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  Un défaut de réparation de l’ADN à l’origine de la maladie de Huntington
 
Un défaut de réparation de l’ADN à l’origine de la maladie de Huntington

Publié le vendredi 4 mai 2007.  National Institute of General Medical Sciences

Des chercheurs américains du National Institute of Health (NIH) viennent de relier stress oxydatif cellulaire, mécanisme de réparation de l’ADN et déclenchement de la chorée d’Huntington. Une découverte fondamentale publiée dans Nature et menée sur le modèle murin, mais qui pourrait bien déboucher sur des traitements permettant de ralentir la progression de cette maladie.

La chorée de Huntington, une maladie héréditaire neurodégénérative, se développe dans 90% des cas chez des patients âgés de 40 à 50 ans. Incurable, cette maladie s’accompagne de symptômes psychologiques et neurologiques graves, alors que les lésions au niveau du cerveau s’accentuent, finissant par entraîner la mort du patient 15 à 25 ans après les premiers symptômes diagnostiqués. Cette maladie est due à une mutation du gène IT15 (ou gène huntington), situé sur le Chromosome 4. Chez les malades, ce gène possède une séquence supplémentaire (extra-segment) de motifs CAG répétés. Il existe une corrélation entre le nombre de répétitions et la prédisposition des patients, la maladie survenant assurément avec 41 répétitions ou plus, et sa forme juvénile survient à partir de 60 répétitions. Le gène ainsi modifié code pour une protéine anormale poly-glutamique neurodégénérative.

"La chorée d’Huntington est une maladie progressive, mais personne ne sait exactement pourquoi" explique McMurray, professeur de pharmacologie à Rochester (Minnesota, USA). "Notre travail supporte l’idée que cette maladie progresse lorsque l’extra-segment se répand au fil du temps dans les cellules ne se divisant pas, comme les neurones". L’étude dirigée par McMurray montre que le nombre d’extra-segments présents au sein du gène huntington augmente alors que les cellules tentent de réparer des lésions oxydatives, causées par des radicaux oxygénés. Les enzymes de réparation de l’ADN préviennent habituellement ces dommages, mais avec le vieillissement cellulaire, les systèmes de réparation se font déborder. Les lésions oxydatives s’accumulent également chez des personnes saines, mais ces dernières ne développent pas la maladie parce qu’elles ne possèdent pas assez d’extra-segments géniques susceptibles d’être amplifiés (les personnes saines en possèdent certainement mais en nombre trop restreint voire insignifiant pour que leur amplification déclenche la maladie).

Les scientifiques ont longtemps suspecté un lien entre les lésions oxydatives et la chorée de Huntington. Pour McMurray, il s’agit là de l’élément déclencheur de la maladie. Afin de montrer que le nombre d’extra segments géniques augmente bien avec l’âge, les chercheurs modifièrent génétiquement des souris en leur insérant une version du gène humain huntington doté d’un extra-segment répété assez long afin de déclencher la maladie chez l’Homme. Passés plusieurs mois, lorsque les souris furent suffisamment âgées, les généticiens analysèrent le gène et montrèrent que le segment s’était agrandi. Ils observèrent également une hausse des lésions oxydatives sur l’ADN des souris.

Les chercheurs délétèrent ensuite chez ce modèle murin le gène OGG1, codant pour une enzyme impliquée dans la réparation des dommages causés par le stress oxydatif sur l’ADN. Les lésions oxydatives le long de l’ADN demeurent alors intouchées, et le nombre de séquences répétitives sur le gène huntington n’augmente peu ou pas. Ces résultats montrent de manière très intéressante que l’enzyme OGG1 ne se contente pas de réparer l’ADN, mais entraîne également une multiplication perverse du nombre de séquences répétitives sur le gène IT15.

OGG1 pourrait représenter une cible pour le développement de traitements contre la chorée de Huntington. L’équipe de McMurray étudie désormais cette possibilité en recherchant de petites molécules capables d’inhiber cette enzyme. Ce travail pourrait également inspirer d’autres recherches, notamment sur les maladies d’Alzheimer et Parkinson, dans lesquelles les lésions oxydatives joueraient également un rôle important.

Brève proposée par G. Calu

JPG - 18.5 ko
Représentation artistique d’une hélice d’ADN cassée émanant d’un neurone de souris
Credit : Cynthia McMurray





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