxatone et la toloxatone (Humoryl®) (inhibiteur sélectif et réversible de la monoamine oxydase A), la sélégiline (Déprenyl®) (inhibiteur sélectif et réversible de la monoamine oxydase B), indiquée dans la maladie de Parkinson. Ces caractères réversibles et sélectifs différencient ces nouveaux produits des anciens IMAO. Pour ce qui est des derniers antidépresseurs connus, il est clair que leur effet thérapeutique résulte d’une action simultanée sur plusieurs grands systèmes de neurotransmission. Ainsi la mirtazapine, le milnacipran (Ixel®) et la venlafaxine (Effexor®) agissent à la fois sur les voies noradrénergiques et sur les voies sérotoninergiques.

Actuellement les molécules en développement innovent par leur mécanisme d’action : les sous-types de récepteurs sérotoninergiques, comme l’ipsapirone et le gépirone (tous deux sont des agonistes partiels 5HT1a ), la neurotransmission dopaminergique (bupropion), les autorécepteurs adrénergiques etc...
2.2 Classification mécanistique

Cette classification a l’avantage de regrouper les antidépresseurs en grandes classes, permettant ainsi en cas d’échec thérapeutique de changer de famille d’antidépresseurs. Cependant cette classification est fondée sur les mécanismes d’action des molécules qui ne résument pas le pouvoir thérapeutique. On distingue ainsi pour les tricycliques les molécules à action noradrénergique spécifique (métapramine), dominante (désipramine) ou sérotoninergique dominante (clomipramine). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT (IRSS) sont certes sélectifs du transporteur présynaptique de la 5HT, mais in fine, via l’augmentation globale des concentrations de la 5HT , ils stimulent tous les sous-types de récepteurs 5HT . Le tableau 1 résume l’ensemble de ces récepteurs sérotoninergiques. (Tableau 1)
2.3 Classification thérapeutique

Parallèlement à leurs actions antidépressives, les antidépresseurs peuvent présenter des effets annexes (ou connexes), dont les effets psychostimulants ou sédatifs. Ces effets sont particulièrement bien mis en évidence dans les essais cliniques de phase II et ils ont des conséquences évidentes en terme d’effets indésirables (excitation, anxiété troubles mnésiques, troubles du sommeil...). Une classification tenant compte de ces propriétés existe, mais la variabilité de ces effets en fonction des individus et des doses représente une sérieuse limite.
3 Mécanisme d'action des antidépresseurs

Le mécanisme d’action des antidépresseurs est largement centré sur l’impact synaptique de ces médicaments. Beaucoup d’arguments plaident en faveur d’une neurobiologie propre de la dépression, fondée sur les systèmes monoaminergiques. Lors d’épisodes dépressifs, la neurotransmission aminergique (essentiellement noradrénergique et sérotoninergique) est diminuée, offrant ainsi aux thérapeutes une corrélation anatomo-clinique de la dépression pouvant s’expliquer par la down regulation des récepteurs béta-adrénergiques, la diminution d’AMPc. Cependant d’autres grands systèmes de neurotransmission sont impliqués de façon plus ou moins partielles dans la dépression, citons le système cholinergique, le système GABA-ergique, le système dopaminergique, les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). La biologie de la dépression n’est pas simple et tous les mécanismes d’action des antidépresseurs ne sont pas encore élucidés.
3.1 Les voies aminergiques

La NA et la DA sont synthétisées en présynaptique à partir de la phénylalanine et de la tyrosine ; l’enzyme clef de la régulation de cette synthèse est la tyrosine-hydroxylase. La 5HT est synthétisée à partir du tryptophane. Ces amines sont ensuite acheminées vers l’extrémité axonale ou elles sont stockées dans des vésicules. Elles sont libérées sous l’effet de l’influx nerveux (exocytose calcium-dépendante) dans l’espace synaptique. Des mécanismes d’élimination surviennent immédiatement après cette libération : la recapture et le catabolisme enzymatique.

La recapture des neurotransmetteurs se fait par transport actif sodium dépendant. C’est à ce niveau qu’interviennent les antidépresseurs tricycliques ; en empêchant cette recapture, ils facilitent la transmission monoaminergique. Cette inhibition de la recapture se fait sur toutes les mono-amines pour certains antidépresseurs (les TCA), sur une seule pour d’autres (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT).

La dégradation des mono-amines fait intervenir deux types d’enzymes : la mono-amine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). C’est à ce niveau qu’agissent les inhibiteurs de la MAO (IMAO), ralentissant la dégradation des neurotransmetteurs.

En post-synaptique, l’action antidépressive des tricycliques et des IMAO peut s’expliquer par la down regulation (diminution du nombre mais non de la sensibilité) des récepteurs bêta-adrénergiques et des récepteurs sérotoninergiques 5 HT2 et par la désensibilisation de l’adénylate cyclase à la stimulation par NA. Les phénomènes de transduction du signal cellulaire via les protéines G couplées aux récepteurs, pourraient représenter un lieu d’action essentiel des antidépresseurs. Notons que c’est le site d’action supposé du lithium.
3.2 L'axe hypothalamo-hypophysaire

Il a été montré qu’un traitement au long cours par imipramine chez le rat entraînait une augmentation cérébrale de l’immuno-réactivité des récepteurs aux gluco-corticoides, particulièrement dans les régions riche en NA et en 5HT. Le lien entre la régulation de la neurotransmission aminergique centrale et la sécrétion de gluco-corticoides a été établi, renforcé par le fait que des inhibiteurs puissants de la synthèse du cortisol comme la métapyrone ou le kétoconazole (agent antifongique) possédaient des propriétés antidépressives. Le rôle du corticotrophin-releasing factor (CRF) n’est pas clairement établi mais son implication dans la réponse physiologique au stress est un argument supplémentaire (la dépression serait secondaire à une réponse désadaptée à un stress aigu). C’est cet axe qui est testé par l’épreuve de freination à la dexaméthasone.
3.3 Les nouvelles théories

Les interactions entre la régulation des amines biogènes et certains neuropeptides, les interleukines (notamment la 2 et la 6), les prostaglandines (notamment la PGE2 ) ont été mise en évidence expérimentalement sur la base d’un traitement au long cours par antidépresseurs entraîne une diminution des taux cérébraux d’interleukines et de prostaglandines. L’hypothèse que les antidépresseurs puissent normaliser la neurotransmission centrale en réduisant les taux de PGE2 et d’interleukine est avancée.
3.4 Les modèles de la pharmacologie expérimentale

Les modèles animaux sensibles aux antidépresseurs se divisent en tests de comportement et en tests d’antagonisme d’effets de certaines substances injectées aux rongeurs (par exemple la réserpine induit chez le rat une hypothermie, un ptôsis, une akinésie qui sont antagonisés par certains antidépresseurs). Les tests comportementaux les plus utilisés dans le cadre de l’étude des antidépresseurs sont les tests de Porsolt (effet des antidépresseurs sur l’immobilité dans l’eau induite par la nage forcée) et les tests de renoncement appris (modèle de Learned Helplessness).
4 Evaluation cliniques des antidépresseurs

L’évaluation de l’efficacité clinique des antidépresseurs est essentielle au lit du malade, comme dans les essais de phase III. Si " l’impression clinique " du médecin face à son malade reste irremplaçable, il est nécessaire de quantifier au mieux la pathologie présentée à des fins d’évaluation. Quantifier un état dépressif constitué de signes souvent subjectifs est un réel problème métrologique. Cette quantification doit être reproductible dans le temps et dans l’espace, stable selon les opérateurs qui pratiquent cette évaluation. A cette fin de nombreuses échelles se sont développées, fondées sur des concepts différents mais finalement peu discriminantes entre elles. Actuellement, dans les essais thérapeutiques, la plus utilisée est celle de Hamilton à 17 items (Hamilton Depression Rating Scale). Des versions de la HDRS à 21, 24, 26 et 29 items existent. Un score global supérieur à 18 traduit habituellement un état dépressif manifeste. Une réduction du score HDRS d’au moins 50 % traduit une réponse au traitement instauré. D’autres échelles existent, telles la Montgomery and Asberg Depression Scale (MADRS, échelle à 10 items) et l’échelle globale Clinical Global Impression (CGI, cotée de 0 à 7). Toutes ces échelles sont sensibles aux antidépresseurs actuels.
5 Les antidépresseurs tricycliques

Ils sont considérés (avec les IMAO) comme les plus efficaces, notamment dans les dépressions endogènes. Les antidépresseurs tricycliques sont en règle considérés comme les traitements de référence dans les essais de phase III. Leurs mécanismes d’action impliquent des effets adrénergiques, sérotoninergiques, anticholinergiques centraux et périphériques. On distingue les antidépresseurs tricycliques imipraminiques et les antidépresseurs à structure tricyclique d’apparition plus récente.
 5.1 Les antidépresseurs imipraminiques

Indications : Ce sont les états dépressifs de toutes natures, mélancolique ou névrotique, sachant que le caractère endogène de la dépression est classiquement décrit comme facteur prédictif d’une bonne réponse au traitement. Les autres indications font l’objet d’un paragraphe spécial (cf. IX). Aujourd'hui, les tricycliques restent la référence dans la prise en charge des dépressions sévères.

Les caractéristiques pharmacocinétiques sont propres à chacune des molécules mais il est possible de brosser les grandes lignes : La résorption par voie digestive est rapide et importante, la liaison aux protéines plasmatiques importante (de 75 à 95%), la métabolisation est hépatique, l’élimination rénale. Il existe un passage transplacentaire et dans le lait maternel. Souvent, la demi-vie des molécules, proche de 24 heures, autorise la prise unique.

Les effets indésirables : fréquents, ils sont souvent bénins, ne nécessitant que rarement l’arrêt complet du traitement. On distingue :
- Les effets neuropsychiques : Des réactivations anxieuses ou délirantes sont possibles, ainsi qu’une inversion trop rapide de l’humeur pouvant conduire a un état maniaque. Classiquement, on décrit la levée de l’inhibition comportementale (plus rapide que l’amélioration de l’humeur dépressive) majorant le risque suicidaire et pouvant nécessiter une co-thérapie, aujourd’hui non standardisée (benzodiazépine ou neuroleptique). Chez le sujet âgé, des syndromes confusionnels sont décrits, souvent mis sur le compte des propriétés anticholinergiques et s’amendant généralement avec la réduction de la posologie. On peut rencontrer des troubles du sommeil, des tremblements. Le seuil épileptogène est abaissé.
- Les effets atropiniques : C’est le pendant des propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques. La sécheresse buccale est fréquente (le sulfarlem est parfois nécessaire) ainsi que la constipation par diminution de la motilité intestinale. Au niveau oculaire, mydriase et troubles de l’accommodation sont décrits. La dysurie avec risque de rétention urinaire sur obstacle peut être observée.
- Les effets cardio-vasculaires : L’hypotension ou la prescription de produits vaso-actifs comme l’heptaminol peut être utile. Les arythmies et les troubles de conduction avec risque de mort subite sont liés aux surdosages et représente le risque majeur des antidépresseurs tricycliques, notamment sur terrains prédisposés.
- Les effets endocriniens : Les troubles de la sexualité seront imputés avec prudence aux antidépresseurs car ils font partie de la symptomatologie dépressive. Cependant les baisses de la libido ou des défauts d’érection en cours de traitement sont bien décrit. Des dysménorrhée, une hyperprolactinémie, une prise de poids et des mastodynies sont décrites.
- Les autres effets : Les troubles hématologiques sont exceptionnels. Des rashs cutanés allergiques, des réactions anaphylactiques aux sulfites contenus dans certaines formes injectables, des hépatites choléstatiques sont possibles.

Les contre-indications : Les plus absolues sont représentées par les troubles sévères de la conduction cardiaque, le glaucome par fermeture de l’angle, les hypertrophies et adénomes prostatiques, l’hypersensibilité à l’un des produits. L’association aux IMAO non sélectifs est contre-indiquée, la règle étant de respecter un intervalle de 15 jours après l’arrêt des IMAO (inversement, un intervalle de 5 jours est suffisant pour passer des antidépresseurs tricycliques aux IMAO).

L’intoxication aux tricycliques : C’est une urgence qui engage le pronostic vital. Il existe un intervalle libre de 4 heures ou moins entre l’absorption d’une dose toxique et l’apparition des premiers signes. La survenue de troubles cardiaques fait toute la gravité de cette intoxication et nécessite une surveillance attentive en milieu spécialisé et la mise sous scope du patient. Un lavage gastrique évacuateur est à pratiquer ainsi que les mesures de réanimation de base.

La conduite du traitement : Que ce soit à l’hôpital par voie intraveineuse ou en ambulatoire, l'augmentation progressive des posologies est une règle a respecter. Il faut atteindre de façon progressive la posologie recommandée par le dictionnaire Vidal®. En raison du délai d'action des antidépresseurs, il est prudent d'attendre trois semaines de traitement avant de décréter l'échec thérapeutique et de changer de molécule. L’intérêt pharmacologique des formes injectables est aujourd’hui remis en question.

Les principaux tricycliques sont résumés dans le tableau 2 (Tableau 2)
5.2 Les apparentés aux tricycliques

Ces antidépresseurs sont d’apparition plus récente et possèdent des particularités propres à chaque spécialité. De structure bi, tri ou tétracyclique, ils ne présentent pas la toxicité des imipraminiques (ils sont souvent dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques) et sont souvent d’efficacité comparable à celle des tricycliques de référence (imipramine) lors des essais comparatifs.

On distingue ainsi la miansérine (Athymil®) de structure tétracyclique, agissant par blocage des récepteurs a 2 présynaptiques, l’amineptine (Survector®) de structure tricyclique et à action presque exclusivement dopaminergique, la viloxazine (Vivalan®), la tianeptine (Stablon®). Ces antidépresseurs sont décrits dans le tableau 3 (Tableau 3)
6 Les inhibiteurs de la monoamine oxydase

Pour les pharmacologues, l’enjeu a été de mettre au point de nouvelles molécules différant des anciens IMAO au moins sur deux points fondamentaux : la sélectivité (soit pour la MAO-A, soit pour la MAO-B) et la réversibilité de la liaison qui conduit à l’inhibition enzymatique. On distingue ainsi 3 types d’IMAO :
6.1 Les IMAO non sélectifs

Ce sont les plus anciens, irréversibles représentés par la nialamide et l’iproniazide. Leur efficacité est comparable à celle des antidépresseurs tricycliques de référence mais ils ne sont jamais proposés en première intention du fait de leur maniement malaisé. Ces produits restent réservés aux états dépressifs résistant à un traitement bien conduit par antidépresseurs tricycliques ; en fait ils ne sont presque plus prescrits.

Les effets indésirables sont liés essentiellement au blocage de la dégradation des catécholamines, notamment périphériques : Les hypotensions orthostatiques sont fréquentes, les accès hypertensifs soudains sont décrits, notamment en cas de prise alimentaire de tyramine. Des troubles neurologiques comme des polynévrites, des convulsions, sont possibles. Des hépatites fulminantes sont à l’origine du retrait du marché de la plupart des IMAO de type hydrazide. En cas d’anesthésie générale, un délai de quinze jours doit être respecté. Les aliments riche en tyramine (Tableau 4) sont interdits pendant le traitement, ainsi que l’association à d’autres médicaments.
6.2 Les IMAO-B

Ils sont spécifiques de l’inhibition de la monoamine oxydase de type B. Pour l’instant, une seule molécule est disponible : la selegiline ou déprenyl. Les autres molécules comme la lazabemide et la mofegiline sont en développement. La selegiline est principalement indiquée dans la maladie de Parkinson ou elle permet de retarder l’introduction de la levodopa. Aucun de ces IMAO-B n’a obtenu l’autorisation de mise sur le marché dans l’indication de l’épisode dépressif majeur.
6.3 Les IMAO-A

Ils sont spécifiques de l’inhibition de la monoamine oxydase de type A. Le risque d’interaction alimentaire et médicamenteuse est considérablement réduit, optimisant le maniement et la tolérance de ces nouveaux IMAO. On distingue ainsi la toloxatone (Humoryl®) le moclobemide (Moclamine®), la befloxatone. La pharmacovigilance de ces produits confirme leur bonne acceptabilité aux doses thérapeutiques.
7 Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRSS)

Ces antidépresseurs sérotoninergiques se sont beaucoup développés, en raison d’une efficacité semblable à celle des tricycliques mais avec des effets anticholinergiques faibles (voire nuls) et une absence de toxicité cardiaque. Leurs indications ce sont étendues à des entités autre que la dépression (Cf. IX). Le véritable problème est de les différencier entre eux et de tenter de dégager des profils plus ou moins spécifiques. Leur apparition est relativement récente (1988)

Indications : Ce sont les états dépressifs de toutes natures. Les IRSS sont les antidépresseurs les plus prescrits, du moins en ville (Ménard 95). Leur utilisation en première intention est aisément justifiable chez les sujets âgés, polymédicamentés, souffrant de pathologies cardio-vasculaire et chez les sujets présentant des idées suicidaires. Sur ce dernier point, il semble raisonnable, en première intention, de préférer un médicament moins toxique en cas de surdosage.

La fluoxétine (Prozac®): sa résorption orale est bonne, la biodisponibilité varie de 70% à 85%, non modifiée par les aliments. Sa demi-vie varie de 1 à 4 jours et celle de son métabolite, la norfluoxétine, est d’environ 7 jours. La fluoxétine est utilisée à la dose de 20 mg par jour.

La sertraline (Zoloft®) :Sa demie vie d’élimination est de 26 heures, ce qui autorise une prise unique quotidienne. La biodisponibilité est de 88 %. La fixation aux protéines plasmatiques est forte (99 %). Le métabolisme de la sertraline fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 et donne naissance à un métabolite peu actif : la déméthylsertraline. La sertraline est utilisée à la posologie de 50 mg par jour.

La paroxétine (Deroxat®) : Sa demie vie d’élimination est de 24 heures en moyenne, la fixation aux protéines plasmatiques est forte (95 %). Son métabolisme donne naissance à 5 métabolites qui sont inactifs. La paroxétine est utilisée à la dose de 20 à 40 mg par jour.

La fluvoxamine (Floxyfral®) :Sa demie vie est relativement brève par rapport aux autres IRSS : de 15 à 22 heures. Sa fixation aux protéines plasmatiques est de 77 %., la biodisponibilité est bonne, non modifiée par les aliments. Il n’y a pas de métabolites et on l’utilise à la dose de 100 à 300 mg.

Le citalopram (Seropram®) : Sa biodisponibilité est excellente, voisine de 100 %. Sa demie vie est de 33 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est de 50 %. Le principal métabolite du citalopram est le norcitalopram.

Les effets indésirables : Ils concernent le plus souvent l’appareil digestif, avec des nausées, des vomissements et à un moindre degré, des constipations et de l’anorexie. Des insomnies sont décrites ainsi que des céphalées, des accès hypersudatifs et des baisses de la libido. Des syndromes de sevrage ont été décrits, d’ou la règle de la décroissance posologique lorsqu’on envisage d’arrêter le traitement.

Le syndrome sérotoninergique, souvent méconnu, justifie l’arrêt immédiat du traitement. Il est lié à certains surdosages ou à des interactions et peut entraîner une hospitalisation, voire la mise en jeu du pronostic vital. Il associe un ensemble de symptômes d’ordre digestifs (diarrhée), végétatifs (sueurs, dysrégulation thermique, hypo ou hypertension), moteurs (myoclonies, tremblements), neuropsychiques (confusion, agitation voire coma).

Les interactions. : Elles sont à connaître, les IRSS étant capables d’interagir avec des médications concomitantes, selon les mécanismes suivants :
- Inhibition enzymatique hépatique : Cette propriété explique le risque d’interaction avec les antidépresseurs tricycliques, les anticonvulsivants (Carbamazépine et acide valproique), les antipsychotiques et les benzodiazépines.
- Association à d’autres produits sérotoninergiques : le risque de syndrome sérotoninergique déconseille fortement l’association aux IMAO même sélectifs, à la clomipramine et à la buspirone.
- Perturbations électrolytiques : Les IRSS sont susceptibles d’entraîner une hyponatrémie, l’administration concomitante de diurétique augmente ce risque.

Les principaux IRSS sont résumés sur le tableau 5 (Tableau 5)
8 Les nouveaux antidépresseurs

On les appelle également " dual-action " antidépresseurs, du fait de leurs impacts synaptiques multiples.

La mirtazapine : Cette molécule agit à la fois sur les voies noradrénergiques et sur les voies sérotoninergiques. Elle potentialise directement la transmission noradrénergique en bloquant les récepteurs alpha 2 centraux et augmente la transmission sérotoninergique médiée par les récepteurs 5HT1 en bloquant les récepteurs 5HT2 et 5HT3. La pharmacocinétique de la mirtazapine est particulièrement intéressante: la résorption digestive est excellente et le pic plasmatique est atteint en deux heures. Sa demie vie d'élimination est de 20 à 40 heures, permettant une prise unique quotidienne, facteur influençant la compliance. L'efficacité clinique de la mirtazapine a été documenté par de nombreux essais cliniques de phase III, notamment versus antidépresseurs tricycliques. Le critère principal de mesure de l'état dépressif dans ces études était l'échelle de dépression de Hamilton à 17 items. La mirtazapine a montré son efficacité, que ce soit dans les dépressions modérées ou sévères. Son efficacité a été jugée équivalente à celle de la clomipramine dans les dépressions majeures chez les déprimés sévères hospitalisés. Pour ce qui est des effets indésirables, du fait de son profil pharmacologique particulier, la mirtazapine est théoriquement dépourvue d'effets indésirables de type anticholinergique, adrénergique ou sérotoninergique. Les effets indésirables typiquement sérotoninergiques comme les nausées, les vomissements, les diarrhées et les troubles du sommeil ont été moins décrits dans les groupes traités par mirtazapine que dans les groupes recevant du placebo. Toujours dans le registre des effets indésirables, la mirtazapine apparaît comme peu épiléptogène. Cette propriété associée à une cardiotoxicité quasi nulle fait que les surdosages à la mirtazapine n'ont pas de conséquences sur le pronostic vital des patients, même des plus âgés.

Le milnacipran (Ixel) : C’est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la NA qui vient récemment d’être commercialisé. La biodisponibilité du milnacipran est de 85 %, non modifiée par les aliments. La demie vie d’élimination est courte :8 heures et la fixation aux protéines plasmatiques est faible. Le métabolisme est hépatique et ne donne pas de métabolites actifs. Indiqué dans les états dépressifs majeurs de l’adulte, le milnacipran est utilisé à la posologie de 100 mg par jour en 2 prises quotidiennes de 50 mg. Les effets indésirables apparus au cours des études n’ont que rarement entraîné l’arrêt du traitement. On a décrit des vertiges, des accès de chaleur et d’hypersudation., des signes digestifs à type de vomissements et de nausées. Moins fréquemment ont été rapporté des sécheresses buccales, constipations. De façon exceptionnelle, un syndrome sérotoninergique peut survenir, risque majoré par l’association aux IMAO. Les surdosages observés n’ont jamais entraîné de décès. Aucune cardiotoxicité n’a été observée. les surdosages au milnacipran ne semblent donc pas avoir de conséquences sur le pronostic vital des patients, même des plus âgés.

La nefazodone est un antagoniste des récepteurs 5HT2 et un inhibiteur de la recapture de la 5HT. Cette molécule s’est montré aussi efficace que l’imipramine au cours d’essais de phase III (Rickels,1995), avec moins d’effets indésirables et une meilleure acceptabilité.

La venlafaxine : Cette molécule inhibe la recapture à la fois de la sérotonine et de la NA, mais ses effets sérotoninergiques sont moins importants que ceux des IRSS. Le métabolisme de la venlafaxine donne naissance à un métabolite actif (le O-demethyl-venlafaxine) et à deux métabolites inactifs.
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Les anticonvulsivants
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
mis à jour le 13 février 1999
1 Introduction
2 Epileptogénèse
3 Modèles
4 Mécanismes d'action des anticonvulsivants
5 Pharmacocinétique     6 Intéractions
7 Pharmacovigilance
8 Pharmacologie clinique
9 Résumé
10 Bibliographie

Le récepteur au GABAA
1 Introduction
1.1 Définitions
Les anticonvulsivants sont les médicaments indiqués principalement dans le traitement pharmacologique de l'épilepsie. Ces médicaments sont considérés comme efficaces chez 70 % des malades épileptiques traités. L'épilepsie est un trouble chronique et souvent progressif caractérisé par la survenue périodique et imprévisible de crises épileptiques (Epi-Leptein soit sur-sauter, en Grec) dûes à la décharge électrique anormale de neurones du système nerveux central. Le terme anticonvulsivant est préférable au terme antiépileptique car les médicaments actuels n'exerçent qu'une action symptomatique (sur la crise, ictogénèse) et non pas sur la maladie elle-même (épileptogénèse). L'histoire de cette classe pharmacologique a été longtemps dominée par les barbituriques (gardénal) et les dihydantoïnes (phénytoïne) ; une bonne connaissance de ce chapitre est impérative aujourd'hui (voir résumé).  
1.2 Epidémiologie
L'incidence annuelle de l'épilepsie est estimée de 20 à 70 cas pour 100.000 et la prévalence ponctuelle de 0,4 à 0,8 %. Globalement les taux d'incidence sont les plus élevés pendant l'enfance, se stabilisent de 15 à 65 ans, et augmentent à nouveau chez le sujet âgé. Chez 30 % des patients épileptiques une cause neurologique ou systémique est identifiable ; chez les 70 autres pour cent, on parle d'épilepsie idiopathique ou cryptogénique. Environ 5 % des personnes rapportent une crise d'épilepsie au cours de leur vie ; 5 % des enfants auront des convulsions fébriles.
1.3 Clinique
Les manifestations cliniques des crises d'épilepsie sont variées : chute brève de l'attention (absence) ; changements temporaires dans les champs de la motricité, sensorialité ou psychologie (crises partielles) ; perte de conscience avec activité motrice convulsive (crises tonico-cloniques).
1.4 Classification
La description clinique précise de la crise et son corrélât électroencéphalographique (EEG, Figure 1) sont à la base de la classification proposée en 1981 par la Ligue Internationale contre l'Epilepsie. Une classification complémentaire des syndromes épileptiques est apparue plus tard (1989) prenant en compte l'âge du malade, le type de crise, la présence ou l'absence d'une lésion neurologique ou d'antécédents familiaux. Plus de 40 syndromes épileptiques distincts ont été identifiés. Schématiquement les crises sont subdivisées en deux grandes catégories, les crises partielles (foyer localisé) et les crises généralisées (décharges neuronales, bilatérales et synchrones). Une subdivision des crises partielles permet de parler de crises partielles simples, partielles complexes ou de crises partielles évoluant secondairement vers des crises généralisées. De même les crises généralisées sont subdivisées en absences (pas de convulsions) et crises myocloniques, cloniques, toniques, tonico-cloniques et atoniques.

60 % de toutes les épilepsies sont en rapport avec un foyer (épilepsies locales, focales ou partielles) qui sera recherché par neuroimagerie voire implantation d'électrodes profondes (stéréo EEG ou SEEG) ou magnéto encéphalographie (MEG). Le choix d'un médicament anticonvulsivant est fondé en priorité sur son efficacité prouvée (essai clinique) sur des types spécifiques tant de crises que d'épilepsies (nous verrons que l'acide valproïque est le traitement de choix des épilepsies généralisées idiopathiques alors que la carbamazépine l'est pour les épilepsies partielles).
1.5 Pharmacologie
La majorité des anticonvulsivants ont été découverts, souvent par hasard (Serendipity), et mis sur le marché avant les années 1970 (anticonvulsivants de première génération) ; les années 1990 ont vu apparaître en bloc une série de nouveaux médicaments (anticonvulsivants de seconde génération) ; la troisième génération (Stiripentol, Eterobarb, Zonizamide ...) devrait faire apparaître l'anticonvulsivant voire l'antiépileptique idéal, substance capable de prévenir et de traiter l'épilepsie c'est-à-dire de débarrasser définitivement le malade de toute crise tout en respectant le fonctionnement normal du cerveau (et même en améliorant son fonctionnement intercritique). Ces futurs produits devraient faire reculer le nombre de malades qualifiés de pharmacorésistants (25 %), candidats, en cas de crises partielles, à la chirurgie de l'épilepsie. C'est dans cette perspective futuriste qu'il faut envisager la pharmacologie de l'épilepsie, fondée sur les derniers acquis scientifiques de l'épileptogénèse (Tableau I).
2 Epileptogénèse
2.1 Neurophysiologie
- 2/3 des épilepsies sont des crises partielles et prennent naissance soit dans le lobe temporal (en y incluant hippocampe et amygdale) soit dans le lobe frontal.

- Le modèle expérimental de ces crises psychomotrices est le modèle du Kindling (embrasement) : la stimulation électrique périodique par un courant subconvulsivant du système limbique conduit à terme à des crises focales et au développement (mise en mémoire) d'une sensibilité exagérée à la stimulation électrique.

- Les bases cellulaires et réceptologiques du Kindling reposent sur une hypersensibilité des récepteurs de type NMDA aux acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate) dans l'hippocampe (en particulier les cellules pyramidales de la zone CA3). La transmission glutamatergique médiée par les récepteurs NMDA est exagérée alors que la transmission GABA-ergique est diminuée, notamment celle se projetant sur les neurones pyramidaux de l'hippocampe.

- L'exagération de la neurotransmision glutamatergique apparaît comme un marqueur de l'épileptogénèse, et expliquerait la perte cellulaire survenant dans l'épilepsie chronique ainsi que la morphologie dendritique anormale (Sprouting) observée dans le lobe temporal épileptique (voir les cours sur la neurocytoprotection et la messagerie calcique).
2.2 Neurochimie
- Les techniques de Binding n'ont pas clairement mis en évidence de différences au niveau des sous-types de récepteurs aux acides aminés excitateurs. Seule, une réduction de 35 à 70 % du binding aux récepteurs à la phencyclidine (PCP) a été démontrée dans l'hippocampe.

- En microdialyse, une élévation marqué des concentrations de glutamate, d'aspartate et de glycine est associée à la crise focale.

- La glutamate décarboxylase (enzyme de synthèse du GABA à partir du glutamate) est diminuée en particulier au niveau des neurones de la substance noire. Les flux ioniques (chlore) stimulés par le GABA et des sites de liaison des benzodiazépines (BZD) a été prouvée dans les régions CA1 et CA4 de l'hippocampe.

- Des anomalies au niveau des mécanismes de transduction sont en cours d'élucidation ; de même le rôle de l'oxyde nitrique (NO) et d'autres récepteurs au glutamate (AMPA ; mGluR) semble se confirmer.  
2.3 Anatomie
- L'activité épileptique est générée et se propage dans des circuits sous-corticaux spécifiques.

- La substance noire a longtemps été suspectée dans la propagation de la crise motrice clonique.

- Le cortex (olfactif) piriforme est une structure critique dans le développement et la propagation des crises épileptiques. La partie postérieure de ce cortex intervient comme relais dans la propagation des crises qui y sont amplifiées.  
2.4 Génétique
- Chez l'homme, 20 % de toutes les épilepsies sont d'origine génétique.

- Des modèles animaux de l'épilepsie ont permis d'identifier des mutations génétiques utiles à la recherche chez l'homme (exemple de la Tottering mice, souris à l'équilibre instable). Pour l'instant, 18 loci ont été identifiés sur 10 chromosomes différents codant pour autant de formes d'épilepsies (exemples : épilepsie myoclonique juvénile et chromosome 6p; la maladie de Unverricht - Lundborg et chromosome 21q; épilepsie frontale de l'enfance et chromosome 20q 13.2 q 13.3 et sous-unité alpha 4 du récepteur nicotinique...).

- La génétique a permis de mettre l'accent sur le rôle de certains gènes codant pour des canaux ioniques, en particulier des canaux sodiques ou potassiques (channelopathies). C'est le cas des "convulsions néonatales familiales bénignes" (canal potassique ; chromosomes 20 q 13 - 3 et 8 q 24), du "syndrome des convulsions fébriles Å " (canal sodique ; SCN1B) ou de "l'épilepsie absence de la souris" (canal calcique).  
2.5 Théorie neurodeveloppementale
- Le cerveau en développement et le cerveau immature sont plus sensibles à l'épilepsie que le cerveau adulte.

- Chez le rat nouveau-né les récepteurs GABAA de haute affinité de la substantia nigra sont moins nombreux et le récepteur NMDA est moins voltage-dépendant que dans le cerveau mature (d'où l'hyperexcitabilité du cerveau immature).

- Chez l'enfant l'association entre épilepsie à début précoce et troubles de la cognition, de la communication ou du comportement, plaide en faveur d'une anomalie commune du développement du cerveau ou du rôle délétère d'une "épilepsie subclinique" sur le développement (chapitre des encéphalopathies épileptiques).

- Ceci pourrait expliquer l'atrophie de l'amygdale et de l'hippocampe observée en IRM.  
3 Modèles
3.1 Modèles de crises convulsives généralisées
- Test de l'électrochoc maximal chez la souris et le rat (MES pour maximal electroshock seizure).

- Test au pentylénetétrazol (PTZ).

- Autres modèles chimiques : bicucculine et picrotoxine (antagonistes GABA), strychnine (antagoniste glycine), NMDA et kaïnate (agonistes des récepteurs aux acides aminés excitateurs), 4 aminopyridine (blocage des canaux potassiques).  
3.2 Modèles de crises partielles (focales) secondairement généralisées
- Modèle du Kindling (voir supra).

- Administration centrale et locale de substances convulsivantes : pénicilline, kaïnate, PTZ, métaux (aluminium, cobalt, fer).

- Modèle de la pilocarpine (agent cholinergique).  
3.3 Modèles génétiques
- Animaux à crises récurrentes spontanées : rats présentant des absences.

- Rats résistants à la phénytoïne (modèle de pharmaco-résistance).

- Animaux sensibles à des stimulations sensorielles : crises audiogènes chez la souris DBA/2 ; babouin épileptique photosensible, le Papio papio.

- Animaux modifiés génétiquement : souris mutantes ("tottering" ; "weaver" ; "stargazer") ; souris léthargique (lh/lh) vrai modèle de crises non convulsives.  
3.4 Modèle mathématique
L'équipe de MARTINERIE et coll (1998) a pu, en recourant à une analyse non linéaire (théorie du chaos) de données EEG chez onze malades (épilepsie temporale), détecter des invariants caractérisant l'évolution vers la crise et ainsi le passage progressif d'une phase chaotique (fonctionnement complexe normal du cerveau) à une phase périodique (crise, maladie).

Rappelons, ici, que la théorie du chaos s'applique également aux mouvements et à la cinétique du calcium intracellulaire (oscillations), dans les neurones.  
4 Mécanismes d'action des anticonvulsivants
4.1 Généralités
Quatre mécanismes d'action principaux sous-tendent l'effet pharmacologique bénéfique des anticonvulsivants (Tableau II) :
- Le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants ;
- L'augmentation de la neurotransmission GABA ergique, inhibitrice ;
- Le blocage de la transmission glutamatergique ;
- Le blocage des canaux calciques de type-T.

Le site d'action de quelques produits peut être illustré au niveau de la neurotransmission GABAergique (Figure 2) ou glutamatergique (Figure 3) ou encore (exemple de la lamotrigine) au niveau d'un courant sodique voltage dépendant (Figure 4).  
4.2 Classification des produits
Les anticonvulsivants peuvent être ainsi classés en fonction de leur impact reconnu comme prédominant :
- Les Sodiques : oxcarbazépine, carbamazépine, felbamate, acide valproïque,
- Les Gabaergiques : Vigabatrin, Gabapentine, Tiagabine, BZD.
- Les Glutamatergiques : Lamotrigine, topiramate
- Les Calciques : ethosuximide, zonisamide.

Cette classification est artificielle car : 1) tous les produits ont plusieurs impacts ; 2) aucun mécanisme n'est strictement corrélé à l'action anticonvulsivante ; 3) les plus vieux produits (ex : les barbituriques) n'ont pas nécessairement été réévalués à la lumière de la neurobiologie contemporaine; 4) les produits en développement peuvent agir sur d'autres cibles : levetiracétam et site de liaison spécifique unique et nouvellement identifié ; CGP 35348 et antagonisme du récepteur GABAB ; analogues du Cromakalim et ouverture des canaux potassiques ATP dépendants ; GYK152466 et antagonisme des récepteurs AMPA ; dizocilpine et antagonisme non compétitif des récepteurs NMDA ; zonisamide et canaux calciques de type-T voire inhibition de l'anhydrase carbonique.  
4.3 Intérêt en clinique
Outre l'émergence de nouveaux médicaments (voir le cours le développement des médicaments en Neurologie), l'association de deux produits au mécanisme d'action différent sera licite dans des cas difficiles et surtout certaines indications en rapport avec le mécanisme d'action semblent se profiler (épilepsies temporales et GABAergiques ; épilepsies frontales et glutamatergiques ...).  
5 Pharmacocinétique
5.1 Généralités
- Les anticonvulsivants de première génération présentent des caractéristiques pharmacocinétiques (Tableau III) éloignées de celles d'un anticonvulsivant idéal, et en tous cas des produits de deuxième génération (Tableau IV).

- Les aléas cinétiques des anciens produits sont les suivants : 1) cinétique non linéaire (ex : phénytoïne) ; 2) forte liaison protéique ; 3) autoinduction de leur propre métabolisme hépatique ; 4) présence de métabolites actifs ; 5) interactions pharmacocinétiques nombreuses ; 6) cinétique variable selon l'âge (enfant, sujet âgé).

- Ces aléas expliquent le recours systématique, chez le malade, au monitoring plasmatique, à la recherche de concentrations plasmatiques considérées comme optimales (fourchette de concentration), variables selon les médicaments. A ce titre, les anticonvulsivants de deuxième génération représentent un progrès (le monitoring plasmatique est inutile).  
5.2 Monitoring plasmatique
- Le dosage plasmatique des médicaments de première génération s'impose, de manière régulière (prise de sang le matin à jeûn avant la première prise de médicament, lorsque la cinétique est considérée à l'équilibre [steady-state]). Ce dosage est en particulier à pratiquer chaque fois qu'il y a modification posologique, coprescription ou échappement thérapeutique.

- L'intérêt de ce monitoring est quadruple : ajustement posologique ; compréhension des interactions ; limitation des effets indésirables ; vérification de la compliance.

- Les limites du dosage sont les suivantes : les paramètres pharmacocinétiques (PK) sont déterminés au niveau du sang et ne reflètent que de loin ce qui se passe dans le compartiment central (ici le SNC) ; les concentrations plasmatiques ne sont pas corrélées à l'activité (pharmacodynamie, PD) ; en général, seule la molécule mère est dosée, alors que les métabolites peuvent être actifs ou toxiques ; la relation reliant la concentration (PK) à l'activité (PD) est souvent complexe ; le dosage de la forme libre du médicament est, a priori, plus parlant.  
5.3 Les paramètres
5.3.1 L'absorption
Tous les anticonvulsivants de seconde génération sont bien absorbés, leur forte liphophilicité favorisant la pénétration dans le SNC. Seule, l'absorption de la gabapentine (Neurontin) dépend de la saturation d'un transporteur ; la biodisponibilité de l'oxcarbazépine est augmentée de 17 % par la prise concomitante d'aliment.  
5.3.2. Le volume de distribution
Tous les anticonvulsivants de seconde génération se distribuent au niveau de l'eau coporelle totale (environ 0,6 L/kg). Le topiramate et le zonisamide se concentrent dans les érythrocytes.  
5.3.3 La demi-vie d'élimination (te1/2)
La te1/2 détermine le temps d'arrivée au "steady-state" ainsi que le nombre de prises quotidiennes. De grandes différences sont à noter d'un produit à un autre et surtout des modifications apparaissent lors des associations thérapeutiques (voir interactions). La Gabapentine et la Tiagabine impliquent de fréquentes administrations quotidiennes ; l'activité du Vigabatrin dépend de la vitesse de renouvellement de la GABA-transaminase (aucun lien avec la te1/2 plasmatique). Des formes à libération prolongée (LP) pallie les inconvénients d'une te1/2 brève (ex : Dépakine chrono) ; de même la fosphenytoïne (Pro-Dilantin IV) est la prodrogue de la phénytoïne, existant sous-forme injectable et donc indiquée en cas d'urgence ou en post-opératoire.  
5.3.4 La liaison aux protéines plasmatiques
A l'exception de la Tiagabine (liaison à 96 %) tous les nouveaux produits sont peu liés aux protéines plasmatiques et ainsi n'exposent pas au risque d'interaction (notamment avec les AINS et les anticoagulants oraux).  
5.3.5. Le métabolisme
La Gabapentine et le vigabatrin ne sont pas du tout métabolisés au niveau hépatique, à l'inverse du Felbamate (50 % de la dose subit un métabolisme hépatique, inductible), de la Lamotrigine éliminée sous forme de métabolites glucuronides, de la Tiagabine dont le métabolisme passe par le cytochrome P450, et du topiramate au métabolisme accéléré par les inducteurs enzymatiques. L'oxcarbazépine ne subit pas d'époxydation (absence d'epoxyde dangereux).  
5.3.6. L'élimination
La Gabapentine et le vigabatrin sont excrétés inchangés dans les urines. Le vigabatrin a une élimination biexponentielle ; le zonisamide a une cinétique d'élimination non linéaire.  
5.4 L'enfant ; le sujet agé
- Ces cas particuliers nécessitent un cours à part et justifient le renvoi aux deux articles de BATTINO et coll (1995) ainsi qu'à l'article de BERNUS et coll (1997).

- Retenons que c'est en raison de modifications pharmacocinétiques en rapport avec l'âge que les posologies quotidiennes recommandées sont différentes et variables selon l'âge pour un même produit.  
6 Intéractions
6.1 Généralités
Les interactions médicamenteuses essentielles à connaître sont d'ordre pharmacocinétique (PK). Les interactions pharmacodynamiques (PD) sont mal connues chez l'homme (interactions au niveau des récepteurs ; potentialisation d'effet par action sur des cibles différentes ...). Les interactions PK les plus classiques ont lieu au niveau des systèmes enzymatiques du métabolisme (Tableau V). La réflexion sur le sujet devrait limiter l'incidence d'effets indésirables, faciliter le maintien des concentrations plasmatiques dans la "fourchette thérapeutique" et justifier certaines associations thérapeutiques et les essais cliniques en "add-on". Notons que la pertinence clinique de nombre d'interactions PK n'est pas toujours établie.  
6.2 Interactions entre anticonvulsivants de première génération
Ce chapître remplit des livres entiers de PK ; nous nous limiterons volontairement ici à une liste d'interactions PD, parlantes cliniquement (Tableau VI).  

6.3 Intéractions entre première et deuxième génération d'anticonvulsivants (Tableau VII) et Tableau VIII)
Le Felbamate augmente les concentrations plasmatiques de phénytoïne, d'acide valproïque et de carbamazépine. La clairance du tiagabine, topiramate et zonisamide est augmentée en présence d'inducteur enzymatique. Le vigabatrin diminue les concentrations de phénytoïne après 4 à 5 semaines de cothérapie (mécanisme inconnu).

La te1/2 de la tiagabine peut être diminuée de 2 à 3 heures en présence d'anticonvulsivants inducteurs enzymatiques. La lamotrigine a une élimination ralentie par l'acide valproïque. Le topiramate diminue l'élimination de la phénytoïne.  
6.4 Intéractions entre anticonvulsivants de deuxième génération
Pour l'instant peu de données démontrent des interactions PK entre les produits de deuxième génération. Seul le felbamate augmente la concentration plasmatique de la lamotrigine.  
6.5 Interactions avec les oestroprogestatifs
- Très schématiquement tous les anticonvulsivants de première génération, inducteurs enzymatiques, interagissent avec les oestroprogestatifs ce qui implique une pilule contraceptive macrodosée.

- En dehors du topiramate (qui réclame également une pilule macrodosée), les anticonvulsivants de seconde génération sont considérés comme n'interférant pas avec les oestroprogestatifs. L'oxcarbazépine est beaucoup moins inducteur enzymatique que la carbamazépine.

- Notons toutefois qu'aujourd'hui, le recul est insuffisant et que les doses utilisées lors des études d'interactions étaient en général inférieures aux posologies recommandées en thérapeutique.  
6.6 Nouveaux anticonvulsivants et autres médicaments
A l'inverse des anticonvulsivants de première génération qui présentent d'innombrables interactions PK (métabolisme, liaison au protéines) et PD (sédation, troubles cognitifs) , les nouveaux médicaments ne présentent pas ce genre d'inconvénients. Nous citerons simplement : 1) l'élévation des taux plasmatiques de la Gabapentine par la cimétidine et ceux de la Tiagabine par l'érythromycine ; 2) la diminution des taux de la digoxine par le Topiramate ; 3) l'accélération du métabolisme de la lamotrigine par le paracétamol.  
7 Pharmacovigilance
7.1 Généralités
- La pharmacovigilance (PhV) des anticonvulsivants anciens et nouveaux est capitale car la population traitée est très grande, les durées de traitement longues, les effets indésirables (EI) fréquents et conditionnant en premier lieu la compliance, les arrêts de traitement et l'ascension posologique.

- Les EI illustrent parfaitement les cours généraux sur la PhV et la Pharmacoépidémiologie, à savoir, qu'ils sont de gravité variable (de la simple prise de poids au syndrome de Stevens-Johnson), de type A (sédation et fatigue des barbituriques et des benzodiazépines, troubles de la sexualité et de la libido) et de type B (aplasie médullaire et felbamate, calculs rénaux et zonisamide, calvitie et acide valproïque), d'apparition précoce lors de l'initiation du traitement (sédation et primidone, nystagmus et carbamazépine) ou tardive (syndrome cérébelleux et phénytoïne, leucopénie et éthosuximide ou acide valproïque, maladie de Dupuytren et barbituriques), en rapport avec les posologies (hyperplasie gingivale et phénytoïne, rash cutané initial et lamotrigine) ou enfin mimant la maladie elle-même (aggravation de l'épilepsie).

- L'impact sur la cognition, la neuropsychologie et le développement intellectuel reste un souci majeur (voir cours sur la Pharmacologie de la cognition) et fait partie du plan développement de tout anticonvulsivant nouveau.

- Tout EI, en raison de ces réflexions générales, doit être immédiatement déclaré au Centre de Pharmacovigilance le plus proche. Ce Centre établira l'imputabilité, pourra réclamer des enquêtes nationales (exemple du rétrécissement concentrique du champ visuel et vigabatrin) et guider des réglementations nouvelles (exemple de l'aplasie médullaire et hépatotoxicité du Felbamate réservé aux syndromes de Lennox-Gastaut avec surveillance biologique draconienne).

- L'évaluation du risque pour un médicament donné dépend étroitement des méthodes d'étude de ce risque et en tous cas, ne repose pas uniquement sur l'analyse des chiffres des essais cliniques. Rappelons enfin la sous-notification chronique des EI des anticonvulsivants, en France, ainsi que la difficulté d'y voir clair en raison des cothérapies fréquentes et de l'absence usuelle d'explication mécanistique aux phénomènes constatés.  
7.2 Les faits
7.2.1 Les évènements d'apparition précoce
a) Système nerveux central : 1) la sédation et la fatigue, pouvant faire l'objet d'une tolérance et survenant avec la majorité des produits de première génération ; 2) vertiges, incoordination motrice, diplopie, nystagmus avec phénytoïne et carbamazépine ; 3) sédation et ataxie avec le zonisamide ; diplopie, trouble de la vision, céphalée et somnolence avec la lamotrigine ; 4) coma exceptionnel avec l'acide valproïque et le vigabatrin.

b) Système gastro-intestinal : 1) anorexie, nausées, vomissements, douleur gastrique fréquemment rapportés, avec, dans l'ordre primidone, éthosuximide, zonisamide et acide valproïque ; 2) élevation des gamma-GT avec phénobarbital, phénytoïne, et carbamazépine ; 3) l'hépatotoxicité de l'acide valproïque est rare (métabolisme anormal d'origine génétique) mais reste la hantise avec le Felbamate ; 4) pancréatite et acide valproïque.

c) Système cutanéo-muqueux : 1) les rashs sont fréquents et imposent un arrêt immédiat du médicament ; 2) des réactions graves sont décrites : épidermolyse, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe ; presque tous les anticonvulsivants peuvent être incriminés sauf gabapentine, felbamate et vigabatrin ; 3) les rashs de la lamotrigine sont précoces, dépendant de l'ascension des doses et sont plus fréquents lorsqu'associé à l'acide valproïque.  
7.2.2 Les évènements d'apparation tardive
a) Système nerveux central : 1) Sédation, fatigue, somnolence diurne, syndrome vertigineux, objet de tolérance survenant avec la majorité des produits ; 2) la sédation du vigabatrin est transitoire alors qu'elle est prolongée avec le zonisamide (associée à des céphalées) ; 3) encéphalopathie chronique de la phénytoïne ; 4) mouvements involontaires de tout type avec le phénobarbital, la carbamazépine et l'acide valproïque ; 5) syndrome cérébelleux et phénytoïne ; 6) troubles neurocognitifs : irritabilité, agressivité et perturbations mnésiques avec le vigabatrin, dépression et phénobarbital, et même vigabatrin ; 7) épisodes psychotiques et éthosuximide, vigabatrin.

b) Système nerveux périphérique : neuropathie axonale périphérique avec phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital.

c) Système hématopoïétique : 1) leucopénie, en règle bénigne avec les anciens produits ; 2) aplasie médullaire et carbamazépine et, surtout, felbamate ; 3) thrombocytopénie et acide valproïque ; 4) carence en folates et phénobarbital, phénytoïne et carbamazépine.

d) Troubles métaboliques : 1) carence en vitamine D3 (ostéomalacie) et phénobarbital, primidone, phénytoïne ; 2) hyponatrémie et rétention d'eau avec carbamazépine et oxcarbazépine ; 3) gain de poids avec acide valproïque, vigabatrin et gabapentine.

e) Autres systèmes : 1) calculs rénaux et zonisamide ; lithiase urinaire et topiramate ; 2) rétrécissement du champ visuel et vigabatrin ; 3) troubles de la conduction cardiaque et phénytoïne et carbamazépine surtout chez le sujet âgé ; 4) hirsutisme et phénytoïne ; 5) lupus érythémateux disséminé et anticonvulsivants de première génération ; 6) tolérance à l'effet anticonvulsivant avec les BZD et peut être le vigabatrin.  
7.3 Cas particuliers
- Enfant : agitation paradoxale.

- Grossesse : malformations difficiles à évaluer car l'épilepsie en elle-même peut être responsable de malformations foetales (tube neural, fente palatine ...).Une supplémentation en folates est considérée comme préventive.

- Sujet âgé : aucune donnée spécifique au sujet âgé n'est disponible avec les anticonvulsivants de seconde génération ; avec les premiers produits les EI sont dûs aux modifications cinétiques ; la carbamazépine est souvent mal tolérée.

- Dépression et psychose-maniaco dépressive (bipolaires) : le vigabatrin est contrindiqué.  
7.4 Toxicologie
Une intoxication par les anticonvulsivants est classique soit par surdosage, soit dans le cadre d'une autolyse, soit par accident (chez l'enfant), soit en raison d'une maladie sous-jacente conduisant à une intoxication. Le Tableau IX décrit quelques tableaux classiques.  
7.5 Médicaments inducteurs de crises convulsives
a) La liste des médicaments susceptibles d'induire une crise convulsive est impressionnante et ne peut être mémorisée (Tableau X). Par contre, il faut toujours évoquer cette étiologie.

b) Les anticonvulsivants, eux-mêmes, peuvent contribuer à la résurgence des crises :

Surdosage : exemples de la carbamazépine et des myoclonies négatives ou de la phénytoïne et des épilepsies myocloniques progressives.

Sevrage brutal : le risque d'un état de mal (status epilepticus) est réel (lamotrigine et absences réfractaires).

Tolérance : le produit perd de son efficacité au cours du temps (benzodiazépines, barbituriques,vigabatrin...). Citons le cas un peu différent d'échappement d'épilepsies rebelles (syndrome de Lennox - Gastaut, épilepsie myoclonique sévère du nourrisson).

Intoxication paradoxale : aggravation voire fluctuations du nombre de crises lors de l'initiation du traitement.

Mauvais choix de médicament : La carbamazépine chez l'enfant (épilepsies généralisées) peut induire des crises tonico-cloniques ; le vigabatrin peut exacerber les crises myocloniques, tonico-cloniques et les absences. Schématiquement les absences typiques et les épilepsies généralisées symptomatiques sont aggravées par tiagabine, vigabatrin, gabapentine et carbamazépine. Les myoclonies devraient faire éviter les Gabaergiques.  
8 Pharmacologie clinique

La pharmacologie clinique des anticonvulsivants fera l'objet d'un cours particulier centré sur les méthodes de développement des produits, les plans expérimentaux (exemple de l'ajout d'un deuxième produit ou d'un placebo à un traitement de base, c'est la technique de l'"add-on") la bioéthique (le recours au placebo seul n'est plus possible), les cas rebelles ou considérés comme pharmacorésistants, les études de recherche de doses (définition du meilleur ratio bénéfice risque), les études consacrées à l'épilepsie de l'enfant.

Conformément à l'evidence-based-medicine les indications précises et les posologies "optimales" seront issues des essais cliniques publiés (Tableau XI).

Globalement les anticonvulsivants de seconde génération ont tous pour indication les épilepsies partielles. Ils sont le plus souvent indiqués en add-on, sauf, pour l'instant la gabapentine et la lamotrigine. Ce dernier médicament est également indiqué dans les épilepsies généralisées. Le felbamate est strictement réservé au syndrome de LENNOX-GASTAUT et délivré par des centres de prescription réservés. Quelques produits ont l'indication pleine et entière en monothérapie (exemple de la gabapentine).

Nous ne développons pas ici les autres indications de certains anticonvulsivants : douleur (carbamazépine), troubles bipolaires (carbamazépine, acide valproïque). Pour l'étudiant non spécialiste nous conseillons d'urgence les lectures des articles de CHADWICK (1998) et surtout de FEELY (1999).
9 Résumé
Le cours sur la pharmacologie des anticonvulsivants est long mais justifie que l'on s'y attarde pour différentes raisons.

La première réside dans l'espérance naturelle des malades et des familles que l'on découvre enfin le médicament idéal.

La deuxième raison est qu'avec les substances actuelles ou en développement l'étudiant aborde de manière pratique et utile des pistes neurobiologiques totalement nouvelles (pharmacologie des canaux ioniques, des membranes cellulaires ou des systèmes à neurotransmissions nouveaux).

Enfin ces médicaments illustrent magnifiquement le bien fondé des cours dits généraux ou de méthodes qui, à froid, paraissent bien ennuyeux et peu utiles; les anticonvulsivants représentent le plus bel exemple de l'intérêt de la connaissance pharmacologique, préalable à la thérapeutique médicamenteuse et surtout restent le meilleur hymne à l'espoir pour des millions d'humains dont la vie est parasitée par la possible survenue d'une crise d'épilepsie.

L'orange qui est trop pressée donne un jus amer ; à vouloir tirer trop de lait, on fait venir le sang. Balthasar Gracian, L'Art de la Prudence (1640).  
10 Bibliographie
BATTINO D, ESTIENNE M, AVANZINI G
Clinical pharmacokinetics of antiepileptic drugs in pediatric patients
Clinical Pharmacokinetics 1995 ; 29 : 341-369 et 1995 ; 29 : 257-286.

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Pharmacologie de la migraine
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
mis à jour le 15 juin 1999
1 Données générales
2 Physiopathologie
3 Facteurs de déclenchement
4 Les médicaments de la crise
4.1 Antalgiques mineurs et anti-inflammatoires non stéroïdiens
4.2 Ergotamine
4.3 Dihydroergotamine
4.4 Triptans     4.5 Autres voies médicamenteuses
5 Les médicaments du traitement de fond
5.1 Les antagonistes des amines
5.2 Les antagonistes calciques
5.3 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
5.4 Autres produits
6 Conclusion
Bibliographie
1 Données générales
La prévalence de la migraine ("hémicranie") chez l'adulte est estimée à 10-12 %. La migraine est 3 fois plus fréquente chez la femme. Le diagnostic doit être conforme aux critères de la société internationale des céphalées (Headache Classification Committee of the International Headache Society 1988). La migraine associe classiquement une douleur unilatérale (crise), des signes digestifs, une phonophobie, une photophobie et peut être précédée d'une aura (signes transitoires).
2 Physiopathologie
La physiopathologie d'une crise migraineuse quoique non entièrement expliquée, fait intervenir des phénomènes vasomoteurs (vasodilatation des vaisseaux intracrâniens, vasoconstriction en cas d'aura) et un réflexe axonal dans le système trigémino-vasculaire (innervation par le trijumeau). La douleur migraineuse est associée à une distension des vaisseaux crâniens ; la dure mère par ses terminaisons nerveuses sensitives transmet les messages douloureux au cerveau, via le trijumeau. La question est alors de savoir si le point de départ du phénomène est vasculaire (théorie vasculaire) ou neuronal (théorie neurogène).

Selon l'hypothèse neurogène, la migraine est le résultat d'une séquence complexe (en cascade) d'événements neurovasculaires et biochimiques qui vont constituer autant de cibles pour le médicament (expliquant la multiplicité des agents pharmacologiques proposés au thérapeute).

Des substances ou médiateurs dits pro-inflammatoires sont relargués en réponse à une activation anormale des terminaisons nerveuses sensitives de la dure-mère : substance P, neurokinine A, calcitonine gene-related peptide (CGRP), sérotonine, prostaglandines, histamine, monoxyde d'azote (NO) ... Ces substances augmentent la perméabilité des vaisseaux et induisent une inflammation locale, dite neurogène, qui s'étend localement.

Depuis des années, l'accent est mis sur le rôle de la sérotonine (5HT) dans la crise de migraine. La concentration de la 5HT plaquettaire, par exemple, augmente brutalement puis, diminue dès le début de la crise. Beaucoup d'anti-migraineux agissent sur la 5HT et/ou ses récepteurs.

Le caractère unilatéral de la migraine plaide en faveur d'une origine neuronale, latéralisée. Les études en caméra à positons permettent d'avancer comme pacemakers potentiels de la crise, les noyaux du raphé dorsal et le locus coeruleus. Schématiquement, il est proposé que les médicaments de la crise agissent prioritairement sur la circulation cérébrale et extracrânienne tandis que les médicaments utilisés dans le traitement de fond (prévention de la crise) agissent au niveau du système nerveux central.
3 Facteurs de déclenchement
 Le postulat suivant doit être admis : le cerveau du migraineux diffère de celui des "normaux" au niveau de différentes fonctions : corticales (variation contingente négative, potentiels évoqués ...), hypothalamiques (contrôles centraux de la prolactine ...), systèmes de contrôle de la douleur (systèmes opioïdes) et de régulation vasculaire (sensibilité des vaisseaux au dioxyde de carbone, à l'exercice ...). On saisit que les facteurs de déclenchement reconnus (Tableau I) soient spécifiques du migraineux et d'emblée, qu'ils peuvent être à la base d'une prévention. Parallèlement, il est utile de se rappeler quelques substances classiquement inductrices de céphalées (Tableau II).
4 Les médicaments de la crise
 Le Tableau III rappelle les principaux points à vérifier pour juger de la valeur d'un essai thérapeutique dans le traitement de la crise migraineuse.
4.1 antalgiques mineurs et anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
4.1.1 Les AINS
Mode d'action : l'ensemble de ces médicaments inhibe la cyclo-oxygénase (COx) et donc diminue les taux circulants des prostaglandines (PG) ainsi que l'inflammation neurogène.

Effet : c'est l'effet antalgique de ces médicaments qui est recherché.

Essais cliniques : ils sont peu nombreux et anciens, réalisés soit contre placebo soit versus produit de référence [Tableau IV]. Schématiquement, la sévérité de la migraine est diminuée, parfois la durée de la crise ; le recours à un traitement de secours est plus rarement significatif. L'efficacité des AINS est toujours au moins égale aux produits de référence.

Pharmacovigilance : en prise unique et aux posologies recommandées, les AINS sont très bien tolérés.
4.1.2 L'aspirine
Mode d'action : l'aspirine ou acide acétylsalicylique (AAS) inhibe également la synthèse des prostaglandines périphériques et centrales.

Effet : médicament d'automédication par excellence, l'effet antalgique semble recherché et obtenu par "attitude et évaluation pragmatiques".

Essais cliniques : la revue des études contre placebo a été faite par Schulman et al, en 1992. Notons qu'en France, seule l'association d'aspirine et du métoclopramide (Primpéran) a reçu l'AMM dans l'indication de la crise de migraine (le métoclopramide, facilite la résorption digestive de l'AAS [Migprivâ ].

Pharmacovigilance : en prise unique et aux posologies recommandées (1 g/prise) les effets indésirables sont rares et peu fréquents (2 à 10 % de plaintes digestives) ; signalons les réactions d'hypersensibilité (2/1000) qui peuvent être graves chez l'asthmatique. Le risque d'intoxication chronique par l'AAS est réel avec apparition de troubles sensoriels (vertiges, bourdonnements d'oreille) et transformation des migraines en céphalées résistantes.
4.1.3 Le paracétamol
Mode d'action : moins clair que pour les produits précédents, le paracétamol inhibe les prostaglandines au niveau des nocicepteurs des neurones de la corne postérieure et des structures supra-spinales impliquées dans la douleur.

Effet : son effet antalgique est réel, en grande partie démontré par empirisme ; il en est de même de la posologie utilisée (1 g/prise).

Essais cliniques : le paracétamol a souvent servi de comparateur ou de traitement de secours dans les essais cliniques les plus récents ; à partir de ces essais on peut admettre l'efficacité de ce produit.

Pharmacovigilance : en dehors d'exceptionnelles manifestations cutanées allergiques, la marge thérapeutique du paracétamol est grande. A dose toxique, ce produit engendre une insuffisance hépato-cellulaire. La paracétamol est de plus en plus associé à d'autres principes actifs (antiémétiques, codéine ou dextropropoxyfène) ou utilisé en aigu chez un migraineux traité par un traitement de fond.
4.1.4 Les autres traitements
Un chapître à part doit être fait à toute une gamme de produits qui ont rarement fait l'objet d'études contrôlées :

Les analgésiques combinés : Di-Antalvicâ , Propofanâ associant paracétamol et dextropropoxyfène ; citons de nombreuses spécialités associant paracétamol et caféine. La noramidopyrine associée ou non à la caféine (Viscéralgine Forteâ , Optalidonâ) est considérée comme efficace et exposant au risque d'agranulocytose immunoallergique. L'Optalidon prête à mésusage ; il positive les tests de contrôles antidopage.

Les neuroleptiques sont ici pour nous rappeler l'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques vasculaires du migraineux. La chlorpromazine (Largactilâ) a fait l'objet d'essais cliniques contrôlés. Notons que le métoclopramide souvent associé aux antimigraineux lutte contre la stase gastrique associée à la crise migraineuse ; ce neuroleptique permet ainsi une meilleure résorption digestive.

Les opiacés ou morphiniques. Rappelons que la codéine et le dextropropoxyfène sont des morphiniques "faibles". De même l'Acupanâ est un morphinique non évalué lors d'essais cliniques dans la migraine.

Les corticostéroïdes. Leur utilisation reste très controversée. La prednisone et la méthylprednisolone ont été utilisés avec succès dans les crises sévères et prolongées ou dans les états de mal migraineux résistant aux traitements usuels.
4.2 L'ergotamine
Mode d'action : l'ergotamine (tartrate) agit sur l'évolution de la crise migraineuse en corrigeant les anomalies vasomotrices, contemporaines de la céphalée. La vasoconstriction induite siège préférentiellement dans le territoire carotidien externe (agoniste partiel des récepteurs 5HT1A et 5HT1B, alpha 1 et alpha 2).

Effet : le médicament atténue la sévérité et la durée de la crise. La biodisponibilité orale est médiocre (améliorée par la caféine) et la résorption lente.

Essais cliniques : l'ergotamine a fait l'objet de peu d'essais méthodologiquement inattaquables. Le médicament sert fréquemment de comparateur.

Pharmacovigilance : l'ergotamine induit régulièrement nausées et vomissements ; l'ergotisme aigu (exceptionnel) et chronique relève d'un surdosage et conduit à des ischémies aiguës périphériques, des céphalées et de l'hypertension artérielle. L'ergotisme peut découler d'interactions au niveau des cytochromes P450 hépatiques notamment avec les antibiotiques macrolides (érythromycine, josamycine).

Emploi : la voie orale est usuelle en administration rapide dès que la crise se déclenche ou s'amorce. Les posologies quotidiennes et unitaires sont à respecter strictement (en général ne pas dépasser 4 mg/jour). L'ergotamine est souvent associée à de la caféine (gynergène caféiné) ou à un antihistaminique H1 (Migwellâ).
4.3 Dihydroergotamine (DHE)
Mode d'action : ce produit, dérivé dihydrogéné de l'ergotamine, est un agoniste partiel alpha-adrénergique et sérotoninergique, à tropisme veineux préférentiel.

Effet : à dose élevée la DHE est active sur la crise. Du fait d'une faible biodisponibilité (30 %) le produit peut être administré par spray-nasal (l'effet de premier passage hépatique est évité) ou en injectable (IM et SC).

Essais cliniques : l'efficacité prouvée dans le traitement de la crise peut être vérifiée dans les essais cliniques où la DHE est utilisée comme médicament comparateur. Le Diergo-sprayâ a fait l'objet d'une étude contre placebo tout à fait en faveur du produit avec notamment une diminution des récurrences.

Pharmacovigilance : les effets digestifs sont moins fréquents qu'avec l'ergotamine. L'association aux macrolides est contre-indiquée.

Emploi : la forme en spray-nasal (Diergo-sprayâ) permet deux pulvérisations par narine à une demi-heure d'intervalle. La dihydroergotamine Sandozâ existe en injectable, à administrer lors des premiers signes de la crise.
4.4 Triptans
Les triptans représentent une nouvelle génération d'antimigraineux, inaugurée par le sumatriptan et indiqués dans le traitement de la crise. Ces molécules possèdent toutes un mécanisme commun, à savoir la stimulation des sous-types 1D des récepteurs sérotoninergiques (agonistes 5HT1D). Ces molécules ont fait l'objet de nombreux essais cliniques. Outre le sumatriptan (Imigraneâ , Imijectâ ) et le zolmitriptan (Zomigâ ) la classe s'enrichit du naratriptan, alniditran, rizatriptan, eletriptan et avitriptan. Tous ces produits agissent en moins d'un quart d'heure. Pour l'instant, ils ne sont pas incriminés dans le "syndrome sérotoninergique" (Tableau V).
4.4.1 Sumatriptan
Le sumatriptan est un agoniste 5HT1D puissant et sélectif indiqué dans le traitement de la crise migraineuse et du "cluster headache" (algie vasculaire de la face).

L'administration orale de 100 mg supprime la migraine en moins de 2 heures chez 50 à 67 % des patients. Cet effet est supérieur aux résultats obtenus avec l'ergotamine/caféine (2 mg/200 mg) ou l'aspirine/métoclopramide (900 mg/10 mg).

Par voie sous-cutanée (6 mg), l'effet est obtenu au bout d'une heure chez 70 à 80 % des migraineux.

Environ 40 % des malades, font l'expérience d'une nouvelle crise dans les 24 heures, crise réagissant bien à une nouvelle administration.

Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants : nausées, vomissements, fatigue, sensation vertigineuse. Des sensations d'oppression thoracique surviennent dans 3 à 5 % des traitements, exceptionnellement associées à une ischémie myocardique. Le sumatriptan est contre-indiqué en cas de pathologie coronarienne préexistante, d'antécédents d'infarctus du myocarde ou d'hypertension artérielle non contrôlée. Ce produit ne doit pas être associé à la DHE, aux IMAO ou aux antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. La migraine basilaire et la migraine hémiplégique sont des contre-indications d'emploi.
4.4.2 Zolmitriptan
Ce produit est un agoniste 5 HT1B/1D récemment commercialisé (Zomig), rapidement absorbé après administration orale (le pic des concentrations plasmatiques est atteint en moins d'une heure). Ce produit d'action principalement périphérique, passe la barrière hémato-encéphalique. Le programme de développement clinique est instructif à relire, illustrant les études aujourd'hui nécessaires pour obtenir l'AMM (Schoenen, Sawyer 1997). Le meilleur rapport bénéfice/effets indésirables est obtenu pour 5 mg, induisant une réponse dans les 2 heures chez 64-67 % des migraineux en crise. Une seconde administration est possible en cas de nouvelle crise et s'est révélée efficace. Ce produit réduit les signes associés à la douleur et permet une reprise des activités quotidiennes et améliore la qualité de vie intercritique. Les récurrences sont possibles (27 %). Le profil de sécurité notamment cardiovasculaire est rassurant. La dose initiale recommandée est 2,5 mg.  
4.4.3 Naratriptan

Le naratriptan (naramig) est un agoniste sélectif des récepteurs 5 HT1B/1D . Dosé à 2,5 mg, la dose totale ne doit pas dépasser 2 comprimés par 24 heures. L'absorbtion digestive est rapide, la biodisponibilité est de l'ordre de 70 %. Le naratriptan traverse la barrière hémato méningée et sa demie vie est de 6 heures. De par son affinité pour les récepteurs 5 HT1B/1D centraux, le naratriptan posséde une efficacité thérapeutique à des doses relativement faibles, avec un profil de tolérance satisfaisant.
4.5 autres voies médicamenteuses
Parmi les pistes pharmacologiques actuelles du traitement de la crise migraineuse nous citerons : les antagonistes NK (récepteurs aux tachykinines) les antagonistes des récepteurs à l'endothéline, les inhibiteurs de la synthèse du NO.
5 Les médicaments du traitement de fond
Ce sont les médicaments visant à prévenir la survenue de la crise ou à diminuer la fréquence des crises (traitement prophylactique). Leur utilisation (en monothérapie) sera à envisager dès que la fréquence dépasse 1 à 2 crises par mois, surtout si celles-ci sont intenses et prolongées. Les conséquences sociales, familiales et professionnelles interviennent dans la décision de l'instauration du traitement. Ce dernier sera fermement mis en route pour une durée de 6 à 12 mois. Selon les principes de l'Evidence Based Medicine, il faut admettre que peu de médicaments ont été évalués ou ont fait preuve d'efficacité dans ce but prophylactique ; c'est la raison de l'omission volontaire des médicaments suivants : vérapamil, cyclandelate, pizotifène, lisuride, riboflavine, magnésium, homéopathie.
5.1 Les antagonistes des amines
5.1.1 Les bêta-bloqueurs
Bien que leur action antimigraineuse apparaisse indépendante du blocage sélectif des récepteurs bêta, cette classe pharmacologique est efficace. Les produits non sélectifs tels le propranolol (Avlocardylâ 120 mg/j) et le timolol (Timacorâ 10 mg/j) semblent aussi efficaces que les bloqueurs sélectifs des récepteurs b1 : metoprolol (Lopressorâ 100 mg/j) ou atenolol (Tenormineâ 50 mg/j). Les effets indésirables sont ceux classiquement attribués à cette classe : bradycardie, bronchospasme, hypotension, cauchemars, dépression ...
5.1.2 Le méthysergide (Désernilâ)
Ce dérivé de l'acide lysergique est anti-sérotonine, anti-vasoconstriction et anti-agrégation plaquettaire. Utilisé à la dose de 5 mg/j, il est à réserver aux migraines rebelles car il expose au risque de fibroses notamment rétropéritonéale.
5.1.3 L'indoramine (Vidoraâ)
Cet antagoniste alpha-1-adrénergique possède également des propriétés antihistaminiques (H1), antidopamine, antiprostaglandine (F2). Il est utilisé à la dose de 50 mg/j. Les effets indésirables sont neuropsychiatriques (anxiété, asthénie, sédation, à exclure chez le parkinsonien) et cardio-vasculaires (hypotension).
5.1.4 L'oxétorone (Nocertoneâ)
Ce produit est anti-sérotonine, anti-histamine et adrénolytique alpha. Utilisé à la dose de 120 à 180 mg/j, il expose au risque de somnolence, voire d'hypotension.
5.1.5 La clonidine (Catapressanâ)
Cet agoniste des récepteurs adrénergiques de type a2, véritable antihypertenseur (central) est moins efficace que les bêta-bloqueurs dans le traitement de fond de la migraine même s'il est classiquement cité dans le manuels.
5.2 Les antagonistes calciques
La flunarizine (Sibeliumâ 5 à 10 mg/j) est indiquée lorsque les autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés. Elle est strictement contre-indiquée en cas de syndrome parkinsonien ou de dépression. Ce produit est classiquement utilisé dans les syndromes vertigineux. Les autres antagonistes calciques n'ont pas fait la preuve de leur effet lors d'essais cliniques (verapamil ; nimodipine ...).
5.3 Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les AINS exercent un effet réel quoique modeste en prévention de la migraine. L'acide tolfénamique (300 mg/j) et la naproxène (Apranaxâ et Naprosyneâ 500 mg/j) ont clairement fait leur preuve, au risque de dyspepsie, de constipation et de risque hémorragique.
5.4 Autres produits
La dihydroergotamine (3 mg/j) n'a pas fait l'objet d'essais rigoureux. Les effets indésirables sont rares.

Les antidépresseurs tricycliques sont faiblement efficaces et sont plutôt recommandés dans les céphalées de tension (amitriptyline 75 mg/j).

La dépakine, antiépileptique, s'est révélée clairement supérieure au placebo dans plusieurs essais (la gabapentine, nouvel antiépileptique semble également efficace ).

Le lithium possèderait une action préventive mais n'est pas à conseiller en première intention.
6 Conclusion
Les médicaments antimigraineux font l'objet d'une forte automédication, en particulier, les produits conseils (OTC).

Les indications et donc les stratégies thérapeutiques n'ont pas encore fait l'objet de consensus. Certains algorithmes d'utilisation des produits sont proposés (voir Capobianco et al, 1996), tant face à une crise (est-ce la première ou la nième ?) que lors du passage au traitement de fond (que faire lorsqu'une crise se déclenche néanmoins ?).

Le thérapeute est confronté à des situations particulières : migraines cataméniales, migraine de l'enfant, migraine basilaire ...

L'évaluation des thérapeutiques doit porter sur la qualité de vie du migraineux et l'impact sur sa vie sociale et professionnelle ; une pharmacoépidémiologie des anti-migraineux est attendue.

N'oublions jamais que l'abus d'antalgiques et spécialement d'antimigraineux est inducteur de céphalées et ... de migraines.
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 Les médicaments de la douleur
Stéphane Schück
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, avenue du Pr. Léon Bernard, 35043 Rennes Cedex
 
mis à jour le 16 février 1999
1 Introduction
2 Les moyens thérapeutiques
2.1 Les paliers de l'O.M.S.
2.2 Les antalgiques de niveau 1     

2.3 Les antalgiques de niveau 2
2.4 Les antalgiques de niveau 3
2.5 Les médicaments adjuvantsou co-analgésiques
3 Bibliographie
1 Introduction

La douleur est partout en médecine, de la plainte, du mal être à la souffrance. Parmi ses nombreuses définitions, on peut retenir celle de l’association internationale de l’étude sur la douleur : "La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une lésion tissulaire existante ou potentielle ou décrite en terme d’une telle lésion " Cette définition intègre bien le caractère multifactoriel de la douleur. Outre la dimension sensorielle nociceptive, on reconnaît à la douleur une dimension émotionnelle et affective ainsi qu’une composante cognitive capables de s’associer à des degrés divers chez un malade donné.

Les récents progrès accomplis dans le domaine de la compréhension de la neurobiologie de la douleur contrastent avec la prise en charge médicamenteuse de la douleur qui repose toujours en terme de concepts pharmacologiques sur trois molécules : Acide acétyl salicylique, paracétamol et morphine. La place de la psychologie et de la neurochirurgie est à considérer.
2 Les moyens thérapeutiques
2.1 Les paliers de l’O.M.S.
L’O.M.S. a proposé de classer les antalgiques en trois paliers ou niveaux. Cette échelle permet une hiérarchie des analgésiques en fonction de leur niveau de puissance et de leurs rapports avantages inconvénients. Même si cette échelle a été élaborée dans le cadre de la prise en charge des douleurs d’origine cancéreuse, elle permet à tout praticien de se référer à une classification opérationnelle dès lors qu’il doit traiter une douleur sur le plan symptomatique. Cette échelle se définit ainsi :

    *
      Niveau 1 : Analgésiques non morphiniques, appelés aussi, à tort, analgésiques périphériques ou mineurs. Ils sont représentés par le paracétamol, l’aspirine et les anti inflammatoires non stéroïdiens (A.I.N.S.).
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      Niveau 2 : Agonistes morphiniques faibles. Le niveau 2 est constitué par des associations entre analgésiques de niveau 1 et analgésiques morphiniques faibles : dextropropoxyphéne et codéine.
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      Niveau 3 : Regroupement des agonistes morphiniques forts (morphine, péthidine, dextromoramide) et des agonistes antagonistes (pentazocine et nalbuphine). On distingue le niveau 3a quand les agonistes morphiniques forts sont administrés par voie orale et le niveau 3b quand ils le sont par voie parentérale ou centrale.

En terme de stratégie thérapeutique, la potentialité de chacun de ces paliers de puissance progressive sera exploitée au maximum et le passage d’un pallier à l’autre se fera en fonction de l’évolution de la douleur et du degré de soulagement du malade. On veillera en particulier, avant de changer de niveau, à ce que la posologie soit adaptée et que les co-analgésiques éventuellement nécessaires aient été prescrits. On s’assurera du respect des intervalles entre les prises, de la prise en charge optimale relationnelle et psychologique du malade et d’une bonne compliance au traitement. L'association d'antalgiques de même niveau ne se justifie pas.
2.2 Les antalgiques de niveau 1

Egalement appelés antalgiques périphériques, ils sont indiqués dans les douleurs légères à modérées. Leur action se fait principalement au niveau des nocicepteurs périphériques. La compréhension de leur mécanisme d’action est indissociable de la physiologie des prostaglandines. Souvent banalisés dans l’esprit des malades ils font l’objet d’une automédication parfois sauvage alors qu’ils exposent à de nombreux effets indésirables, prostaglandines dépendants ou non.
2.2.1 L’aspirine et les A.I.N.S.
2.2.1.1 Mécanisme d'action

n L’aspirine et les A.I.N.S., membre d’une même famille possèdent des propriétés pharmacologiques communes, en particulier une action pharmacodynamique triple, anti inflammatoire, antipyrétique et antalgique. L’aspirine ou acide acétyl salicylique est le plus ancien des A.I.N.S, découvert empiriquement à partir de l'écorce de saule. L'hypothèse communément admise concernant le mécanisme d’action de ces molécules est l’inhibition des cyclo-oxygénases (Cox) suivie d’une diminution de la synthèse des prostaglandines. Cette enzyme constitue l'une des deux voies de la dégradation de l'acide arachidonique, l'autre voie étant celle de la lipo-oxygénase.

n La cyclo-oxygénase existe sous deux isoformes: la Cox1, isoforme constitutive de la plupart des tissus et la Cox2, isoforme inductible (par les cytokines, l'endotoxine et les mitogènes). Tous les A.I.N.S. actuels sont spécifiques de la Cox1 et le rôle ubiquitaire des prostaglandines dans l'organisme (coagulation, bronchomotricité, filtration rénale, contractions utérines, neurotransmission chimique) explique les indications très variées des A.I.N.S., ainsi que la richesse de leurs effets indésirables.
2.2.1.2 L'aspirine

n L'aspirine inhibe de façon irréversible les cyclo-oxygénases périphériques et centrales. Elle existe sous de nombreuses formes galéniques qui font varier sa rapidité et sa durée d'action. De nombreuses spécialités contiennent de l'aspirine. A visée antalgique elle est utilisée à la dose de 2 à 3 grammes par 24 heures chez l'adulte, dose au delà de laquelle l'action anti inflammatoire de l'aspirine s'exprime. A des doses très faibles ( 160 à 300 milligrammes par jour), l'aspirine a un effet anti-agrégant plaquettaire utilisé dans les pathologies cardio-vasculaires.

n Pharmacocinétique : La résorption digestive est bonne, compatible avec des prises orales (action en 30 minutes pour une durée de 4 à 6 heures). La liaison aux protéines plasmatiques est forte, de l'ordre de 50 à 80 pour-cent, source de possible interaction, avec déplacement et augmentation de forme libre donc risque de surdosage subit. Le métabolisme se fait par hydrolyse intestinale et hépatique rapide en dérivés inactifs. L'élimination se fait par excrétion rénale (50 pour-cent en 24 heures).

n Indications et précautions d'emploi : L'aspirine, comme les A.I.N.S. est indiquée dans les douleurs d'intensité modérée avec ou sans composante inflammatoire. Elle est contre indiquée en cas d'hémorragies digestives, de métrorragies ou ménorragies. Chez l'enfant, on préfère souvent le paracétamol en raison d'une possible liaison de l'aspirine avec le syndrome de Reye. (Cf. Effets indésirables). La grossesse, notamment au troisième trimestre contre indique l'emploi des salicylés en raison d'une toxicité foetale cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel) et rénale et d’un allongement du temps de saignement chez la mère et l’enfant. En cas d'antécédents d'ulcères gastriques ou duodénaux, d'insuffisance rénale, d'asthme, de dispositif intra utérins (diminution de l'efficacité) l'utilisation de l'aspirine sera prudente.
2.2.1.3 Les autres A.I.N.S. employés comme analgésiques

n Il s’agit essentiellement des dérivés anthraniliques (acide méfénamique, Ponstyl) et des dérivés propioniques (ibuprofène, Advil; fénoprofène, Nalgésic...). L’emploi d’un A.I.N.S. comme antalgique, fréquent dans les automédications, impose de bien peser le rapport bénéfices risques en raison d’une pharmacovigilance riche.

n Pharmacocinétique : Malgré certaines spécificités individuelles, on peut retenir plusieurs principes généraux sur la pharmacocinétique des A.I.N.S.: L'absorption digestive est compatible avec une administration orale, la liaison aux protéines plasmatiques est importante, l’élimination est rénale et le métabolisme hépatique. La variabilité des demi-vies d’élimination permet de classer les A.I.N.S. en produit d’action brève (0.25 à 6.8 heures: kétoproféne, indométhacine...) et en produit d’action longue (13 à 68 heures: sulindac, naproxen piroxicam...).

n Les A.I.N.S. actuels sont spécifiques de la Cox1 mais de nouveaux produits spécifiques de la Cox2 sont en développement.

n A.I.N.S. et rhumathologie : Les prescriptions pour indications rhumatologiques représentent une grande part de l'utilisation des A.I.N.S. De la lombalgie à la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante à la pseudo polyarthrite rhizomélique, la prescription d' A.I.N.S. a une dimension antalgique. Selon la chronologie de la douleur, il faudra adapter le choix en fonction de la cinétique des produits.
2.2.1.4 Les effets indésirables des A.I.N.S. et de l'aspirine

n Le surdosage à l’aspirine : Sa fréquence et sa gravité chez l’enfant, son évolution pouvant être fatale impose d’en connaître les signes. On a évalué la dose toxique de l’acide acétylsalicylique à 10 grammes en prise unique chez l’adulte et à 100 milligrammes par kilos chez l’enfant. Les signes cliniques apparaissent en quelques heures, inaugurés par des troubles neurosensoriels (précoces chez l’enfant): vertiges, céphalées, sensation d’hypoacousie, bourdonnements d’oreilles. Des troubles digestifs sont souvent associés: douleurs épigastriques, vomissements, nausées. La gravité de ce surdosage réside dans les modifications de l’équilibre acido-basique. Initialement, une alcalose respiratoire secondaire à une hyperventilation liée à la stimulation des centres respiratoires par l’acide salicylique apparaît. Elle entraîne une élimination rénale de bicarbonates et de potassium. Cette alcalose respiratoire est suivie d’une acidose métabolique d’étiologie encore discutée. Une hypoglycémie, une fièvre et des troubles de l’hydratation sont souvent associés. La prise en charge thérapeutique, en milieu spécialisé, associe un traitement évacuateur, épurateur et symptomatique. Le lavage gastrique est indiqué jusqu’à la douzième heure suivant la prise orale en raison d’un ralentissement de la vidange gastrique et de la formation de concrétions par les salicylés. Le traitement épurateur se fait par alcalinisation des urines ou épuration extra-rénale en cas d’intoxication sévère. Le traitement symptomatique comprend la correction des troubles de l’hydratation, de l'hypokaliémie, des troubles métaboliques.

n Accidents gastro-intestinaux (liés à l’inhibition des prostaglandines). Les effets digestifs bénins sont fréquents: épigastralgies, nausées, douleur abdominale, troubles du transit. Les ulcères et les perforations sont bien décrits, pouvant entraîner des hémorragies extériorisées ou occultes, responsables lorsqu’elles se répètent d’une anémie ferriprive. Les A.I.N.S. peuvent déclencher une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn. Le misoprostol (analogue de la PGE1) traite et prévient ces effets. L'action préventive des anti H2 n'est pas prouvée.

n Accidents rénaux : (liés à l’inhibition des prostaglandines): Chez certains sujets à risque (personne âgée, patients déshydratés, cirrhotiques, insuffisants cardiaque, sujet traité par diurétiques) une insuffisance rénale fonctionnelle peut survenir, indépendamment de la dose et de la durée de traitement. En chronique, l’association avec des diurétiques et surtout les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peut conduire à l’insuffisance rénale. Il existe également des risques de nécrose papillaire, d’hyponatrémie, d’hyperkalièmie et d’hypertension artérielle.

n Asthme et bronchospasme : (liés à l’inhibition des prostaglandines) La grande prudence est de règle en cas d'antécédents asthmatiques.

n Réactions cutanées : Parfois mortelles : syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson.. Erythème polymorphe, purpura et vascularites sont également décrits ainsi que des réactions bénignes et régressives de tous types: urticaire, rash...

n Réactions hématologiques : Généralement d’ordre immunoallergique, touchant une lignée cellulaire (thrombopénie, leucopénie...). Une aplasie médullaire ou une anémie aplastique sont le lot de traitement chronique.

n Réactions hépatiques : Des hépatites de tous types (exceptionnelles) pouvant se résumer à une simple élévation des transaminases.

n Néphropathies immunocellulaires : En général, il s’agit d’une glomérulonéphrite focale ou diffuse.

n Le syndrome de Reye : Exceptionnel, il se voit principalement chez l’enfant traité par aspirine au décours d’infections virales (varicelle, influenza). Il associe une insuffisance hépato-cellulaire grave et une encéphalopathie aiguë d’évolution mortelle une fois sur deux. Ce syndrome fait préférer, peut être de façon excessive, l’emploi du paracétamol chez l’enfant dans le traitement symptomatique des états fébriles.

n La prise au long cours de fortes doses de salicylés peut entraîner un salicylisme générateur d'une symptomatologie ORL avec parfois des surdités.
2.2.2 Le paracétamol

Le paracétamol est un des métabolites actifs de la phénacétine appartenant à la famille chimique des para-aminophénols. C’est un antalgique antipyrétique dénué de propriétés anti inflammatoires aux doses thérapeutiques. Son association avec des opiacés faibles ou dérivés opioïdes mineurs (codéine ou dextropropoxyphène) est synergique et fait partie du niveau 2 de l ' O.M.S.
2.2.2.1 Mécanisme d'action

n Il est communément admis que l’action antalgique du paracétamol est liée à une diminution de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la cyclo-oxygénase. Cette inhibition serait à la fois centrale et périphérique. (cf. mécanisme d’action des A.I.N.S. et aspirine).
2.2.2.2 Pharmacocinétique

n Administré par voie orale, la biodisponibilité du paracétamol est bonne, de 70 à 90 pour-cent. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (10 pour-cent). La demie vie d’élimination est de 2 h à 2h30 (elle augmente en cas d’atteinte hépatique). Le pic plasmatique est obtenu en 1 h à 1h30. La métabolisation du paracétamol est assurée par les systèmes enzymatiques hépatiques microsomiaux aboutissant à la formation de métabolites pour l’essentiel glycuro et sulfo-conjugués. Hydrosolubles, ils sont éliminés par voie rénale et représente environ 80 à 90 pour-cent du métabolisme hépatique.
n Le reste du métabolisme fait appel à la voie oxydative et aboutit à la formation d’un métabolite toxique: la N-acétyl-para-benzoquinone-imine. Dans les conditions thérapeutiques usuelles, ce métabolite est rapidement neutralisé par conjugaison avec le gluthation hépatocytaire, donneur de radicaux thiols. La limitation des stocks hépatiques de gluthation implique en cas de surdosage aigu (10 à 15 grammes chez l’adulte et 100 mg/kg chez l’enfant) l’accumulation de ce métabolite toxique, responsable d’une nécrose hépatique aiguë potentiellement mortelle. De ce fait, le conditionnement du paracétamol est limité à 8 grammes par boite.
2.2.2.3 Indications et précautions d'emploi
n Le paracétamol, d'activité analgésique équivalente aux salicylés est généralement prescrit à la dose de 3 grammes par 24 heures en 3 ou 4 prises espacées de 4 heures. Il existe une prodrogue du paracétamol: le proparacétamol, Prodafalgan qui est hydrolysé dans l'organisme en paracétamol, utilisable par voie parentérale. On l'utilise souvent dans les douleurs post opératoires à la dose de 1 à 2 grammes par injection, une à quatre fois par 24 heures. L'utilisation de paracétamol sera prudente chez les sujets alcooliques chroniques, dénutris ou présentant une insuffisance hépatocellulaire chez qui le gluthation hépatique est déjà diminué.
2.2.2.4 Effets indésirables

n Globalement, le paracétamol est bien toléré ,notamment au plan digestif. Ses effets indésirables aux doses usuelles sont rares, le légitimant comme antalgique de première intention chez l'enfant ou le nourrisson. L'utilisation chez la femme enceinte ou allaitante est possible.

n Surdosage au paracétamol : La survenue d'hépatites graves se situe habituellement autour de la dose de 10 à 15 grammes en prise unique chez l'adulte. Cependant chez les patients présentant un déficit en gluthation (dénutris, alcooliques chroniques, femme enceinte) et chez les patients traités par inducteurs enzymatiques (rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) la dose toxique est abaissée à 5 grammes. Contrairement aux surdosages avec les salicylés, la symptomatologie précoce n'a pas de spécificité particulière. C'est du deuxième au quatrième jour après l'intoxication que surviennent des douleurs de l'hypochondre droit associées à une hépatomégalie et à un ictère secondaire à la cytolyse hépatique. Une hépatite fulminante avec insuffisance hépatocellulaire évoluant vers l'encéphalopathie hépatique peut survenir en cas d'intoxication sévère. Si l'atteinte n'est pas majeure, la normalisation des facteurs hépatiques se fait en cinq jours. Biologiquement, il existe une cytolyse hépatique plus ou moins sévère (augmentation des ALAT, ASAT et LDH), maximale entre le 3e et le 6e jour, souvent associée à une choléstase (augmentation de la bilirubine et des phosphatases alcalines). Une chute du taux de prothrombine et des facteurs de coagulation synthétisés par le foie peuvent s'y associer en cas d'insuffisance hépatocellulaire. Le traitement, réalisé en milieu spécialisé, comprend une évacuation gastrique et la neutralisation du métabolite hépatotoxique par un antidote: la N acétylcystéine (Mucomyst, Fluimicil), précurseur du gluthation et donneur de radicaux thiols, SH. Le lavage gastrique est indiqué dans les 6 premières heures suivant l'intoxication et la prévention de l'hépatotoxicité doit débuter le plus tôt possible, sans attendre les résultats de la paracétamolèmie, dés lors que la dose ingérée est supposée supérieure aux doses toxiques. Le traitement par voie orale fait appel au Mucomyst (dose de charge de 140 mg/kg suivie de 70 mg/kg toutes les 4 heures pendant 72 heures). En cas d'impossibilité, la voie intraveineuse est utilisée: Fluimicil à la dose de 150 mg/kg en 15 minutes dans 200 ml de glucosé à 5%, puis 50 mg/kg en 4 heures dans 500 ml de glucosé à 5%, puis 100 mg/kg en 16 heures dans un litre de glucosé à 5%. L'adaptation et la poursuite du traitement par N acétylcystéine se fait en fonction de la paracétamolèmie, dont la gravité est évaluée par le nomogramme de Prescott (courbes de paracétamolèmie).

n Les manifestations cutanés sont rares: rash avec érythème, urticaire, accompagnés ou non de prurit.

n Les manifestations hématologiques sont exceptionnelles: thrombopénie immunoallergique, anémies hémolytiques.
n La toxicité hépatique à dose thérapeutique est exceptionnelle et peut survenir en cas d'atteinte hépatique antérieure, chez les grands alcooliques chroniques, en cas de dénutrition ou de déficit en glutathion synthétase (notamment homozygote).
2.2.2.5 Autres analgésiques périphériques

n La phénacétine et la Noramidopirine ne sont plus utilisées en raison respectivement du risque de néphropathie interstitielle chronique et du risque d'agranulocytose immuno-allergique.

n La floctafénine, Idarac est la seule molécule du groupe des fénines qui reste sur le marché aujourd'hui. Les autres, en particulier la glafénine en ont été retirés en raison d'insuffisance rénale et de choc anaphylactique.
2.3 Les antalgiques de niveau 2

Le passage à ce niveau est légitimé en cas de douleurs modérées à intenses ou dés lors que les douleurs résistent à 2 ou 3 grammes de paracétamol ou d'aspirine. Les antalgiques de niveau 2 sont essentiellement représentés par des associations d'antalgiques de niveau 1 avec des dérivés opioïdes mineurs comme la codéine et le dextropropoxyphène. L'association permet ainsi de potentialiser l'effet analgésique de chacun des constituants. Le paracétamol est l'antalgique périphérique de choix pour ces associations. Ces dérivés opioïdes sont qualifiés de mineurs en raison d'une faible affinité pour les récepteurs morphiniques. L'effet antalgique est donc moindre que celui de la morphine et les effets indésirables sont moins importants.
2.3.1 Les dérivés opioïdes mineurs
2.3.1.1 Mécanisme d'action (cf.  2.4.1)

n Les opiacés, comme les opioides endogènes (enképhalines, endorphines et dynorphines) sont des agonistes des récepteurs morphiniques. On a individualisé cinq types: mu, delta, eta, sigma et kappa. Ces récepteurs sont localisés au niveau de structures anatomiques spinales et supra spinales impliquées dans le contrôle du message nociceptif: corne postérieure de la moelle, tronc cérébral, thalamus et système limbique. Les récepteurs m semblent les plus impliqués dans la genèse de l'analgésie. Les interactions ligands-récepteurs, que ce soit pour les opioides mineurs ou majeurs, aboutissent à une inhibition de la libération de la substance P et donc de la transmission de l'influx nociceptif. Au niveau supra spinal, les opioides renforcent les systèmes de contrôle supra spinaux du message nociceptif en activant le système descendant inhibiteur. Par ailleurs, un effet psychotrope (euphorie, prise de distance par rapport à l'algogène) contribue à l'effet antalgique.
2.3.1.2 La codéine

n Alcaloïde de l'opium, elle est également utilisée comme antitussif et antidiarrhéique. Son effet antalgique est 5 à 10 fois plus faible que celui de la morphine et sa durée d'action est d'environ 5 heures. L'effet dépresseur respiratoire est faible et utilisée aux doses thérapeutiques, elle est assez peu toxicomanogène. Son absorption digestive est rapide, le métabolisme est hépatique (l'action antalgique de la codéine serait dû à sa transformation en morphine au niveau du foie, sous gouverne du cytochrome P450), l'élimination urinaire. La codéine traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

n Les présentations de la codéine sont variées. Elle peut être utilisée seule sous la forme d'un dérivé: la dihydrocodéine, Dicodin, d'une durée d'action plus longue (environ 12 heures). Son association au paracétamol est synergique (Codoliprane, Efferalgan codéiné, Oralgan...) et s'utilise à la dose d ' 1 à 2 comprimés 1 à 3 fois par jour. Elle peut également être associée à l'aspirine (Compralgyl).

n Les effets indésirables les plus fréquents sont la constipation, les nausées et la somnolence. Plus rarement: allergies, bronchospasme, dépression respiratoire. Les risques de dépendance et de sevrage à l'arrêt du traitement ne se voient pas aux doses thérapeutiques. Il convient d'ajouter les effets indésirables propres au paracétamol ou à l'aspirine en cas d'association.
n Le surdosage réalise un tableau d'intoxication morphinique (troubles de la conscience, dépression respiratoire, myosis, risque de bronchospasme et de laryngospasme) imposant un traitement en milieu spécialisé par réanimation cardio-respiratoire, lavage gastrique, administration de naloxone et le cas échéant, de N acétylcysteine.
2.3.1.3 Le dextropropoxyphène

n Forme isomère dextrogyre du propoxyphène, le dextropropoxyphène est un analgésique opiacé dérivant de la méthadone ayant un effet analgésique inférieur à celui de la codéine. Il est considéré comme peu toxicomanogène aux doses thérapeutiques. Son absorption digestive est rapide (action par voie orale en 1 h 30 pendant 4h), la métabolisation est hépatique et l'élimination urinaire. La demi-vie d'élimination est de 8 à 10 heures.

n Les présentations du dextropropoxyphène sont variées. Il peut être employé seul (Antalvic: 1 comprimé 3 fois par jour jusqu'à 6 comprimés) ou associé au paracétamol (Di-antalvic: 1 à 2 gélule 3 fois par jour, sans dépasser 6 gélules par jours. Cette association existe aussi sous forme de suppositoires pour un traitement limité à 10 jours en raison du risque d ' anorectite grave). Il peut également être associé en sus du paracétamol à la caféine et à l'aspirine (Propofan), substances potentialisant l'effet analgésique.

n Les effets indésirables sont le plus souvent digestifs. Certaines manifestations imposent l'arrêt immédiat du traitement: réactions cutanées allergiques, hypoglycémies, hépatites cholestatiques, confusions. Il convient d'ajouter les effets indésirables propres au paracétamol ou à l'aspirine en cas d'association.

n Le surdosage survient pour des doses importantes de l'ordre de plusieurs grammes et réalise un tableau d'intoxication morphinique (troubles de la conscience, dépression respiratoire, myosis...) imposant un traitement en milieu spécialisé par réanimation cardio-respiratoire, lavage gastrique, administration de naloxone et le cas échéant, de N acétylcysteine.
2.4 Les antalgiques de niveau 3

Ce sont les antalgiques les plus puissants. On les utilise dans les douleurs sévères et dans les douleurs d'origine cancéreuse. Il faut savoir manier ces produits (liste des stupéfiants, carnet à souches...) et surtout, les utiliser au bon moment. Les antalgiques morphiniques doivent leurs propriétés à la mise en jeu de cinq type de récepteurs morphiniques : mu, delta, eta, sigma et kappa. La pluralité fonctionnelle de ces récepteurs et la disparité des interactions ligands-récepteurs font qu'on distingue 3 catégories de produit : les agonistes purs (complets ou partiels), les agonistes mixtes ou agonistes-antagonistes et les antagonistes purs. La notion d'activité intrinsèque de la molécule (dont dépend l'amplitude de l'effet maximal) définit encore mieux ces catégories : Pour les agonistes purs, cette activité est de 1. Elle est comprise entre 0 et 1 pour les agonistes partiels, égale à 0 pour les antagonistes.
2.4.1 Agoniste pur et complet : la morphine

Alcaloïde de l'opium, utilisée depuis très longtemps, la morphine est la substance de référence du groupe des antalgiques morphiniques. Elle possède une structure penta-cyclique dont la substitution de certains radicaux conduits à des dérivés naturels (codéine) ou à des dérivés synthétiques comme la péthidine, le dextromoramide et le fentanyl. Son risque toxicomanogène ne doit en rien retarder la mise en oeuvre du traitement chez le patient qui souffre.
2.4.1.1 Mécanisme d'action

n La morphine est un antalgique à effet central possédant une action supraspinale et spinale. Au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière, la morphine a une action pré et post synaptique du fait de son agonisme préférentiel pour les récepteurs m qui sont nombreux dans cette structure. En présynaptique (au niveau de la terminaison des fibres afférentes primaires Ad et C), cette propriété aboutit à une diminution de la libération des médiateurs impliqués dans la transmission du message nociceptif (substance P) et de la mise en mémoire de ce message (implication des récepteurs NMDA). En post synaptique, au niveau des neurones nociceptifs ascendants, la morphine entraîne une diminution d'activité de ces neurones par hyperpolarisation, réduisant ainsi le message nociceptif.

n Au niveau central, en particulier au niveau du tronc cérébral (noyau raphé magnus, substance grise péri-aqueducale), la morphine est capable d'activer les voies bulbo-spinales inhibitrices qui se projettent au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière et qui sont capables de réduire le message nocicéptif à ce niveau.

n Egalement impliqué dans la genèse de l'analgésie médiée par la morphine, on peut citer son effet psycho-dysleptique, susceptible d'entraîner un état d'indifférence à la douleur.
2.4.1.2 Pharmacocinétique

n La morphine peut être administrée par voie orale malgré une biodisponibilité faible de l'ordre de 20 à 40% (effet de premier passage hépatique important). Sa fixation aux protéines plasmatiques est de 35%. La morphine est glycuroconjuguée au niveau du foie (avec cycle entérohépatique), l'élimination est urinaire (90% en 24 heures). La demi-vie d'élimination est de 4 heures, nécessitant un délai de 4 heures entre les prises afin de garantir une concentration plasmatique stable.
2.4.1.3 Propriétés pharmacologiques

n Action antalgique : Nous en avons vu les mécanismes d'action. Les douleurs par excès de nociception (douleurs ostéo-articulaires, musculaires, vasculaires...) sont généralement bien soulagées par la morphine à l'inverse des douleurs par désafférentation (douleurs neuropathiques...) (cf. 2.5 1).

n Dépression respiratoire : Dose dépendante, elle est secondaire à une diminution de la sensibilité des centres respiratoires au CO2. Cette réalité pharmacologique ne pose pas en pratique de problème clinique majeur car la douleur en elle même constitue un antagonisme physiologique à cet effet de la morphine qui ne doit pas être un frein à la prescription.

n Effet psychodysleptique : Variable d'un malade à l'autre, il se traduit le plus souvent par une sensation d'euphorie et de bien être qui sous tendent le potentiel toxicomanogène. Rappelons le encore, ce potentiel reste exceptionnel chez le patient douloureux chronique et ne doit en rien retarder la mise en oeuvre du traitement.

n Effet sédatif : Fréquent, il apparaît surtout en début de traitement et semble résolutif en quelques jours.

n Action antitussive : Elle est mise à profit avec la codéine.

n Action pro émétisante : Par stimulation de la chemoreceptor trigger zone, elle peut nécessiter la prescription de thérapeutiques adaptées (métoclopramide, Primpéran, métopimazine, Vogalène; dompéridone, Motilium)

n Effets digestifs et urinaires : Le péristaltisme est déprimé par la morphine et la tonicité des sphincters lisses est renforcée. Il en résulte une constipation opiniâtre quasi constante et un retard de la vidange gastrique. Au niveau urinaire, sur des terrains prédisposés (adénome prostatique, sténose urétrale), on peut voir des rétentions urinaires en raison de l'hypertonie du sphincter externe de la vessie et de l'abolition du réflexe mictionnel.

n Action histamino-libératrice : La vasodilatation qui en résulte peut provoquer des hypotensions orthostatiques. La libération d'histamine peut induire également des flushs ou des urticaires accompagnés ou non de prurit.

n Autres effets : La morphine abaisse le seuil convulsif et provoque un myosis.
2.4.1.4 Présentation et utilisation

La prescription de la morphine est justifiée en cas de douleurs intenses aiguës (infarctus du myocarde...) et en cas de douleurs chroniques non soulagées par les antalgiques de niveau I et II de L'O.M.S. Si l'indication préférentielle de la morphine est la douleur cancéreuse, elle ne doit pas être réservée aux cancéreux en fin de vie. La morphine existe sous deux formes :

n Le chlorydhydrate de morphine : Morphine injectable par voie sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou administrable par voie orale (solutions parfumées du type Saint Christopher's hospice, dosage allant de 5 à 150 mg par 10 millilitres).

n Le sulfate de morphine : Il permet une libération prolongée autorisant la réduction du nombre de prises à deux par jours. Il existe sous forme de comprimés (Moscontin) ou de gélules (Skenan LP) tous deux dosés à 10, 30, 60 ou 100 mg.
2.4.1.5 Effets indésirables

En lien avec les propriétés pharmacologiques de la morphine, ces effets indésirables doivent être réévalués dans le contexte de l'emploi de la morphine à doses analgésiantes.

n Constipation : quasi constante, on peut la prévenir par une thérapeutique adaptée (Duphalac...)

n Nausées et vomissements : Fréquent en début de traitement, ils répondent bien aux antiémétiques courants (métoclopramide, Primpéran; métopimazine, Vogalène, Motilium).

n Dépression respiratoire: Elle peut être sévère en cas de surdosage.

n Sédation et psychodyslepsie : Somnolence ou parfois agitation. L'effet psychodysleptique induit une sensation de bien être et d'euphorie mais peut provoquer des états confusionnels notamment chez la personne âgée.

n Autres : vertiges, augmentation de la pression intracrânienne, épisodes de rétention urinaire sur terrain prédisposé, hypotension orthostatique et nécessité d'associer un antispasmodique (par exemple un antispasmodique musculotrope comme le phloroglucinol, Spasfon) dans les coliques hépatiques ou néphrétiques.

n Syndrome de sevrage : Il peut survenir quelques heures après l'arrêt brutal d'un traitement prolongé ou après administration d'un antagoniste. Il associe des signes neurovégétatifs et peut être soulagé par la clonidine et les neuroleptiques.

n Surdosage : Le tableau associe une dépression respiratoire, une hypotension, un coma profond avec myosis. Son traitement en milieu spécialisé impose une réanimation cardio-respiratoire et l'administration d'un antidote antagoniste des récepteurs aux opiacés : la naloxone, Narcan (Cf. 2.4.3)
2.4.1.6 Autres agonistes purs complets

n La péthidine, Dolosal a un effet antalgique un peu moins puissant que celui de la morphine et sa durée d'action est plus courte. C'est le seul morphinique qui possède des propriétés spasmolytiques.

n Le dextromoramide, Palfium a un effet plus puissant que celui de la morphine mais sa courte durée d'action ne permet pas son utilisation dans le traitement des douleurs chroniques.

n Le fentanyl, Fentanyl est un morphinomimétique très puissant (analgésie chirurgicale 50 à 100 fois supérieur à celle de la morphine) réservé à l'anesthésie (très utilisé pour les péridurales).
2.4.2 Agonistes partiels et agonistes-antagonistes

A l'inverse de la morphine, ils exposent à l'effet plafond (à partir d'un seuil, l'analgésie n'augmente plus avec l'augmentation des doses) et l'administration d'agonistes-antagonistes (encore appelés agonistes mixtes) peut provoquer un syndrome de sevrage chez des patients préalablement traités par morphine.
2.4.2.1 Agoniste partiel : la buprénorphine

n La buprénorphine, Temgésic est plus puissante que la morphine mais son efficacité thérapeutique est moindre en raison du caractère partiel de l'agonisme m . Cependant la liaison de la buprénorphine aux récepteurs m est si forte que la naloxone, en cas de surdosage, est peu efficace.

n L'effet de premier passage hépatique est important. La buprénorphine se présente sous forme de comprimés sublinguaux dosés à 0,2 mg ou sous forme d'ampoules injectables (1 ml = 0,3 mg). La durée d'action de la buprénorphine est de 6 à 8 heures. Il existe un dosage fort réservé à la prise en charge thérapeutique des sevrages chez les toxicomanes (Subutex). Le Subutex reste sur la liste I, avec prescription limitée à 28 jours sur carnet à souche.
2.4.2.2 Les agonistes-antagonistes

n La pentazocine (Fortal) et la nalbuphine (Nubain) sont des agonistes-antagonistes. Ils sont agonistes des récepteurs kappa et antagonistes des récepteurs mu. Ces propriétés pharmacologiques imposent donc de respecter un intervalle libre entre l'administration de ces produits et celle des agonistes complets afin d'éviter tout phénomène de compétition. L'association avec des agonistes complets est illogique et à proscrire.
n Ces produits agissent rapidement mais ont une durée d'action trop courte pour être utilisés dans les douleurs chroniques.
2.4.2.3 Effets indésirables

n Ce sont les mêmes que les opioïdes forts, à quelques exceptions prés.
2.4.3 Antagonistes purs

n La naloxone (Narcan) est le type même de l'antagoniste pur spécifique et compétitif des opiacés. Elle ne possède aucune propriété agoniste et son indication préférentielle est le traitement des intoxications aiguës par des opiacés (sauf en cas d'intoxication par la buprénorphine où on lui préfère le doxapram) : 0,4 mg par voie intraveineuse puis 0,1 mg par voie intraveineuse jusqu'à la reprise d'une ventilation efficace. Elle est utilisée également dans le diagnostic différentiel de certains comas toxiques.

n La naltrexone (Nalorex) présente une longue durée d'action et peut-être utilisé comme traitement dissuasif chez le jeune toxicomane motivé pour le sevrage et très entouré sur le plan familial.
2.5 Les médicaments adjuvants ou co-analgésiques

On ne doit pas négliger leurs prescriptions sous couvert de la prescription d'un des antalgiques des niveaux de l'O.M.S. Souvent utiles, ils sont parfois essentiels dans la prise en charge thérapeutique de la douleur.
2.5.1 Les antidépresseurs

n Ce sont les produits de référence, utilisés en première intention dans le traitement des douleurs neurogènes, notamment des douleurs des neuropathies périphériques, indépendamment de leurs causes (douleur de désafférentation). L'action antalgique des antidépresseurs est connue depuis longtemps et se manifeste beaucoup plus rapidement (48 heures) que l'effet thymique. Cette action antalgique des antidépresseurs semble indépendante de l'effet thymoanaleptique.

n Les douleurs pouvant être soulagées par les antidépresseurs sont donc les douleurs de désafférentation, migraines, algies faciales, certaines douleurs rebelles d'origine cancéreuse et certaines fibromyalgies où ils offrent une alternative intéressante. Il faut évoquer également ici la douleur morale, intense dans la dépression sévère pouvant être soulagée par les antidépresseurs, la convulsivothérapie et l'approche psychothérapeutique.

n Les antidépresseurs tricycliques (imipramine, clomipramine...) seraient les plus efficaces, à des doses de 75 à 150 mg (augmentation progressive des doses). Cependant, les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (fluoxétine, paroxétine, citalopram...), globalement mieux tolérés que les précédents, sont utilisables dans ces indications ainsi que les inhibiteurs sélectifs de la mono-amine-oxydase A (moclobemide, toloxatone).
2.5.2 Les antiépileptiques

n Leur place dans l'arsenal anti douleur est justifiée par l'efficacité de la carbamazépine, Tégrétol, dans la névralgie du trijumeau. Cette classe pharmacologique serait également efficaces dans les douleurs de désafférentations et dans certaines douleurs à caractère paroxystique.
2.5.3 Les myorelaxants

n Globalement bien tolérés, mise à part une somnolence induite, les myorelaxants (tétrazépam, Myolastan; Méphénésine, Décontractyl...) agissent en diminuant les réflexes médullaires polysynaptiques qui génèrent des contractions musculaires réflexes souvent douloureuses. Généralement leur prescription est de courte durée et jamais de manière systématique.
2.5.4 Les anxiolytiques

n Dénués d'activité antalgique, ils sont néanmoins utiles pour traiter des effets indirects de la douleur. Leur effet amnésiant peut être bénéfique.
2.5.5 Les corticoïdes

n De part leur activité anti inflammatoire, les corticoïdes sont utilisés dans le traitement des douleurs d'origine inflammatoire, notamment en rhumatologie et cancérologie ou dans les céphalées dites de tension. Ils agissent sur la douleur de façon indirecte, du fait de leur pouvoir anti inflammatoire. De plus, les corticoïdes ont une action sur l'expression génique entr'autres de médiateurs intervenant dans le contrôle du message nociceptif.

n La voie d'administration peut être locale : transdermique, percutanée, ou en infiltration.
2.5.6 Les antispasmodiques
n Indiqués dans les coliques hépatiques et les coliques néphrétiques, dans les douleurs spasmodiques digestives, urinaires ou utérines, les antispasmodiques se divisent en deux grandes classes pharmacologiques :

    *
      Les antispasmodiques musculotropes, dénués de propriétés anticholinergiques, agissent directement sur les fibres musculaires lisses. On citera le phloroglucinol, Spasfon; la trimébutine, Débridat...
    *
      Les antispasmodiques anticholinergiques. Ils agissent en antagonisant les effets muscariniques de l'acétylcholine, entrainant un effet antispasmodique sur les fibres musculaires lisses. On citera la butylhyoscine, Bucospan; la dihexyvérine, Spasmodex...

2.5.7 Autres médicaments adjuvants

n L'exhaustivité est difficile car presque chaque entité nosographique possède une dimension douloureuse. On citera la dihydroergotamine, le sumatriptan et les migraines, les biphosphonates et la maladie de Paget, la calcitonine et l'algoneurodystrophie, la colchicine et la crise de goutte, le dolpyc baume et les douleurs post-zostériennes, les antihistaminiques dans certains prurits ou urticaires, les vasodilatateurs périphériques et la chirurgie du système sympathique dans les artérites, les dérivés nitrés et la douleur coronarienne, les AINS et les chondrodynies etc ...

n Les anesthésiques locaux : On distingue les anesthésiques locaux injectables et les non injectables. La lidocaïne, Xylocaïne, adrénalinée ou non, est indiquée dans les anesthésies locales par infiltration et certaines injections périarticulaires. La xylocaïne en spray ou en gel est indiquée a titre préventif avant un geste endoscopique ou dans le traitement symptomatique de certains états douloureux par l'anesthésie de surface qu'elle entraîne (stomatites, gingivites...)

n Signalons également l'intérêt de certains blocs anesthésiques (à visée diagnostique ou thérapeutique dans l'algoneurodystrophie).
3 Bibliographie

L'intégralité de ce cours peut être trouvé à la référence suivante :
S Schück, H Allain.
La douleur : moyens et stratégies thérapeutiques.
La Revue du Praticien 1997; 47 : 555-69

Musique et médicaments
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
mis à jour le 16 février 1999

1 Musique et cerveau
2 Musique et thérapeutique
3 Musique et comportements
    
4 Musique et pharmacovigilance
5 Musique et pharmacoépidémiologie
6 Bibliographie

Ce cours toujours en construction est parfaitement adapté à Internet, puisque chaque référence musicale peut être illustrée par la mélodie correspondante sur votre ordinateur. L'idée de ce "show" est de démontrer que l'interface Musique et Pharmacologie est moins artificielle qu'il n'y paraît à première vue et, qu'à la limite, la musique pourrait correspondre à l'une des définitions du médicament, "to pharmakon" - quelques exemples, à compléter, illustreront notre démarche.
1 Musique et cerveau

En neurophysiologie, la musique peut être assimilée à des stimuli provenant de l'environnement ; ces stimuli sont "traités" par le système nerveux central (SNC). Les centres de l'émotion, de la mémoire et des contrôles végétatifs sont mis en jeu par la musique [WARD et al 1987 ; HARRER et al 1968 ; MARK 1975]. Récemment il a été démontré par la magnéto-encéphalographie que les spécialistes en violoncelle, présentaient une organisation synaptique corticale plus riche que le non-musicien (neuroplasticité liée à l'apprentissage). Beaucoup de médicaments (psychotropes) peuvent modifier ces différentes phases de traitement de l'information par le SNC.
2 Musique et thérapeutique

La musicothérapie est une réalité, et en ce sens, peut jouer le rôle de remède. Si chez l'homme normal, la musique réveille les émotions et le plaisir (voir le cours sur la pharmacologie du plaisir), elle peut également être utilisée en thérapeutique. Les applications les plus courantes sont l'anesthésie, la pédiatrie, la psychiatrie, les enfants autistes, la gériatrie ; souvent la musicothérapie est associée à une utilisation de médicaments. [COETZE et al 1996 ; KELLER 1995 ; AMBESH et al 1991 ; GUNTHER et al 1991 ; SCHMIDT et al 1976].
3 Musique et comportements

Le médicament est susceptible de modifier la créatitivté ou l'expression des performances [KRIPPNER 1985 ; GATES et al 1985 ; SLOMKA 1992 ; JAMES et al 1977]. Certaines drogues modifient clairement la perception musicale [WASKOW et al 1970].

La musique peut, même de manière subliminaire, modifier des comportements humains ; l'étude de l'influence de la musique de supermarché sur les achats par les consommateurs est un bon exemple. De même, une musique peut posséder des propriétés anxiolytiques (avions ; dentistes ...) voire incitative (musique militaire ; musique religieuse ...).
4 Musique et pharmacovigilance

La musique peut créer des états inhabituels (exemple des états de transes lors de musiques brésiliennes ou lors des "RAVES" aujourd'hui).

La musique peut être délétère pour certaines fonctions cognitives (exemple de la performance mnésique perturbée lors d'une stimulation musicale concomittante).

Certains rythmes peuvent modifier les fonctions végétatives de manière non physiologique (rythme cardiaque, pression artérielle ...) ; de même, et de façon évidente, certaines fréquences ou puissances du son peuvent léser les cellules de l'oreille chargées de transmettre les signaux au SNC (danger du balladeur ou walkman).
5 Musique et pharmacoépidémiologie

Certaines musiques peuvent être le reflet d'une période (voir les paroles d'une musique de Jacques DUTRONC, dominées par des citations de psychotropes) soit d'un problème épidémiologique ; un exemple illustre cette dernière assertion, à savoir le JACK WALK BLUES (Stash records, inc. Brooklyn, NY 11215) relatant les neuropathies périphériques induites par l'alcool frelaté (triorthocresyl phosphate) lors de la prohibition dans les années 1930, aux USA (cité par ALLAIN 19..).
6 Bibliographie

NENCINI P.
The rules of drug taking : wine and poppy derivatives in the ancient world. IV. The rules of temperance.
Subst Use Misuse. 1997 ; 32 : 475-483.

 COETZEE JF et al
Effect of tramadol on depth of anaesthesia.
Br J Anaesth. 1996 ; 76 : 415-418.

KELLER VE
Management of nausea and vomiting in children.
J Pediatr Nurs. 1995 ; 10 : 280-286.

WARD TB et al
The influence of alcohol and loud music on analytic and holistic processing.
Percept Psychophys. 1987 ; 41 : 179-186.

GATES GA et al
Effect of beta blockade on singing performance.
Ann Otol Rhinol Laryngol. 1985 ; 94 : 570-574.

KRIPPNER S.
Psychedelic drugs andcrativity.
J Psychoactive Drugs. 1985 ; 17 : 235-245.

SLOMKA J.
Playing with propranolol.
Hastings Cent Rep. 1992 ; 22 : 13-17.

CARMODY J.
Doctors and opera.
Med J Aust. 1991 ; 155 : 783-784.

A%BESH SP et al
Emergence phenomena after ketamine anaesthesia : the influence of music.
Can J Anaesth. 1991 ; 38 : 800.

GUNTHER W. et al
Brain dysfunction in psychiatric patients during music perception measured by EEG mapping : relation to motor dysfunction and influence of neuroleptic drugs.
Eur Neuropsychopharmacol. 1991 ; 1 : 143-155.

JAMES IM et al
Effect of oxprenolol on stage-fright in musicians.
Lancet. 1977 ; 2 : 952-954.

SCHMIDT DC et al
Reinforcement of autistic children's responses to music.
Psychol Rep. 1976 ; 39 : 571-577.

MARKS LE
On colored-hearing synesthesia : cross-modal translations of sensory dimensions.
Psychol Bull. 1975 ; 82 : 303-331.
 
WASKOW IE et al
Psychological effects of tetrahydrocannabinol.
Arch Gen Psychiatry. 1970 ; 22 : 97-107.

HARRER G. et al
Music, emotion and the autonomic nervous system.
Wien Med Wochenschr. 1968 ; 118 : 966-971.

La fatigue : de la biologie à la pharmacologie
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
mis à jour le 16 février 1999
Résumé
1 Introduction
2 Terminologie
3 Conditions d'apparition
4 Les formes et les causes
4.1 La fatigue musculaire
4.2 La fatigue nerveuse
4.3 La fatigue écologique     4.4 La fatigue organique
4.5 La fatigue subjective
5 Médicaments et fatigue
5.1 Les cibles
5.2 Les médicaments inducteurs de fatigue
5.3 Les médicaments anti-fatigue
6 Conclusion
7 Bibliographie
Résumé

La fatigue est un signe couramment allégué et objet de plainte en médecine.  Peu de revues font le point sur la question notamment pour tenter d'en envisager les aspects biologiques et pharmacologiques.  Ceci peut s'expliquer par l'ambiguïté du concept et la multitude de situations cliniques où la fatigue apparaît comme un signe prédominant.  Le concept de syndrome de Fatigue Chronique récemment introduit, quoique critiqué, permet d'avancer dans cette approche médicalisée de ce phénomène apparemment banal.  La Pharmacologie de la fatigue, par contre, est soit mal évaluée, soit en échec.

MOTS-CLES : Fatigue ; Syndrome de Fatigue chronique ; Dépression ; Psychasthénie ; Muscles ; Pharmacologie
1 Introduction

Le récent ouvrage d'un philosophe, Jean-Louis Chrétien, abordant sous l'angle philosophique le concept de Fatigue [1] a eu au moins comme mérite de pousser le corps médical à s'interroger sur cette notion de fatigue en notant d'emblée le hiatus constant entre la fréquence de cette plainte en Médecine Générale et l'absence de tout chapitre sur la fatigue dans la plupart des manuels ou des traités, tant de sémiologie que de thérapeutique.  La présente revue vise à s'interroger sur la pertinence du concept (intérêt pour élaborer un diagnostic), à tenter d'en définir une biologie (intérêt pour définir des stratégies thérapeutiques) et finalement à comprendre le pourquoi de ce silence médical sur un signe dont les conséquences sont pourtant reconnues en terme d'arrêts de travail, de chute des performances, d'accidents et de qualité de vie.
2 Terminologie

Selon Scherrer [2] la fatigue est une baisse d'activité d'un système vivant, pour une incitation constante, liée à l'activité de ce système et réversible par sa cessation transitoire.  Le terme de fatigue est employé pour une cellule, un tissu, un organe ou un organisme entier et résulte le plus souvent d'un fonctionnement excessif de ce système vivant.  Chez l'être humain la fatigue correspond soit à une plainte (la fatigue se dit), soit à des signes observés (la fatigue se voit) et donc quantifiables [3] notamment par le recours à une échelle validée, la FSS, pour Fatigue Syndrome Scale [4].  Comme pour tout signe pouvant correspondre à une plainte (de la mémoire, du sommeil...), une question importante sera de relier cette plainte à des signes objectifs et surtout à une entité nosographique, chapitre particulièrement difficile et carentiel dans le cas de la fatigue.  Ceci peut partiellement s'expliquer par le caractère amphibologique du terme fatigue, tantôt phénomène normal et physiologique tantôt état pathologique souvent alors appelé asthénie.
Le champ de définition recouvre l'activité musculaire ainsi que les activités psychosensorielles, concernant en premier lieu le travail professionnel, l'activité sportive, la vie en société et bien entendu, la pédagogie et l'enseignement.  Les sens médicaux les plus communément attribués à la fatigue sont dans l'ordre, le vieillissement, l’usure, l'altération de la structure, l'épuisement (au sens biochimique du terme).  Il est instructif ici de reprendre le travail de Cornelius et coll [5] qui démontre, qu'après la douleur, la sensation la plus rapportée de manière spontanée chez la personne âgée, est précisément la fatigue, avec une prévalence passant de 40,8% entre 75 et 79 ans, à 55,7% chez les plus de 90 ans.
3 Conditions d'apparition

Pour le physiologiste, la fatigue est la notion complémentaire du régime critique qui, pour tout organe, correspond au niveau maximal d'activité sans limite de temps (plafond d'activité) en lien avec les notions de régime de croisière (activité prolongée sans fatigue) et de régime de crête (maximum d'activité pendant un temps très bref).  Le passage d'un régime à l'autre peut se faire grâce à des mécanismes dits de compensation associés à une augmentation de l'incitation.  L'apparition de la fatigue, annoncant la panne du système, est bien documentée pour l'activité musculaire maximale (chute de la force musculaire maximale, tremblements, incoordination motrice...) et les activité psychosensorielles (augmentation du nombre des erreurs, modification de l'activité électrique centrale...). A titre d'exemple, dans le cadre d'un essai clinique randomisé en double aveugle comparant l'effet de trois hypnotiques sur les fonctions cognitives et la vigilance du volontaire sain jeune, nous avons pu montrer, en suivant le groupe placebo, que la fatigue subjective apparaissait corrélée à une chute brutale des fonctions cognitives dès minuit, pour revenir à des valeurs normales à 7 h du matin (Figure 1).
Ces propos nous poussent à conclure que la fatigue, vu sous l'angle médical, se situe aux confins d'états particuliers (stress, vieillissement, perturbations des rythmes...) de pathologies (organiques ou psychiatriques), et de fonctionnements cognitifs faisant référence à la motivation, l'apprentissage, la mémorisation et les processus de renforcement (plaisir) (Tableau 1). Ce constat explique d'emblée qu'il sera difficile de trouver un dénominateur biologique commun à la fatigue et qu’en conséquence la pharmacologie ne sera pas univoque.  Des tentatives de clarification du concept sont en cours ayant débouché dans les années 1980 sur des entités nouvelles tel le burned-out syndrome (épuisement du cadre dynamique) et plus récemment le syndrome de fatigue chronique (ou SFC ; pour revue, voir Rouillon et coll [6]).  Ce SFC fait aujourd'hui l'objet de discussions âpres dans la littérature médicale, opposant les tenants d'une pathologie nouvelle et ceux contestant la réalité du syndrome [7], en notant, au passage, que le recensement des observations et des certificats psychiatriques au XIXe siècle, réalisé par Haustgen [9] ne permet pas d'apercevoir le mot "fatigue" dans l'ensemble de l'ouvrage.
4 Les formes et les causes
4.1 La fatigue musculaire

Cette fatigue survient après un travail musculaire (local ou général).  Elle est classiquement mise en rapport avec un épuisement des réserves énergétiques des cellules musculaires contractiles, siège classique d'une acidose.  La saturation des mécanismes de transport d'oxygène ainsi que l'insuffisance circulatoire à ces niveaux aggravent le déséquilibre entre l'offre et la demande.  Cette fatigue est normale (sportif, travailleur de force) ; l'entrée dans la pathologie (fatigue pathologique) se traduit par les phénomènes de courbatures, de crampes (enrichissement du concept par la douleur) et surtout s'intègre à une physiopathologie telle l'artérite (déficit circulatoire) ou la maladie de Parkinson (anomalie des mitochondries des cellules musculaires) [10,11].
4.2 La fatigue nerveuse

Cette fatigue survient après une tâche mentale ou psychosensorielle.  Elle se manifeste par une impossibilité à maintenir le régime initial avec une augmentation des erreurs et des omissions.  Cette fatigue est objectivée par un ensemble de batteries de tests psychométriques et d'épreuves sur ordinateur, le plus simple étant le tapping test qui a servi à évaluer l'effet des benzodiazépines.  Cette fatigue est liée à une baisse de fonctions telle la vigilance, l'attention soutenue, la mémoire de travail, la mémoire procédurale ou à une élévation des seuils de sensibilité des organes sensoriels.  Sur un plan biochimique, à l’image de la fatigue musculaire, cette fatigue a longtemps été mise sur le compte d'un déficit métabolique des structures du système nerveux central que la pharmacologie a tenté de restaurer grâce à l'apport des substances dites antiasthéniques ou psychostimulantes.  Cette fatigue nerveuse se traduisant notamment par un déficit des performances cognitives, est à rapprocher de notions plus communes telles la fatigue auditive (baisse transitoire d'acuité auditive après exposition au bruit) et la fatigue visuelle (avec le syndrome écran, propre aux consommateurs excessifs d'écrans de micro-ordinateurs).  Sur un plan mécanistique cette fatigue est souvent assimilée à une baisse d'activité métabolique du système nerveux central, parfois en rapport avec une diminution des apports en oxygène et glucose (ceci est à rapprocher de la fatigue souvent rapportée par les utilisateurs des avions, même en dehors de tout décalage horaire et même pour des distances courtes).
4.3 La fatigue écologique

Cette fatigue correspond à l'état résultant d'interférences entre les rythmes biologiques et sociaux qui sont imposés tant par la nature que par la société.  Ce type de fatigue entraîne une hypersensibilité à la fatigue musculaire et nerveuse ainsi qu'une propension à éviter la vie en société.  On pourrait inclure ici les sensations de fatigue au niveau d'un groupe ou d'une population lors de situations d'effort collectif se pérennisant voire, lors de perte collective de motivation.
4.4 La fatigue organique

Cette fatigue apparaît pour des activités réalisées à très bas régime et s'explique par une pathologie organique sous-jacente le plus souvent endocrinienne (insuffisances surrénale, thyroïdienne, Maladie de Cushing), neuro-musculaire (maladie de Mac-Ardle, myasthénie, myopathie), infectieuse (grippe, mononucléose infectieuse... la fatigue liée à la sclérose en plaques est fréquente (87,7% des malades la rapportent) mais toujours mal comprise [12].
4.5 La fatigue subjective

Il s'agit alors essentiellement d'une sensation perçue par les sujets, ressentie soit au cours de l'activité, soit lorsque celle-ci cesse.  Cette fatigue subjective peut-être éclipsée par la mise en jeu d'efforts attentionnels, par une autre sensation (faim, soif, peur...) ou par des médicaments ou substances psychostimulantes.  Cette plainte peut-être acceptée ou au contraire devenir une préoccupation constante, source notamment de consultations médicales se heurtant à toute objectivation simple du phénomène.  L'interprétation usuelle est de parler de stigmate d'inadaptation générale à une situation ou à une activité donnée ou d'évoquer, sans preuves, un dysfonctionnement biologique au niveau du système nerveux central.  Il est vrai que l'exploration fine de la cognition de ces malades met en évidence, de manière constante, des anomalies au niveau de la mémoire de travail, de la vitesse de traitement de l'information et de l'attention [13, 14, 15] ; une diminution de l'influence vagale notamment au niveau cardiaque a été démontrée [16], de même qu'une diminution de l'excitabilité corticale post-exercice, appréciée par l'étude des potentiels évoqués moteurs [17].  Cette fatigue subjective peut, en recourant à une échelle de qualité de vie, la SF-36 (Short Form General Health Survey), être objectivée et différenciée de la dépression majeure ou des états induits par la mononucléose infectieuse [18].  La fatigue subjective pose néanmoins un problème, non seulement terminologique, mais surtout de sens, la confusion devenant totale avec des états ou des sensations allant de la lassitude, à l’ennui voire à la perception sans objet (hallucination).  C'est donc bien à ce stade qu'une relecture de la sémiologie psychiatrique s'impose avec un retour nécessaire à des concepts mieux argumentés tels la psychasthénie (Janet), l'hypochondrie voire l'obsession-compulsion souvent associée à un sentiment d'épuisement physique et mental.  La frontière avec les états dépressifs appellerait bien sûr un long débat.
Il apparaît donc prématuré de tenter aujourd'hui d'élaborer une neurobiologie de ces états de fatigue subjective même si la théorie des principes opposants de VINCENT [19] nous vient en aide, avec de manière spéculative, la tentation d'émettre l'hypothèse d'une panne des systèmes neurochimiques du plaisir (systèmes dopaminergiques et opioïdes).  Ces systèmes, on le sait, interviennent dans le désir, la motivation, la récompense, les enképhalines étant admises comme la base biologique du second souffle du marathonien qui voit disparaître toute sensation de fatigue à un stade de sa course.
5 Médicaments et fatigue
5.1 Les cibles

Tout médicament utilisé rationnellement implique d'en connaître les cibles et les mécanismes d'action.  Le Tableau II tente de résumer les éléments biologiques associés à la fatigue ; le constat révèle immédiatement l'hétérogénéité de ces données et donc la multiplicité potentielle des pistes thérapeutiques.
5.2 Les médicaments inducteurs de fatigue

Le Tableau III, obtenu à partir des ouvrages classiques de la pharmacovigilance, révèle que le phénomène fatigue est peu rapporté comme conséquence de l'utilisation des médicaments, que l'analogie avec la sédation est trop fréquente (même si pour un pharmacologue les concepts sont proches) et que surtout l'hétérogénéité des classes pharmacologiques est frappante.  L'attention récente portée à la fatigue induite par les interférons et les vaccins notamment contre l'hépatite B se justifie certainement par la théorie immunologique proposée des états de fatigue chronique [20].
5.3 Les médicaments anti-fatigue
5.3.1 Généralités

Il importe de rappeler qu'aucune autorisation de mise sur le marché ne mentionne l'indication "anti-fatigue". Ceci s'explique par le flou du concept, précédemment détaillé, ainsi que, par l'absence d'essais rigoureux sur le plan méthodologique.  Dans une optique économique enfin, étant donné la fréquence de la plainte "fatigue", le danger est grand d'indications larges ou d'utilisation abusive.  Un tel chapitre est donc hautement "à risque".  Un article général sur l'approche du traitement du syndrome de fatigue chronique a néanmoins été publié en 1993 [22] illustrant l'empirisme et l'incertitude pharmacologiques (antidépresseurs, antiviraux, immunomodulateurs, vitamines, sels minéraux...), et ouvrant bien sûr la voie au charlatanisme et aux médecines parallèles.
5.3.2 Les substances dopantes

Le caractère risqué de l'entreprise se vérifie par la lecture attentive de la page 6, du dictionnaire Vidal, répertoriant les substances et procédés dopants interdits par le ministère de la jeunesse et des sports.  Il est clair que cette liste a été établie à partir de constats sur le terrain, à mettre en rapport avec la quête éternelle de l'être humain à trouver la substance naturelle ou pharmaceutique apte à lutter contre la fatigue et à supporter l'effort.  Rappelons que les listes de ce chapitre sont les suivantes : les amphétamines et autres excitants ; les antidouleurs ; les corticoïdes ; les anabolisants dont la testostérone ; les anesthésiques locaux ; les diurétiques ; les bêta-bloquants ; les hormones peptidiques.  Une tentative d'explication mécanistique serait spéculative bien que globalement il faille se rendre à l'évidence du mésusage des produits stimulant le système nerveux central, des antalgiques et des produits supposés améliorer la performance musculaire.
5.3.3 Les produits à l'étude

Ici encore l'hétérogénéité est de règle, en lien, avec l'approche théorique adoptée.  La caféine est classiquement reconnue comme améliorant l'endurance à l'exercice, par action non tant centrale que directement sur le glycogène musculaire [23,24].  Un consensus semble établi vis à vis de l'apport de potassium [25] et de vitamine B6.
L'amantadine (antiviral et antiparkinsonien) qui s'est révélée utile sur la fatigue associée à la sclérose en plaques, apparaît inefficace en cas de SFC [26], à l'inverse de la L-carnitine (efficace, à partir de la quatrième semaine de traitement).  Les analogies évidentes avec la dépression ont conduit de nombreux auteurs à évaluer les antidépresseurs ; Globalement les résultats ne sont pas favorables, à témoin l'essai de fluoxétine (20 mg/j) chez 52 sujets non déprimés répondant aux critères de SFC [26].  Ces difficultés pharmacologiques se voient opposer des résultats positifs obtenus par exemple, avec une thérapie cognitivo-comportemenale [28].
5.3.4 Les médicaments du Vidal

De nombreuses substances sont répertoriées sous des rubriques diverses et appelleraient de longs commentaires essentiellement méthodologiques.  Globalement aucune évaluation rigoureuse n'est disponible, ces produits étant consommés essentiellement sur la base d'un mécanisme d'action lui-même hypothétique voire d'une tradition.  Il est licite de citer : les antiasthéniques (acides aminés, phytothérapie, ginseng, procaïne, oligo-éléments...) psychostimulants (acides aminés, dérivés du déanol, Ordinator®, vitamines, Arcalion® …), les vasodilatateurs et anti-ischémiques et nootropes.  Cette énumération partisane n'est pas sans rappeler quelques lignes de Freud, issues de son traité sur la coca en 1902 : «J'ai constaté la protection que la coca offre contre la faim, le sommeil et la fatigue, et comment elle favorise la vigilance nécessaire au travail intellectuel».
6 Conclusion

Dans l'état actuel des connaissances la pertinence du concept de fatigue petit toujours être remise  en question, même si cette plainte est courante, notamment en médecine générale et en gériatrie. La fatigue renvoie à de nombreux états pathologiques (infectieux, psychiatriques, post-anesthésie…)
et probablement ne se résume pas à un seul dysfonctionnement biologique. La composante neurobiologique apparaît néanmoins comme une piste sérieuse même si les marqueurs les plus directs manquent encore cruellement. Les tentatives pharmacologiques se heurtent à la méthode et surtout à l'évaluation objective du phénomène.  En ce sens, les travaux d'Antonovsky [27] mériteraient d'être repris, cet auteur ayant développé la notion (et sa quantification) de "sens de cohérence" (SOC) permettant en particulier d'analyser les capacités d'un individu à supporter le poids d'un fardeau ou d'un stressor ; ceci a été mis en application chez le conjoint du patient atteint de maladie d'Alzheimer [29], conjoint chez qui la plainte est usuelle et se résume souvent initialement à la notion de fatigue. Ceci démontre enfin que la fatigue, pour un médecin, n'est qu'un signe/interface entre l'organisme (et ses composantes) et l'environnement, cet interface étant l'objet d'une «interprétation» qui siège à coup sûr au sein du système nerveux central ; à ce stade "tout est permis" même l'hypersensitivité à l'anosognosie (comme cela existe pour les mouvements involontaires [30]).
7 Bibliographie

1 - CHRETIEN J.L.
De la fatigue
Les Editions de Minuit (Paris), 1996.

2 - SCHERRER J.
Physiologie du travail
Ergonomie, (Paris), vol 2, 1967.

3 - VERCOULEN JHMM, SWANINK CMA, GALAMA JMD et coll
Dimensional assessment of chronic fatigue syndrome
J. Psychosom. Res. 1994 ; 38 :383-392.

4 - SCHWARTZ J, JANDORF L, KRUPP LB
The measurement of fatigue : a new scale
J. Psychosom Res. 1993 ; 37 : 753-762.

5 - CORNELIUS C., FASTBOM J., CLAESSON CB et coll
Self reported symptoms in the Elderly : prevalence and association with drug use
Clin. drug Invest. 1997 ; 13 : 105-117.

6 - ROUILLON F., DELHOMMEAU L., VINCENEUX Ph.
Le syndrome de fatiue chronique
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7 - SHEPHERD C.
Disagreements still exist over the chronic fatigue syndrome
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8 - SCHEPHERD C.
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9 - HAUSTGEN T.
Observations et certificats psychiatriques au XIXe siècle
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10 - SCHULMAN LM, LEIFERT R, SINGER C, WEINER WJ
Fatigue in Parkinson's disease
Mov Disord. 1996 ; 11 (suppl 1) : 132.

11 - FRIEDMAN J, FRIEDMAN H
Fatigue in Parkinson's disease
Neurology 1993 ; 43 : 2016-2018.

12 - KRUPP LB, COYLE PK, DOSCHER C et al
Fatigue therapy in multiple sclérosis : results of a double-blind randomized, parallel trial of amantadine, pemoline and placebo
Neurology 1995 ; 45 : 1956-1961.

13 - MARSHALL PS, FORSTOT M, CALLIES A, PETERSON PK, SCHENCK CH
Cognitive slowing and working memory diffulties in chronic fatigue syndrome
Psychosom.  Med. 1997 ; 59 : 58-66.

14 - WEARDEN A, APPLEBY L
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15 - MARCEL B, KOMAROFF AL, FAGIOLI LR, KORNISH RJ, ALBERT MS
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16. CORDERO DL, SISTO SA, TAPP WN, ET COLL
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17 - SAMH A, WASSERMANN EM, IKOMA K et colt
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Neurology 1996 ; 47 : 1410-1414.

18 - BUCHWALD D, PEARLMAN T, UMALI J, SCHMALING K, KATON W
Functional status in patients with chronic fatigue syndrome, other fatiguing illnesses and healthy individuels
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19 - VINCENT JD
La chair et le diable
Odile Jacob (Paris) 1996.

20 - HICKIE I, LLOYD A, WAKE FIELD D, RICCI C
Is there a post-infection fatigue syndrome ?
Aust.  Fam.  Physician 1996 ; 25 : 1847-1852.

21 - BUCHWALD D, ASCHLEY RL, PEARLMAN T, KITH P, KOMAROFF AL
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J. Med.  Virol. 1996; 50 : 25-30.

22 - BLONDEL-HILL E, SHAFRAN SD
Treatment of the chronic fatigue syndrome.  A review and pratical guide
Drugs 1993 ; 46 : 639-651.

23 - GRAHAM TE, RUSH JW, VAN SOEREN MH
Caffeine and exercise : metabolism and performance
Can J Appl Physiol 1994 ; 49 : 111-138.

24 - PENETARD D, Mc CANN U, THORNE D et coll
Caffeine reversal of sleep deprivation : effects on alterness and mood
Psychopharmacology 1993 ; 112 : 359-365.

25 - LINDINGER MI
Potassium regulations during exercise and recovery in humans : implications for skeletal and cardiac muscle
J Mol Cell Cardiol 1995 ; 27 : 1011-1022.

26 - PLIOPLYS AV, PLIOPLYS S
Amantadine and L-carnitine treatment of chronic Fatigue syndrome
Neuropsychobiology 1997 ; 35 : 16-23.

27 - ANTONOVSKY A
Unravelling the mystery of health.
San Francisco, Jossey-Bass 1987.

28 - BARO F
Sense of coherence in caregivers to demented elderly in Belgium.
 In : Neuropsychiatry in old age : an update.  Stephanis C, Hippius H (eds).
Toronto.  Hogrefe and Huber publishers. 1996 145-146.

29 - VERCOULEN JHMM, SWANINK CMA, ZITIMAN FG et coll
Cognitive behaviour therapy for the chronic fatigue syndrome : a randomised controlled trial
BMJ 1996 ; 312 : 22-26.

30 - ALLAIN H, BELLIARD S, LE VAOU P, REYMANN JM, LIEURY A
Neurotransmission et méconnaissance des mouvements anormaux
Neuro-Psy 1995 ; 10 : 288-294.
  Le plaisir : aspects biologiques et pharmacologiques
Pr. Hervé Allain
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique
2, av du Pr. Léon Bernard 35043 Rennes cedex
 
mis à jour le 8 février 1999
1 Introduction
2 Définitions
2.1 Le plaisir état / le plaisir acte
2.2 Les processus opposants
2.3 L'échange
2.4 les récompenses
3 Finalité du plaisir
4 Place du cerveau
4.1 Les réflexes
4.2 L'autostimulation
5 Neurochimie     5.1 La dopamine (DA)
5.2 Le GABA
5.3 La sérotonine (5HT)
5.4 Les peptides opiacés
5.5 Les hormones
5.6 Le sevrage
6 Pharmacologie clinique
7 Bibliographie
7.1 Livres clés
7.2 Ouvrages illustratifs
7.3 Références scientifiques
1 Introduction
Il n'est pas inutile pour le médecin de réfléchir à la pharmacologie du plaisir tant les situations où une plainte voire un dérèglement du plaisir sont fréquentes, véritable chapitre des traités de pathologie médicale. Ces situations vont de l'anhédonie (associée à une perte des initiatives et des motivations), à l'absence d'appétit (alimentaire, sexuel, intellectuel ...), en passant par la toxicomanie, les paraphilies ou la recherche pathologique de sensations fortes ("sensations seekers"). La pharmacologie visera à corriger par le médicament ces situations pathologiques dans la mesure, évidemment, où les bases biologiques et les corrélats physiologiques du plaisir lui-même seront connus. En ce sens nous ne pourrons que plagier J.D. Vincent dont la contribution sur ce thème est immense et renvoyer l'étudiant à quelques-uns de ses ouvrages clés, tels la biologie des passions (1986) ou la chair et le diable (1993) ; plus philosophique, le livre de Giulia Sissa (1997) nous éclaircira sur le distinguo entre désir, plaisir et jouissance.  
2 Définitions
2.1 Le plaisir état / le plaisir acte
Pour reprendre J.D. Vincent, notamment dans son article de La Presse Médicale (1994), le plaisir entre dans la catégorie des sentiments. C'est un état hautement subjectif qui possède un sens s'exprimant dans une intention. A la fois état et acte, le plaisir est la cause proximale de nos comportements et de nos conduites. Dans le même article, cet auteur reprend en introduction la définition du philosophe O.Höffe : "le plaisir n'est pas le but de la vie ... mais l'effet qui résulte de l'obtention de la chose désirée et le sentiment qui accompagne nécessairement ce succès. On ne recherche pas les objets de satisfaction du désir ... parce qu'il fait plaisir ; on y trouve du plaisir dans le mesure où on les recherche et on les réalise avec succès".

Le plaisir "état" est intimement lié aux processus cognitifs (ex : la mémoire) et à la connaissance qu'en a le sujet ; le plaisir "acte" est intimement lié aux processus de motivation (tendance impérieuse) et de désir, défini par le but à atteindre et l'activation ("arousal") qui lui est associé.
2.2 Les processus opposants
En caricaturant, il est possible d'envisager la pharmacologie du plaisir comme une possibilité d'actions neurochimiques à différentes étapes (cibles) : la mémoire, la stimulation périphérique, l'activation, le désir et le plaisir. Parallèlement et selon le principe des processus opposants, le plaisir ne peut être séparé de son contraire, l'aversion ou la douleur ; chez l'animal, ce couple peut être analysé, sur le plan comportemental, par le couple approche (plaisir) - fuite (aversion), et par des systèmes physiologiques de récompense et de punition.
2.3 L'échange
Le plaisir n'existe que sur la base de l'échange notamment de l'échange de subjectivité (via le langage chez l'homme, par exemple, ou l'interaction de mimiques). Cet échange implique soit l'autre (la sexualité) soit notre propre production idéatoire (le plaisir solitaire) soit le monde virtuel (les ordinateurs), source d'émotions et de plaisir.
2.4 les récompenses
Les sources du plaisir sont les récompenses (rewards). Les récompenses naturelles sont doubles : 1) soit motivationnelles et incitatives représentées par les caractéristiques de l'objet du désir (sensorialité) ; 2) soit consommatoires réprésentées par les conséquences physiques de la satisfaction du désir. Ces deux versants du plaisir, appétitif et consommatoire sont les caractéristiques des récompenses dites naturelles.  
3 Finalité du plaisir
1 - Le plaisir peut être admis comme un but en soi (philosophie, morale et bioéthique)

2 - Le plaisir est à la base de la sélection naturelle, les comportements, dans l'évolution, n'étant conservés que s'ils conduisent à l'obtention d'une récompense ; un stimulus (sensoriel par exemple) n'a de valeur incitative que s'il est couplé à une situation perceptive inductrice de plaisir.

3 - Le plaisir selon Edelman (1992) et Prochiantz (1995) intervient dans la construction du corps et des structures cérébrales. Le plaisir confère à un assemblage neuronal fragile une durabilité des représentations ; de même, selon les théories neurogénétiques actuelles il est admis que le niveau d'expression des gènes morphogénétiques, à la base de la création des formes et des structures (gènes homéotiques) est modulé par l'activité nerveuse qui agirait sur les homéogènes cérébraux.

4 - Le plaisir est à la base de l'homéostasie, les prises de décision comportementales étant conditionnées par une maximisation du plaisir attendu. Grâce à des expériences de psychophysique, il est possible de conclure que la tonalité affective d'une sensation reflète l'état central du sujet, un même stimulus (température, aliment ...) pouvant être incitatif (plaisir) ou à l'inverse, répulsif (aversion). Ce chapître illustre le parallélisme existant entre plaisir et utilité, situation rompue chez le toxicomane ou le "sensation seeker". Dans la même lignée, la sexualité et le comportement maternel visent la survie de l'espèce.  
4 Place du cerveau
4.1 Les réflexes
Le plaisir ne peut être résumé au résultat d'une activité réflexe. Néanmoins, il est clair que tout stimulus, en particulier sensoriel (odorat, goût, toucher ...) peut être à l'origine d'un plaisir qui suit le trajet habituel du physiologiste, des terminaisons nerveuses périphériques au cerveau. La lecture du roman de Süskind, le Parfum, illustre le lien entre un comportement et la stimulation olfactive, lien qui aujourd'hui peut être analysé à la lumière de la neurobiologie contemporaine. L'odeur de citron, par exemple, exerce chez le rat des effets de type "antidépresseur" ; de même chez l'homme une expérience a consisté à comparer l'effet sur le cerveau de deux parfums la lavande et le jasmin, confirmant entr'autres l'impact neuronal spécifique sur le cerveau de ces deux stimuli olfactifs. Cette réflexion sur la stimulation olfactive ouvre le champ au chapître des phéromones "hormones" actives à distance et pouvant conditionner les comportements notamment sexuels. Malgré tout, à l'instar, de Monsieur Palomar, dans le roman de Calvino (1985), héros observant l'amour entre deux tortues, le plaisir et le désir ne peuvent se résumer à une stimulation de deux carapaces, l'extérieur n'étant pas le seul à régir l'espace intracorporel.
4.2 L'autostimulation
Le rat, implanté au niveau de l'hypothalamus latéral, s'autostimule à une fréquence pouvant dépasser 100 appuis par minute. Ce comportement est compulsif, au détriment de toute autre activité et en l'absence de tout bénéfice apparent. L'autostimulation n'a d'autre objectif que de produire du plaisir. L'autostimulation, active en parallèle désir et plaisir et devient ainsi insatiable.

La structure anatomique impliquée dans l'autostimulation est le mésencéphale et plus précisément, l'aire tegmentale ventrale site d'origine des neurones et voies dopaminergiques. Le faisceau médian du télencéphale, dopaminergique, sous-tend le plaisir (hypothalamus latéral, nucleus accumbens septi, tubercule olfactif, amygdales, cortex préfrontal).

A l'inverse, les régions médianes du mésencéphale et de l'hypothalamus, sous-tendent les phénomènes d'aversion (arrêt ; fuite) et de punition. Nous avons ici, l'illustration anatomique des processus opposants, précédemment décrits, ainsi que les cibles chimiques potentielles pour les médicaments.

Rappelons pour terminer que l'orgasme chez le rat se traduit par des décharges de dopamine au niveau du nucleus accumbens, leur épuisement étant corrélé à la satiété sexuelle. Parallèlement, les noyaux amygdaliens représentent une véritable plaque tournante, anatomique et neurochimique, colorant affectivement et sur un plan émotionnel toute afférence (sensorielle, mnésique, cognitive) et contrôlant de manière indirecte les réponses végétatives liées aux états d'émotion.
5 Neurochimie
5.1 La dopamine (DA)
Ce neurotransmetteur joue un rôle clé dans l'expérience du plaisir, le renforcement et l'autostimulation. La longue voie méso-cortico-limbique en est la base et peut être modulée soit par les agonistes dopaminergiques soit les antagonistes (ou neuroleptiques). Cette voie est le site d'action de drogues telle la cocaïne (inhibiteur de la recapture présynaptique de la dopamine), de divers psychostimulants (voire antidépresseurs) de la nicotine (au niveau des récepteurs situés dans le nucleus accumbens) mais également des narcotiques opiacés qui sont capables de moduler ce système de récompense dopaminergique.
5.2 Le GABA
L'acide gamma amino-butyrique (GABA) est un neurotransmetteur inhibiteur exerçant son action via des sous-types de récepteurs (dont les GABA-A et GABA-B). Ces récepteurs précisément sont localisés entr'autres sur les neurones dopaminergiques expliquant le rôle modulateur du GABA (et de sa pharmacologie) sur la biologie du plaisir.
5.3 La sérotonine (5HT)
L'effet de la 5HT est moins clair, certainement du fait du grand nombre de sous-types de récepteurs (7 grandes familles de 5HT1 à 5HT7), contrôlant de multiples systèmes à neurotransmission et impliqués de manière indirecte dans de nombreuses fonctions ou états apparentés au couple désir/plaisir : anxiété, humeur, passage à l'acte, comportement alimentaire ...
5.4 Les peptides opiacés
La morphine favorise l'autosimulation, phénomène bloqué par la naloxone (antagoniste) et nécessitant l'intégrité des systèmes dopaminergiques. Ces expériences ont conduit à émettre l'hypothèse que notre morphine endogène, les enképhalines, représentent notre auto-drogue, stimulé lors de chaque accomplissement du désir. Ceci est à la base de l'utilisation de la naloxone comme antagoniste de certains comportements excessifs tel l'alcoolisme.
5.5 Les hormones
La plupart des hormones, dont les hormones stéroïdiennes agissent au niveau du cerveau et ont fait l'objet d'une somme de travaux considérables tant dans le domaine de la reproduction que des comportements sexuels. Outre leur action retardée, elles peuvent modifier en quelques minutes l'excitabilité des neurones et la libération des neurotransmetteurs. Plusieurs hormones sont incriminées régulièrement dans la sexualité : la prolactine, la lulibérine, ou la progestérone dont la concentration est maximale à la tombée de la nuit, lorsque l'activité sexuelle augmente. La puissance des "hormones" peut être illustrée par ce poisson capable de changer de sexe en fonction des circonstances sociales, le Trima okinawae ; la transformation affecte les organes génitaux et le cerveau.
5.6 Le sevrage
Chaque fois que l'on évoque des mécanismes biologiques sous-tendus par des récepteurs, il importe d'envisager les phénomènes d'hypo et d'hypersensibilité ainsi que de tolérance ou de dépendance. En ce sens, les produits pris au long cours, telles les principales drogues, conduisent inévitablement à ces phénomènes de tolérance (nécessité de quantité plus importante pour obtenir le même effet) et de sevrage, symétrique négatif du plaisir obtenu lors des premières administrations. Toujours selon J.D. Vincent : "La drogue interrompue, reste la douleur, souffrance qui n'a pas de sens parce qu'orpheline".  
6 Pharmacologie clinique
Peu de travaux ont été consacrés à l'évaluation scientifique des médicaments ou de diverses substances sur le plaisir ou même la sexualité. On comprend alors que ce thème reste la prédilection du charlatanisme ou de techniques non "éprouvées". Sur un plan épidémiologique, la perte du plaisir et les chutes de performances sexuelles ont été étudiées en priorité par les psychiatres et les gériatres, ces derniers insistant sur les étiologies somatiques les plus fréquentes : endocrinologie, maladies vasculaires, maladies neurodégénératives.

Sur le plan méthodologique, la réflexion pourra être poursuivie par la lecture de Souëtre et Achard (1993) sur l'intérêt des mesures de la qualité de vie, de Thébault (1993) sur la détection chez le volontaire sain des effets indésirables potentiels des médicaments sur la sexualité ou de Warot (1993) sur les autoquestionnaires relatifs à la sexualité. Plus que dans tout autre domaine de l'évaluation, la question de la norme ou de la moyenne constitue un obstacle, notamment métrologique.  
7 Bibliographie
7.1 Livres clés
Alain Prochiantz. La biologie dans le Boudoir
Odile Jacob (Paris) 1995

Paul Valadier. Eloge de la conscience
Esprit/Seuil (Paris) 1994

Jean Didier Vincent. Biologie des passions
Odile Jacob (Paris) 1986

Jean Didier Vincent. Le chair et le diable
Odile Jacob (Paris) 1993

Pierre Karli. Le cerveau et la liberté
Odile Jacob (Paris) 1995

Jean-Claude Guillebaud. La tyrannie du plaisir
Seuil (Paris) 1998

G. Winger, F.G. Hofmann, J.H. Woods. A handbook on drug and alcohol abuse : the biomedical aspects.
Oxford University press, New York (USA) 1992

Marc Girard. La passion de Charles Bovary
Imago (Paris) 1995

Gerald M. Edelman. Biologie de la conscience
Odile Jacob (Paris) 1992

John C. Eccles. Evolution du cerveau et création de la conscience
Fayard (Paris) 1992

Pascal Jouhet. Mémoire et conscience
PUF (Paris) 1993

Giulia Sissa. Le plaisir et le mal. Philosophie de la drogue
Odile Jacob (Paris) 1997
7.2 Ouvrages illustratifs
I. Calvino. Palomar
Seuil (Paris) 1985 (pp 25-27)

P. Suskind. Le parfum.
Livre de poche (Paris) 1994 (pp 50-59)

C. Mann. Une passion d'hiver.
Calmann-Levy (Paris) 1994 (p 109-110)

J. Sommet. L'honneur de la liberté
Le centurion 1987 (p31)

Senèque. De la brièveté de la vie
Mille et une nuits 1994 (p43)
 
7.3 Références scientifiques
J.D. Vincent. La biologie du plaisir
Presse Med. (Paris) 1994 1994 ; 23 : 1871-1876

H. Allain. Pharmacologie de l'inconscient
Neuro-Psy (Paris) 1994 ; 9 : 149-152

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J. Theor. Biol. 1992 ; 155 : 173-200

D.B. Gilbert, S.J. Cooper. Central 5HT and reward processes
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M. Suckerman. Sensation seeking : a comparative approach to a human trait.
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D. Widlocher. Mémoire. Points de vue psychanalytiques.
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E. Souetre, F. Achard. Impact des thérapeutiques sur la sphère sexuelle. Intérêt des mesures de la qualité de vie.
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M. Bourin. Bases psychopharmacologiques des conduites sexuelles.
La Lettre du Pharmacologue 1998 ; 12 : 173-175  
LES REGLES DE COMMUNICATION EN PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Pr. Hervé Allain
cours mis à jour le 22 mars 1998
 
I - INTRODUCTION
II - REGLES GENERALES
III - JUSTIFICATIONS     CONSEILS
LES FAUTES ORALES
CHRONOLOGIE DE REDACTION D'UN ARTICLE
 

I - INTRODUCTION

      - Une information, un résultat, une découverte non partagés n'ont aucun sens.
      - Un travail personnel gardé dans un tiroir où une armoire est un gâchis : éthique, financier, scientifique.
      - Il est logique et moral de communiquer.
      - La question possible aujourd'hui est de savoir communiquer, au moindre frais, avec le maximum d'efficacité, en perdant le moins de temps pour soi et pour l'autre.
      - Le véritable problème est de communiquer ou de transmettre de l'information pertinente, fiable scientifiquement, utile à l'autre.
      - La communication est écrite, verbale et comportementale (manière d'être).
      - Communiquer est une école de modestie : on s'expose à l'autre ; on rompt le "mystère de soi-même" qui de toute façon sera découvert un jour ou l'autre ; c'est une opération vérité sur soi-même (penser au communicant qui a des problèmes personnels graves).
      - Communiquer nécessite d'avoir quelque chose à dire ou à apporter soit dans le fond (découverte scientifique, même "mineure") soit dans la forme (synthèse, explication simple...).
      - Communiquer implique d'avoir un souci de l'autre (égoïsme) mais également d'être conscient qu'une synergie pourra découler de l'échange (pour les médecins, une simple lettre de sortie possède une valeur pédagogique ; un EPU à Bazouges la Pérouse peut être aussi enrichissant pour le "savant" que pour l'auditoire).
      - Communiquer implique un aller et retour : on ne peut se contenter d'être simple "auditeur ou écoutant" ou uniquement "orateur".
      - La communication nécessite un "respect" de l'autre, une adaptation à l'auditoire (niveau, pratique du sujet, objectif de l'acte de communication), une autocritique et une autoévaluation (les prix Nobel sont toujours simples !), une connaissance de la "culture locale ou régionale, une connaissance et une acceptation de la hiérarchie (entité éthologique), ainsi que de la compétition régionale, nationale et internationale.
      - La communication implique "la politesse" (au téléphone, avec les collaborateurs, avec l'étranger...), et d'éviter le "pathologique" (notion d'ordre et de contr'ordre, de "double-bind", de messages paradoxaux...) (cf les travaux de l'école de Palo Alto : une logique de la communication, de P. Watzlawick, seuil 1972, et d'éviter "l'assassinat" de la langue française (cf : dictionnaire des difficultés de la langue française, Larousse 1971).

II - REGLES GENERALES

      1. Il faut, aussi bien en écrit qu'en oral, être :
            - bref et concis
            - simple (phrase à bannir : "c'est compliqué ; c'est complexe...")
            - clair dans son style (sujet, verbe, complément).
            - unique : c'est-à-dire développer et soutenir une ou deux idées pas plus.
            - nuancé : annoncer thèse et antithèse. Néanmoins se mouiller.
            - original aussi bien dans l'idée émise que dans la forme visant à présenter des faits connus.
            - décontractant : chasse aux oiseaux de malheur, aux lancinants, aux tristounets, aux accablés, aux fatigués, aux crispés, aux annonciateurs de drames, aux "faussement politisés", aux exigeants, aux petits, aux répétitifs...
            - synthétique : chasse à l'enlisement, au détail, au hors-"sujet ou -propos", au "pseudo-scientifique", aux justifications (je n'ai pas eu le temps de ... ; les fautes sont dûes à l'ordinateur, à la secrétaire, aux dents de lait de mon enfant, à mon cancer ...), aux "psychologiques" (il m'en veut !).
            - humoristique : c'est le "recul par rapport au sujet".

      2. Il est impératif aujourd'hui d'être :
            - au moins bilingue.
            - capable de manipuler un traitement de texte (informatique) et Internet.
            - à l'aise psychologiquement (attention à la Néophobie, entité psychiatrique aujourd'hui  reconnue).
            - averti des techniques audio-visuelles (et de leurs aléas)
            - motivé (problème philosophique et éthique).
            - soucieux de la compétition qui passe par le faire savoir.
            - conscient des avantages qui découleront d'une bonne communication. Ces avantages retentiront sur soi-même, sur l'équipe, sur le laboratoire, sur la ville et la région.
            - illustratif : toute idée générale, toute affirmation surtout péremptoire doivent être assorties d'exemples soit HISTORIQUE soit de l'ACTUALITE.
            - prévoyant : un article ou une conférence, un entretien se préparent si possible longtemps à l'avance car la qualité nécessite des étapes techniques qui demandent du temps.
            - intéressé par l'autre : valable lors d'un débat (toujours faire référence à ce qu'a dit un autre intervenant), lors d'un séjour à l'étranger, lors d'une question d'un jury ou de quelqu'un de l'auditoire, lors d'un écrit (références bibliographiques)... Ceci nécessite une connaissance de base de l'autre (ex : rôle, principe, description d'une Industrie ou d'un laboratoire HU ou Inserm...).
            - ouvert d'esprit, aucun sujet n'étant tabou a priori.
            - conscient que plus on communique, plus on devient communicant, plus le tissu relationnel s'élargit et donc les bénéfices indirects en découlent. Il faut par conséquent commencer tôt, même sur des sujets que l'on ne maîtrise pas totalement (cf le Proverbe Chinois : "pour  apprendre commencer par enseigner").

III - JUSTIFICATIONS

      1. Ces propos introductifs sont d'une importance capitale en pharmacologie clinique où le travail isolé n'a pas de sens, où des interlocuteurs multiples sont en scène (administration, industriels, médecins, pharmaciens, biologistes, le public, les médias), où des avis sont à exprimer clairement sur l'efficacité ou la toxicité des médicaments, sur les derniers acquis de la biologie contemporaine et leurs liens avec la pharmacologie, où enfin des pronostics sont à énoncer (nous serons capables de traiter le Sida ou la Maladie d'Alzheimer dans 5 ans !...). Ceci signifie que des communications permanentes doivent avoir lieu entre pharmacologues et ces différents acteurs ou utilisateurs, internes ou externes.

      2. L'ouverture franchement Européenne et Internationale du médicament renforce la confrontation des expériences, donc des échanges (ex : réunions de consensus).

      3. Sur un plan individuel toute carrière repose sur des publications et des communications de haute valeur qui seront évaluées et conditionneront les promotions, les invitations et l'enrichissement du tissu relationnel. Toujours pour un chercheur, l'obtention de crédits, de bourses, d'un poste (C.V.), découlent immédiatement des possibilités de communiquer et donc d'un apprentissage minimum des "principes de communication". Dans un rapport individuel médical l'effet placebo est hautement dépendant du charisme, de la qualité de la relation "médecin - malade", des capacités d'explications simples ; il en est de même lors de l'information présentée au moment du consentement éclairé.

      4. Sur le plan sociologique, le facteur TEMPS devient à la fois problématique et capital. Il faut travailler vite et avec un maximum de rentabilité en terme de transfert d'information (passer 2 ans sur une thèse d'exercice de portée minimale est insensé ; une réunion de 4 heures sur un sujet misérable est à bannir ; passer son temps à commenter le travail des autres équipes, leur niveau, leur conflit, leurs ambitions est anti-communicatif...).
      Rappeler ici que le temps c'est de l'argent et que par exemple le coût horaire d'un professeur de rang A est de 700 F (cf le prix d'une réunion de 4 heures réunissant 20 professeurs !).

      5. Sur un plan interne, il faut rappeler que l'évolution des systèmes de santé est fondée sur l'EVALUATION et que celle-ci doit donc être largement diffusée donc communiquée. La perception de cette évaluation découlera de la qualité de sa communication.


 
CONSEILS
 

      - NE PAS CONFONDRE MANUSCRIT PREPARATOIRE (OU DRAFT) ET TORCHON (rien ne  doit être écrit à la main).

      - CORRIGER SELON LES NORMES (S'ENTRAINER).

      - DATER VOS DOCUMENTS PREPARATOIRES (VERSION DU ...).

      - CLASSER LES DOCUMENTS "IN PRESS", LES PRE-PRINTS, ET LES PUBLICATIONS

      - RESPECTER LES PLANS DE PRESENTATION
             - demande de bourse
             - demande de poste
             - synopsis
             - résumé

      - PRENDRE UNE HEURE "D'ORGANISATION" DE VOTRE PREPARATION DES QU'UNE  DATE FATIDIQUE EST FIXEE (Tenir compte des délais et des autres).

      - POUR UN TRAVAIL EN COMMUN, ELIMINER TOUT PARASITE DE VOTRE  ENVIRONNEMENT (le piège maximum est celui qui "refile le bébé").

      - TOUT VERIFIER AVANT L'EXPOSE FINAL OU L'ENVOI A L'EDITEUR;

      - LES FAUTES "ORDINATEUR" NECESSITENT DES RELECTURES PAR PLUSIEURS  LECTEURS INDEPENDANTS.

      - UTILISER "PREFERENTIELLEMENT" ET "RATIONNELLEMENT" LA TELECOPIE (FAX) ET INTERNET.

      - APPRENDRE LES "FAUTES ORALES" LES PLUS CLASSIQUES.

LES FAUTES ORALES

       1 - CA VA-T-ETRE ...

       2 - L'EXPERIENCE QUE J'AI FAIT ...

       3 - L'EQUIPE QUE JE M'OCCUPE ...

       4 - LES DEUX ALTERNATIVES ...

       5 - SI CE SERAIT PASSE ...

       6 - LE MEDICAMENT A ETE PRIS CE MIDI ...

       7 - LE MALADE EST VENU EN VELO ...

       8 - IL EST VENU AU MEDECIN ...

       9 - C'EST L'AFFAIRE A DUPONT ...

       10 - UN PETIT NAIN ...

       11 - C'EST UN PROBLEME DE ...

       12 - CE LABORATOIRE EST BIEN ACHALANDE

  Attention enfin à l'intoxication par le même mot :
  "effectivement", "item", "quescequejveudire", etc
 
CHRONOLOGIE DE REDACTION D'UN ARTICLE

      1 - COLLECTER LA BIBLIOGRAPHIE MINIMUM

      2 -  LA METTRE SUR FICHE PAR ORDRE ALPHABETIQUE ET SELON LES NORMES

      3 - FAIRE TABLEAUX ET GRAPHIQUES DES RESULTATS (1 par page)

      4 - FEUILLE SPECIALE RECAPITULANT LE POINT 3 AVEC LEGENDES

      5 - ECRIRE MATERIEL, METHODES, PATIENTS, ANALYSE DES DONNEES

      6 - ENONCER LES RESULTATS EN TERME SIMPLE ET LITTERAIRE (+ LES  SIGNIFICATIVITES)

      7 - FAIRE L'INTRODUCTION LEGERE EN TERMINANT PAR L'OBJECTIF DU TRAVAIL  EN 3 LIGNES

      8 - FAIRE LIRE PAR VOS COLLEGUES ; COMMENTER

      9 - REDIGER DISCUSSION  - CONCLUSION

      10 - COMPLETER LA BIBLIOGRAPHIE SANS OUBLIER DE LA REFERENCER DANS LE  TEXTE

      11 - FAIRE RESUME, ANGLAIS-FRANCAIS, AVEC 5 MOTS-CLES

      12 - FEUILLE DE GARDE : Titre, noms d'auteurs, adresse, tél., fax.

      13 - VERIFIER QUE VOUS ETES CONFORMES AUX RECOMMANDATIONS AUX  AUTEURS

      14 -  FAIRE DES PHOTOCOPIES ; ENVOI A L'EDITEUR ET AUX COAUTEURS ;  ARCHIVER DANS VOTRE LISTE "SOUMIS A"

LE CERVEAU ET LA PENSEE
Pr. Olivier Sabouraud
cours mis à jour le 14 février 1998

      L'intelligence, un paramètre neuro-physiologique ?

      Et alors, la pensée ?

      Langage et logique

      Technique

      Personne et société

      L'éthique

      Conclusion

      La pensée de l'Homme, on ne sait pas trop comment la définir. Quant au fonctionnement du cerveau, la part de l'inconnu y est surement encore considérable. Et pourtant, on est bien obligé d'en parler et d'y réfléchir, parce qu'on observe des patients atteints de maladies neurologiques, - qui ont des désordres dans leur pensée liés à des lésions dans leur cerveau -, parce qu'on manie des médicaments psychotropes dont l'effet apparait dans la pensée manifeste.

      Pour comprendre en quoi consiste la pensée et en quoi elle résulte du fonctionnement du cerveau, on peut partir de la notion d'intelligence, plus directement accessible à une approche physiologique.

L'intelligence, un paramètre neuro-physiologique ?

      On peut suivre le développement de l'intelligence à travers les espèces animales, en fonction du développement d'un cerveau de plus en plus riche en neurones, en connexions, en réseaux hiérarchisés et organisés entre eux. On peut comprendre son perfectionnement à partir de la naissance et son évolution au cours de la vie.

      On sait qu'à la naissance, le fonctionnement cérébral se situe pour l'essentiel à l'étage sous-cortical, au niveau de boucles striato-thalamiques, mais que déjà la première ébauche du cortex limbique (le cerveau reptilien) est en action. Le nouveau-né traite de façon rudimentaire des signaux sensoriels ; il dispose d'automatismes et de montages comportementaux pré-câblés , génétiquement déterminés, qui vont être déclenchés par la rencontre de stimuli individualisés : recherche de la mère (ou de qui en fait fonction ; cf. les études sur "l'imprégnation" et son rôle dans la mise en action de comportements pré-câblés), manducation, préhension,... Le nouveau-né expérimente et reconnait en outre plaisir et douleur. À partir de là, le développement peut être conçu comme l'entrée en jeu de tout le potentiel néo-cortical, comme l'établissement de boucles corticales qui vont conduire à diversifier le perçu et à complexifier les réponses.

      Le traitement par le cerveau des signaux sensoriels se perfectionne ; pour la vue une analyse en direction, couleur, mouvement, entre en jeu, sur des cartes rétinotopiques. Avec ces paramètres, peuvent s'établir des oppositions figure-fond, des figures peuvent être retenues en mémoire. Le jeu entre perception et mémoire, entre des figures retenues et des perceptions actuelles, permet de construire des objets (pluri-sensoriels) qui demeurent comme une référence ,unissant ce qui se voit et ce qui est caché (ou ne se manifeste pas), une permanence quand la forme apparente se transforme radicalement, changement de point de vue, ou figure qui se déforme comme un animal en diverses postures.

      Parallèlement, les réponses motrices se diversifient. D'autres montages pré-câblés entrent en fonction : poursuite oculaire, exploration du regard, saisie par la main des corps ou des objets apparus dans la vision, ambulation, comportements de fuite ou de poursuite, jeux (et autres comportements d'espèce), sourire, rire et pleurer, comportements sexuels ou précurseurs, recherche de plaisir, retrait et défense devant la douleur. Aux automatismes se superpose la construction de programmes qui vont mettre à la place des réponses globales, stéréotypées, toutes faites, un choix sans cesse croissant de schémas disponibles. Ce remplacement se fait par neutralisation (importance de l'inhibition !), des fonctionnements archaïques : quand les mimiques remplacent le rire et le pleurer spasmodique par exemple. Il se fait aussi en incluant ou récupérant tout ou partie des montages primitifs : ainsi les différents stades de la marche.

      Dans cette évolution il faut souligner le rôle du lobe frontal, comme un "générateur de diversité " (Changeux). Le traitement perceptif passe d'une grille avec quelques dizaines d'entrées à la discrimination à travers N entrées; cette multiplication constante procède du repérage d'une distance entre le perçu actuel et la référence (ou les références) existantes les plus proches. De même, concernant l'activité gestuelle, l'improvisation, en utilisant des programmes ou des morceaux de programmes existants, en diversifiant ce qui était une performance unique , crée de nouveaux montages ré-utilisables (qu'on songe aux touchers du pianiste). L'activité perceptive et gestuelle devient une interaction permanente entre le travail du lobe frontal qui improvise et initie, et celui des aires rétro-rolandiques qui conservent les traitements et les programmes déjà expérimentés et pratiqués.

      Ainsi se construisent une perception de plus en plus diversifiée, une action de plus en plus complexe, à la fois nuancée, détaillée, et capable d'enchainer des étapes successives en vue d'un but retardé. Disposant d'un formidable potentiel de boucles perceptivo-gestuelles en expansion constante, l'animal à système nerveux central développé donne à observer des comportements qui méritent de plus en plus d'être qualifiés d'intelligents.

      Ce nouveau fonctionnement suppose l'intervention d'un "Superviseur", d'une agence centrale de régulation ; et le lobe frontal, ici encore, joue un rôle clé. On est en effet amené à imaginer, dans le cerveau en activité, la rivalité entre de multiples sollicitations sensorielles, entre de nombreuse hypothèses perceptives, chacune évoquant plusieurs réponses ou stratégies possibles. Il faut bien admettre alors un processus de sélection, qui inhibe la grande majorité des boucles possibles pour permettre la réalisation de quelques-unes. Ce processus, on sait reconnaitre son déficit chez certains patients cérébro-lésés, sous forme de distractibilité et de défaut d'attention soutenue, de coq-à-l'âne, de syndromes d'imitation ou d'utilisation, de répétitions et de persévérations. Sélectionner, c'est inhiber quantité de possibles et laisser passer un admissible, c'est initier une activité et la maintenir (au détriment des autres) jusqu'à son achèvement, c'est pousser une performance perceptive jusqu'à l'épuisement de ses conséquences, arrêter la réponse gestuelle droit-au-but qui semble s'imposer, pour effectuer les préparations nécessaires même quand elles paraissent au départ s'éloigner du stade terminal.

      L'hypothèse du "Superviseur" pose la question du d&eac