L'encyclopédie des Sciences
  Chimie Organique
 

Le niveau L1 correspond à la première année de cours en chimie organique. C'est au cours de cette année que vous allez apprendre les notions les plus importantes. Ces notions  sont aussi nécessaires aux étudiants de BTS, IUT, Classes préparatoires, et aux étudiants en préparation au concours de l'école de médecine (PCEM 1).

  1. L'un des points les plus important en chimie organique, ce sont les pKa des différentes espèces que l'on rencotre. Il n'est pas nécessaire de connaitre toutes les valeurs par coeur. Cependant, il est obligatoire d'avoir un ordre d'idée du pKa des fonction les plus courantes [cliquez ici].
  2. Dans un premier temps, vous allez vous familiarisez avec les différentes fonctions que l'on rencontre en chimie organique, cette notion est importante pour mieux abordé l'aspect réactivité que vous verrez en L2 [cliquer ici].
  3. Hybridation des atomes [cliquer ici]
  4. Nous verrons ensuite la partie la plus importante à savoir la stéréochimie et la représentation des molécules dans l'espace [cliquez ici].
  5. Il est aussi important de voir la conformation de systèmes cycliques notamment de voir ce qui se passe dans le cas du cyclohexane [cliquez ici]
  6. Enfin, nous verrons les effets électroniques (inductifs et mésomères) [cliquez ici].
  7. En dernier lieu, un chapitre sur l'écriture des flèches de mécanismes réactionnels est proposé ici [cliquer ici].




  1. Alcènes
  2. Alcynes
  3. Hydrocarbures aromatiques
  4. Dérivés halogénés
  5. Organométalliques
  6. Alcools et phénols
  7. Dérivés carbonylés (aldéhydes et cétones)
  8. Acides carboxyliques et leurs dérivés
  9. Amines
  10. Aminoacides
  11. La chimie des sucres en synthèse organique





 

Chimie des hétéroélements

Stratégie de synthèse 

Chimie organométallique

Stratégie de synthèse

 Mécanismes réactionnels 


Une des notions les plus importantes en chimie organique est l'acidité d'une molécule. Contrairement à la chimie générale où sont utilisés des acides et des bases pour faire des dosages, en chimie organique on l'utilise pour la synthèse.

 

 

Dans l'exemple ci-dessus, on déprotone un alcool (pKa = 16) à l'aide d'une base forte, ici NaH (pKa = 35), pour pouvoir faire une O-alkylation dans la seconde étape.

 

En chimie organique, l'échelle des pKa est grande plus étendue que celle utilisée en chimie générale (c'est-à-dire la chimie dans l'eau). Ainsi, OH- (pKa = 15.74) n'est pas une base forte en chimie organique. En revanche les bases de pKa >30 sont des bases fortes, car on travaille dans des solvants organiques et non plus dans l'eau.

 

Les pKa nous permettent ainsi de mieux comprendre certaines notions. Pourquoi les organomagnésiens et organolithiens ne supportent pas la présence des fonctions alcool et acide ? Parce que dans ces fonctions, il y a des protons acides. Or ces organométalliques sont aussi de bonnes bases R- (pKa > 40). Il y aura donc réaction acido-basique entre le proton acide de la fonction alcool ou acide et le magnésien.

 

 

 

 

 

 

Convention utilisée dans le tableau ci-dessous

 

 

 

Les pKa représentés dans le tableau suivant concernent une molécule donnée ou un groupe de molécules (groupe fonctionnel, exemple : alcool primaire, secondaire, tertiaire). Pour certaines molécules il y a deux pKa possibles, c'est-à-dire deux acidités. La première (la plus acide) concerne la protonation (en bleu), la seconde concerne le déprotonation (en rouge). 

 

 

Notes :
R représente un radical quelconque. Exemple : R = CH3-, CH3-CH2-, …
Ar représente un groupement aryle, c'est-à-dire un cycle aromatique mono ou polysubstitué.

 

Ici le cycle aromatique est substitué par le groupement X. La représentation utilisée indique que l'on ne connaît pas la position de X, c'est-à-dire que l'on ne sait pas si X est en position ortho, méta ou para.

 

 

 

Forme acide

Forme basique

pKa

 
Forme acide
Forme basique

pKa

-13

 

9

RNO2H+

RNO2

-12

 

9

ArNO2H+

ArNO2

-11

 

9

HClO4

ClO4-

-10

 

HCN

CN-

9.2

HI

I-

-10

 

NH4+

NH3

9.24

-10

 

8-11

-10

 

10

-10

 

10

H2SO4

HSO4

   

10-11

HBr

Br -

-9

 

RNH3+

RNH2

10-11

Proton Sponge®

-9

 

HCO3-

CO32-

10.33

-7.4

 

10.66

-7

 

RSH

RS-

10-11

-7

 

11

HCl

Cl-

-7

 

11

RSH2+

RSH

-7

 

11

-7

 

11.5

ArSO3H

ArSO3-

-6.5

 

11.6

-6.5

 

12

ArOH2+

ArOH

-6.4

 

12

-6

 

12.5

-6

 

13

-6

 

13.5

-5

 

14.52

Ar3NH+

Ar3N

-5

 

CH3OH

CH3O-

15.2

-4

 

H2O

OH-

15.74

-3.8

 

16

-3.5

 

16

-2

 

16

-2

 

16.5

-2

 

16.5

H3O+

H2O

-1.74

 

17

-1.5

 

17

HNO3

NO3-

-1.4

 

19-20

-0.5

 

20

0.8

 

23

Ar2NH2+

Ar2NH

1

 

24.5

HSO4-

SO42-

1.99

 

25

2.53

 

 

 

25

2.97

 

 

 

25

HF

F-

3.17

 

26

HNO2

NO2-

3.29

 

31.5

ArNH3+

ArNH2

3-5

 

31.5

3-5

 

33

4.25

 

33.5

4-5

 

H2

H-

35

5

 

iPr2NH

iPr2N-

36

5.29

 

NH3

NH2-

38

6.3

 

40

H2CO3

HCO3-

6.35

 

43

H2S

HS-

7

 

43

7

 

44

6-8

 

46

8.2

 

CH4

CH3-

48

8.30

 

C2H6

C2H5-

50

8.36

 

51

DABCO

8.82

 

> 51

8.88

       
 

De ce tableau, ressort quelques faits intéressant notamment sur le pKa de certaines espèces en fonction de l’état d’hybridation de leur voisin.
Ainsi, un proton sur un carbone hybridé sp est plus acide qu’un proton sur un carbone sp2 lui même plus acide qu’un proton sur un carbone hybridé sp3.

 

 

Plus concrètement, voici ce que l’on peut observer pour un alcool ou un acide carboxylique :

 

 

 

 

En conclusion, une triple liaison (c'est-à-dire une hybridation de type sp) induit une plus grande acidité des protons acides à proximité.

 

Lorsque l’on veut comparer l’acidité de différents composés organique, on regarde la base conjuguée. Si la charge négative peut être délocalisée, alors l’anion est plus stable et donc l’acide conjugué est plus fort.



Cette page propose une liste non exhaustive des différentes fonctions que l'on peut rencontrer en chimie organique.
Bien sûr, une même molécule peut contenir plusieurs de ces fonctions. C'est là, tout l'intérêt de la chimie organique, puisqu'il faudra faire attention à toutes les fonctions présentes sur une molécule avant de faire une réaction.
La liste suivante ne s'intéressera donc qu'au groupement donnant le nom à la fonction, on ne tiendra pas compte ici du reste de la molécule. Dans certains cas (les terpènes) on donnera des exemples qui permettent de mieux illustrer cette famille.

 

Carbones, Hydrogènes

 

alcènes Z ou cis

alcènes E ou trans

alcynes disubstitués

Alcynes vrais

Allènes

Carbènes

Diènes

Squelette des stéroïdes

cyclohexane : forme chaise

cyclohexane : forme chaise inverse (par rapport à la précédente)

cyclohexane : forme bateau

 

 

naphtalène

anthracène

tétracène

phénanthrène

triphénylène

chrysène

pyrène

Benzo[a]pyrène

           
  • Terpènes de formules générales  (C5H8)nOx : Il semble alors évident que les terpènes proviennent d’un précurseur à 5 carbones, le candidat de choix étant l’isoprène. La majorité des structures peuvent être dessiner en joignant ensemble 2, 3 ou 4 isoprène. Pourtant, ce n’est pas correct. L’isoprène n’est pas un intermédiaire pour la formation de ces terpènes. Le véritable précurseur est un acétate dont trois unités réagissent pour former l’acide mévalonique plus facilement isolable sous forme de lactone.

Limonène

Citronellol

 

 

Carbones, Hydrogènes, Oxygènes

 

Alcools primaires

Alcools secondaires

Alcools tertiaires

Aldéhydes

Cétones

Acides carboxyliques

Acétals

Hémiacétals

Énols

Éthers

Peracides

Peroxydes

Diols

Phénol

Alcools allyliques

alcools homoallyliques

Éthers d'énols

Aldols

Crotonaldéhydes

alcools propargyliques

Anhydrides d'acides

Esters

Lactones

Époxydes

Oxétanes

Esters glycidiques

Carbonates

Cétène

Orthoesters

Acétonide 

Quinone

 

 

 

La différence qui existe entre les acétals et les acétonides est simple : Les acétals sont formé par réaction entre un carbonyle et un diol ce qui fournit un acétal. L’acétonide est un cas particulier puisqu’il est issu de la réaction entre un diol et l’acétone.

 

Carbones, Hydrogènes, Oxygènes, Azotes

 

Aminals

Oximes

Nitriles

Imines

Amines primaires

Amines secondaires

Amines tertiaires

Pyridine

Enamines

Ynamines

Hydrazones

Aminoacides

Aminoesters

Isocyanates

Nitrènes

Carbamates

Carbazates

Hydrazine

Oxaziridines

b-lactames

a-lactames

Amides

Groupe nitro

Lactames

Enamides

Cyanhydrines

Pyrimidine

Hydropyrimidine

Pyrazine

Pipérazine

Imidazolidine

Pyridazyne

Aziridines

Azétidines

Pyrrolidine

Pipéridines

Oxazole

Oxazoline

Oxazolidine

Oxazolidinone

Imidazole

Pyrrole

Acide carbamique

Urée

Imide

Acide hydroxymique

Triazole

Isooxazole

 

 

Carbones, Hydrogènes, Oxygènes, Azotes, Soufres, ...

 

Dérivés halogénés X={I, Br, Cl, F}

Organomagnésiens mixtes

Organomagnésiens symétriques

Chlorures d'acides
Chlorures d’acyles

Thioacétals

Thiols

Thiones

Thioacides

Dithioacides

Thioamides

Isothiocyanates

 Sulfone

 

Silènes

Silanones

Sililènes

 

 

Organolithiens

Organozincites

Organocuprates (le métal peut être Li ou MgX)

Alanes

Sulfoxydes

 

Sulfamides

Amidines

 

Sulfimides

Sulfoximines

   

   

Phosphines

Phosphonates

Phosphonium

Sélénides

           

 

 

Nomenclature

Cette toute petite partie est faite pour vous familiariser avec la nomenclature usuelle utilisée tous les jours, et pas toujours bien décrite.

  • Nomenclature de divers groupements butyle

Le groupement butyle peut exister sous 4 formes :

R-nBu

R-tBu

R-iBu

R-sBu

Souvent on parle aussi du groupe néo-pentyle :

Nomenclature des positions voisines d'une fonction donnée : on regarde une fonction donnée, puis l'atome de carbone (ou un O, N, S, etc.) voisin est appelé position a, et ainsi de suite.

On regarde par rapport à la fonction nitrile

par rapport à la fonction carbonyle

Par rapport à la fonction alcène, on constate deux possibilités de numérotation

Dans ce cas on a deux fonctions, si on regarde par rapport à la fonction carbonyle, on a : 

 

1. Formation des liaisons

Les réactions chimiques font intervenir la formation de nouvelles liaisons mais aussi la rupture de liaisons. A ce titre, on note deux types de rupture de liaison :

Rupture homolytique : Dans ce cas la liaison est rompue de façon à donner deux radicaux, c'est-à-dire deux espèces de même nature.

Rupture hétérolytique : Dans ce cas la liaison est rompue de façon à former un couple d'ion c'est-à-dire un anion et un cation, donc des espèces qui ne sont pas de même nature.

 

 

2. Hybridation

Une liaison chimique est donc un lien qui unit deux atomes entre eux, deux atomes d'oxygène, d'hydrogène, de carbone ou bien un atome d'oxygène et un atome de carbone, etc...

Deux atomes peuvent être liés entre eux par une ou plusieurs liaisons. C'est le cas notamment pour les atomes de carbone. Si deux atomes de carbone sont liés par deux liaisons on parle d'alcène, s'ils sont liés par trois liaisons on parle alors d'alcyne.

L'atome de carbone possède donc la propriété de se lier à quatre voisins et ceci grâce à son état d'hybridation, c'est-à-dire un état excité. La configuration électronique d'un atome de carbone est la suivante : 1s22s22px12py12pz0. C'est alors qu'un des deux électrons de la couche 2s est promu dans l'orbitale 2pz22s12px12py12pz1. Les orbitales s et p n'étant pas équivalente en terme de stabilité, elles se combinent pour former 3 orbitales p et 1 s on parle alors d'hybridation dans l'état sp3. Ainsi dans le méthane CH4, l'atome de carbone est hybridé sp3 donc les quatre liaisons C-H sont identiques. vacante de façon à obtenir l'état excité suivant : 1s

Cas du méthane, étude au niveau orbitalaire :

Sur le même principe, pour les doubles liaisons l'hybridation est de type sp2, il y a alors 3 liaisons identiques sp2 et une orbitale 2p non hybridée, cette orbitale forme ce que l'on appelle une liaison p, dans ce cas on a donc 3 liaisons s et 1 liaison p.

 Les alcynes sont quant à eux hybridés sp c'est-à-dire deux liaisons s et deux liaisons p.  

 

3. Tableau des énergies de liaisons

 

Liaison

Energie (kcal/mol)

Liaison

Energie (kcal/mol)

Liaison

Energie (kcal/mol)

C–C

83-85

C=C

146-151

CºC

199-200

C–O

85-91

C=O

173-181

   

C–N

69-75

C=N

181

CºN

204

C–H

96-99

O–H

110-111

N–H

93

S–H

82

C–S

61

   

C–Cl

79

C–Br

66

C–I

52

N–N

39

N=N

98

NºN

226

O-O

38

O=O

119

   

Si‑O

95

Si‑F

145.7

   

Ti‑O

100

Zr‑O

120

P‑O

142

Pour une revue, voir Can. J. Chem. 1960, 38, 2367 et Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1960, 149.

 

4. Acides et Bases de Lewis

4.1 Définitions

Base de Lewis : entité qui possède des paires libres d’électrons et qui peuvent les partager.
Acide de Lewis : entité qui possède une lacune électronique et qui cherche à combler cette lacune.

Certains acides de Lewis sont des composés très réactifs et donc peu stable, il devient donc nécessaire de les stabiliser à l’aide d’une base de Lewis. C’est le cas de l’éthérate de trifluorure de bore. Ce produit, commercialement disponible, est vendu sous forme d’un complexe qui le stabilise :

 

4.2 Force des acides de Lewis

Le classement suivant regroupe les acides de Lewis du plus fort au moins fort.



L'atome de carbone peut donc, lorsqu'il est hybridé sp3, se lier à 4 voisins. Lorsque ses quatre voisins sont différents on parle de carbone asymétrique, c'est-à-dire que ce carbone ne présente pas de plan de symétrie.

Carbone non asymétrique, ses quatre substituants ne sont pas différents.

Carbone asymétrique, ses quatre substituants sont différents.

 

1. Quelques définitions

  • Chimiosélectivité : une réaction est dite chimiosélective si elle conduit à l'attaque d'un groupe fonctionnel parmi d'autres groupes. (Ex : hydrogénation chimiosélective de la double liaison carbone-carbone dans une énone). Cela revient à se poser la question "quel groupe fonctionnel va réagir?".

Exemple de réduction chimiosélective de la fonction acide carboxylique ou de la fonction ester.

  • Régiosélectivité : une réaction est dite régiosélective lorsque l'on a réactivité d'une partie d'un groupe fonctionnel, qui possède plusieurs parties réactives. (Ex : addition en 1,2 ou en 1,4 sur une énone conjuguée, suivant la nature de l'organométallique). Cela revient à se poser la question "Ou cela va réagir?".

Exemple d'attaque nucléophile sur une cétone a,b-insaturée : attaque 1,2 vs. 1,4.

  • Diastéréosélectivité : conduit à plusieurs diastéréoisomères, on en forme un de façon préférentielle. Des diastéréoisomères sont des composés qui ne sont pas superposables à leur image dans un mirroir.

Exemple d'alkylation diastéréosélective sur une copule chirale d'Evans

 Lorsqu'une molécule possède n carbones asymétriques, alors il existe 2n2 = 4 diastéréoisomères pour cette molécule. diastéréoisomères possible pour cette molécule.Exemple d'une molécule possédant 2 carbones asymétriques, il y a alors 2

Bien souvent, les molécules optiquement active possèdent une activité biologique. Ainsi, un diastéréoisomère peu avoir une activité précise alors qu'un autre dia possèdera une toute autre activité. On devine alors aisément les problèmes rencontrés par les chimistes organiciens de synthèses qui doivent faire la synthèse de tous ces dias, surtout lorsque la molécule en question possède un très grand nombre de centres asymétrique.

Exemple de la (+)-plicamine : C'est une molécule qui contient 4 centres asymétriques, elle admet donc 24 = 16 diastéréoisomères.

  • Enantiosélectivité : c'est une réaction qui conduit à la formation d'un énantiomère plutôt qu'à l'autre.

Exemple de réduction énantiosélective de cétones en utilisant les oxazaborolidines de Corey

  • Induction de chiralité : influence d'un centre stéréogène de configuration donnée sur la formation d'un autre centre.

  • Chirale : qui n'est pas superposable à son image dans un miroir (c'est-à-dire toute molécule qui ne possède ni plan, ni centre de symétrie). Lorsque qu'une molécule possède un et un seul carbone asymétrique, elle est toujours chirale. En revanche, si elle possède plusieurs centres asymétriques, il faut alors vérifier que la molécule ne soit pas méso. Une molécule peut être chirale et optiquement inactive, se sont deux propriétés différentes. En effet, une molécule chirale peut exister sous forme d'un mélange racémique.
  • Achiral : molécule dans laquelle il existe un ou plusieurs plans de symétrie, une molécule achirale est superposable à son image dans un miroir.
  • Stéréoisomères : isomères qui diffèrent par la disposition spatiale des atomes.
  • Mélange racémique : mélange contenant chacun des deux énantiomères d'une même molécule a raison de 50% pour l'énantiomère S et 50% pour l'énantiomère R.
  • Dédoublement ou résolution racémique : séparation des deux énantiomères.

Une réaction stéréosélective est dite stéréospécifique, si sa stéréosélectivité est une conséquence directe du mécanisme, indépendamment d'autres contraintes possibles telles que les gênes stériques.

Ne pas confondre chiralité (propriété globale d'une molécule) et carbone asymétrique (propriété particulière d'un atome de la molécule) : la présence d'un carbone asymétrique n'est ni nécessaire, ni suffisante pour rendre la molécule chirale, ce dernier point est détaillé plus loin dans le cas des allènes et de l’atropoisomérisme.

1.1 Activité optique

1.1.a Définition

Une molécule contenant un carbone asymétrique, peut présenter une activité optique c'est-à-dire faire tourner la lumière polarisée. Pour observer cette déviation de la lumière polarisée, on utilise un polarimètre qui donne une mesure de l'angle de déviation de la lumière polarisée. Ensuite, on calcul [a]D (c'est-à-dire le pouvoir rotatoire) par rapport à la concentration en substrat dans la cellule. La valeur [a]D est caractéristique d'une molécule en fonction de la concentration, du solvant et de la température.

Une substance dite lévogyre fait tourner la lumière polarisée à gauche, alors qu'une substance dextrogyre fait tourner le plan de polarisation à droite.

[a]D est aussi appelé pouvoir rotatoire spécifique. En règle générale on ne lui met pas d'unité. Néanmoins ce pouvoir rotatoire en possède une (°.dm-1.g-1.mL) issu de la relation suivante :

ATTENTION : Il n'existe pas de relation entre le signe de [a]D et la configuration absolue d'un centre asymétrique. Les deux composés ci-dessous illustre ce point. En effet, ils possèdent tous les deux un et un seul centre asymétrique. De plus, dans les deux cas, se sont des centres de configuration S et, pourtant dans un des cas la valeur du pouvoir rotatoire est positive alors que dans l'autre elle est négative.

Dernier point, si une molécule chirale a une valeur [a]D = + 2,1 alors son énantiomère à la valeur [a]D = ‑2,1. Le mélange racémique a quant à lui une valeur [a]D = 0,0.

1.1.b Polarimètre

 Toutes les molécules chirales ont une action sur la lumière polarisée, lorsqu'elle ne sont pas ou forme d'un mélange racémique. Cependant, il existe quelques cas rares pour lesquels une molécule énantiopure (c'est-à-dire qui existe sous forme d'un seul énantiomère) possède un [a]D = 0. Dans ce cas, on étudie l'action de la lumière polarisée à d'autres longueurs d'ondes que celle de la raie D du sodium.

Dans le cas ci-dessus, la raie D du sodium donne [a]D = 0 alors qu'en changeant de lampe et en prenant notamment une lampe au mercure, on observe une valeur de pouvoir rotatoire différente de 0.

1.2 Configuration absolue

Indépendamment de l'activité optique, pour chaque carbone asymétrique, on attribue une lettre R ou S qui donne la configuration du carbone. R vient de RectusS vient de Sinister qui signifie dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. Pour établir la configuration absolue d'un carbone asymétrique, il faut utiliser les règles de Cahn-Ingold-Prelog. qui signifie dans le sens des aiguilles d'une montre,

Les règles de Cahn-Ingold-Prelog , nous disent qu'il faut numéroter les quatre substituants d'un carbone selon des règles de priorité : le substituant 1 est celui dont le numéro atomique est le plus important. Si deux substituants ont deux numéros atomiques identiques, alors on regarde les substituants liés à ces atomes et ainsi de suite. Attention pour établir les priorités, on s'arrête à la première différence rencontrée. Exemple : Si on à un groupe CH3 et un groupe CH2CH3 alors le groupe 1 est le groupe CH2CH3.

Exemple de classement de quelques groupes (du plus prioritaire ou moins prioritaire) :

Les substituants sont ensuite placés de façon à ce que le substituant 4 soit en arrière du plan. Puis on regarde dans quel sens on tourne pour aller du substituant 1 au substituant 3. Si on tourne dans le sens des aiguilles d'une montre alors le carbone est R si on tourne dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, alors le carbone est S.

Quelques exemples de détermination de configuration :

Ici on regarde par dessous, et on constate que l'on tourne dans le sens des aiguilles d'une montre, donc le centre est de configuration R.

On fait la différence entre une triple et une double liaison en admettant que le carbone qui porte ces liaisons est lié respectivement à 3 carbones (pour la triple) et à 2 carbones (pour la double). La triple liaison est alors prioritaire sur le double.

1.3 Chiralité et symétrie

Si une molécule possède un centre de symétrie, elle n'est pas chirale, même si elle possède des centres asymétriques.

 Les énantiomères sont des composés image l'un de l'autre dans un miroir. Leurs propriétés physiques et chimiques sont identiques, à l'exception de leur action sur la lumière polarisée. Un des énantiomères va faire tourner la lumière dans un sens, alors que l'autre la fera tourner dans le sens inverse.

De même, les propriétés biologiques de deux énantiomères sont différentes. L'histoire suivante est vraie, et elle montre bien cette différence de propriétés.

 De 1959 à 1962, la thalidomide est administrée aux femmes enceintes pour réguler leurs nausées en début de grossesses. La thalidomide est une molécule chirale dont l'énantiomère S est un calmant doux, alors que l'énantiomère R n'a aucun effet comme calmant, mais est tératogène (qui conduit à des malformations sur le fœtus). Il semblerait que le médicament soit administré sous forme d'un mélange racémique et à cette époque on ne connaît pas les effets secondaires irréversibles de ce tranquillisant. Les premiers cas de malformation apparaissent en 1962 en Allemagne puis en Grande-Bretagne. Il a fallu beaucoup de temps pour répertorier tous les cas, les analyser et comprendre d'ou venait le problème avant d'enlever la Thalidomide du marché.

D'autres molécules chirales ont aussi leur deux énantiomères qui possèdent des propriétés différentes.

1.4 Faces Ré et Si

 Pour les centres asymétriques, pour lesquels on attribue une configuration R ou S, pour les carbonyles (aldéhydes et cétones) on attribue des faces et Si. A nouveau les règles de Cahn-Ingold-Prelog sont utilisées et l'atome d'oxygène du carbonyle est numéroté en 1.

 On dit alors que les deux faces du carbonyles sont prochirales, c'est-à-dire que lorsque l'on va faire l'addition d'un nucléophile sur le carbonyle, cette addition ça conduire à la formation d'un carbone asymétrique, donc d'un centre chirale, d’où le terme de prochirale.

 Tout carbonyle qui a un des groupements R1 et R2 différents, à une face et une face Si. Si le réactif est chiral, alors il distingue la face de la face Si, et il choisira l'une par rapport à l'autre pour faire son addition.

 

2. Représentation de Fischer

2.1 Généralités

Certaines molécules possèdent plusieurs centres asymétriques. C'est le cas notamment pour les glucides (sucres ou carbohydrate en anglais). Pour ces composés, il existe plusieurs méthodes afin de les représenter et notamment la méthodologie de Fisher. On parle alors de projection de Fischer ou de représentation de Fischer.

Dans cette représentation, la fonction la plus oxydée est placée en haut alors que la moins oxydée est placée en bas. Les autres substituants (en général H et OH) sont placés sur le côté. En fait, dans cette méthodologie, la chaîne verticale est en arrière du plan et les chaînes horizontales sont en avant, ce qui donne :

Pour les sucres, on parle souvent de composés D et L. Pour déterminer cette configuration on regarde le groupe hydroxyle (-OH) le plus en bas de la chaîne dans la représentation de Fischer. Si ce groupe est à droite alors le composé est D (DL (L comme Left qui signifie gauche en anglais). Pour les amino-acides, le problème est quasiment identique. Cette fois, on regarde le groupement amino (-NH2) le plus en haut de la chaîne, si il est à droite alors on a un composé D, si il est à gauche alors on a un composé L. comme droite), si il est à gauche le composé est

2.2 Passage de la représentation de Cram à la projection de Fischer

Le plus dur est de passer d’une représentation à l’autre et notamment de la représentation de Cram (chaîne en zig-zag) à une projection de Fischer. Pour cela, chacun possède ça technique personnelle. Cependant, il existe une méthode infaillible qui permet de passer d’un modèle à l’autre sans se tromper. Il suffit, dans la représentation de Cram, de déterminer la configuration absolue des différents carbones asymétrique et, de reporter cette configuration dans la projection de Fischer.

Ci-dessous, sont représentés deux exemples concret celui du D-talose, et celui du D-glucose :

Bien sur, cette technique qui consiste à étudier la configuration de tous les carbones asymétrique sur les deux modèles, peut vite devenir fastidieuse. Il existe donc une méthode plus simple, que nous allons maintenant détaillée et qui permet de passer de la représentation Cram à la projection de Fischer. Une fois la technique comprise dans un sens, elle peut facilement s’adapter au passage de la projection de Fischer à la représentation de Cram.

Notre exemple consiste à représenter le D-Talose en projection de Fischer depuis une représentation de Cram. Pour cela, il suffit de s’imaginer un petit bonhomme qui, au dessus de la molécule, regarde celle-ci. Sa main droite est représentée en vert. La tête de notre bonhomme doit toujours être orienté vers la fonction la plus oxydée (ici l’aldéhyde).

Si l’on regarde le carbone 1, on constate que le groupement hydroxyle (en représentation de Cram) est vers l’arrière, c'est-à-dire du coté la main gauche de notre bonhomme. Donc en projection de Fischer, ce groupement hydroxyle sera du coté gauche.

Dés lors, il apparaît clairement que, le groupement hydroxyle en position 3 est dans le même cas de figure que celui en position 1. On peut donc placer cet hydroxyle lui aussi à gauche sur la projection de Fischer.

Concernant la position 2, la situation est inverse. En effet, pour notre bonhomme, ce carbone est plus loin que les carbones 1 et 3. On applique donc une règle complètement différente. Tous ce qui, en représentation de Cram, se trouve du coté de la main droite de notre bonhomme, sera à gauche en projection de Fischer. Ainsi le groupement hydroxyle en C2 est en avant du plan et donc du coté de la main droite de notre bonhomme (en représentation de Cram), il sera donc à gauche sur la projection de Fischer.

Exactement la même situation se produit concernant le carbone C4. Dans ce cas l’hydroxyle est vers l’arrière, donc du coté de la main gauche, d’où on le retrouve à droite en projection de Fischer, ce qui va parfaitement avec la notation D du D-Talose.

2.3 Méso, érythro, thréo

Le gros problème de la chimie organique ce sont les vielles notations qui ne devraient plus avoir cours mais qui sont encore largement utilisées. C'est le cas notamment de la notation thréo, méso et érythro. Un exemple est donné pour chacune de ces notations. Notons que le composé méso est un cas particulier du composé érythro.

méso
érythro
thréo

 

Les composés méso sont donc des composés qui possèdent un plan de symétrie. Les exemples suivants montrent d’autres composés méso :

 Les composés méso, même s’ils possèdent des carbones asymétriques, non pas d’action sur la lumière polarisée. Il est alors nécessaire de les désymétriser si l’on désire les utiliser en synthèse asymétrique. L’exemple suivant illustre le cas de cette étape de désymétrisation.

 

3. Représentation de Newman

La représentation de Fisher est particulière aux sucres. Il existe une autre représentation, largement utilisée, celle de Newman. Pour illustrer cette méthodologie, prenons l'exemple de la molécule suivante PhCHBr–CDCl–CH=CH2.

Pour représenter les molécules, il faut d'abord dessiner la molécule en projection cavalière. Puis on regarde dans le plan de deux atomes de carbone (un devant et l'autre en arrière). Il suffit ensuite de placer les substituants en fonction de la stéréochimie de la molécule de départ.

Les substituants peuvent être en position éclipsée (c'est-à-dire l'un derrière l'autre) mais c'est une position peu stable à cause de l'encombrement stérique. Ou bien en position décalée, c'est la position la plus stable.

Comme on vient de le voir, dans une projection de Newman, il existe plusieurs façon de positionner les différents substituants les uns par rapport aux autres. Certaines positions (notamment les positions décalées) sont des positions préférées. Le diagramme énergique de la molécule d’éthane représente ces positions préférées, se sont celles qui sont d’énergie plus basses, donc plus stable.

D’après ce diagramme d’énergie, il apparaît qu’il existe deux formes possibles pour les conformères en projection de Newman. Sur ces deux conformères, la position éclipsée n’est pas stable, tout au moins elle est moins stable que la position décalée ou dite "gauche". Donc, dans le cas simple de l'éthane, on à deux niveaux d'énergie possible. Etudions maintenant le cas du 1-bromopropane.

Dans le cas du 1-bromopropane, on remarque que l'on n'a plus globalement deux niveaux d'énergies, mais trois, avec un niveau très bas, tout au moins plus bas que les autres, c'est lorsque le brome et le méthyle sont éclipsée à 180°. C'est donc une conformation privilégiée.

D'autres molécules présentent elles aussi une activité optique (c'est-à-dire qu’elles sont chirales) sans pour autant posséder de carbone asymétrique. C'est le cas par exemple des allènes ainsi que des biphényles. Dans ce cas on parle d'axe de chiralité.

 

4. Cas des allènes

Les allènes sont des composés qui possèdent deux doubles liaisons l'une à côté de l'autre (C=C=C). Les orbitales p de ces doubles liaisons ne sont pas dans le même plan, mais dans des plans perpendiculaires.

Ainsi, si l'on regarde dans le sens 1 ou dans le sens 2, voici ce que l'on observe :

Sens 1

Sens 2

On remarque bien que les deux doubles liaisons sont dans des plans perpendiculaires. Donc pour les allènes, comme pour les carbones asymétriques, il existe des configurations absolues. Pour cela on utilise toujours les règles de priorités de Cahn-Ingold-Prelog, en ajoutant une nouvelle règle : "Les groupes les plus près sont prioritaires par rapport aux groupes les plus éloignés".

Prenons l'exemple de l'allène suivant :

Sens 1

Sens 2

Pour les allènes, la nomenclature utilisée est M ou P. M lorsque l'on tourne dans le sens des aiguilles d'une montre (équivalent à R pour les carbones asymétriques) et P quand on tourne dans le sens inverse des aiguilles d'une montre (équivalent à S pour les carbones asymétriques).

On remarque de plus d'après notre exemple, que si l'on regarde dans le sens 1 ou dans le sens 2, on tombe toujours sur la même configuration M ce qui nous montre que cette configuration s'applique à la fonction allène (C=C=C) et non plus à un seul atome de carbone.

 D'autres composés possèdent une chiralité semblable aux allènes. Comme pour ces derniers ils ne possèdent pas de carbones asymétriques, et pourtant ils ne sont pas superposable à leur image dans un mirroir :

 


5. Atropoisomérisme

D'autres composés, possèdent eux aussi un axe de chiralité. Ce sont les biphényles. Dans ce cas on parle d'atropoisomérisme (a qui signifie privé de, et tropos qui signifie tourner). Donc en fait les biphényles en question n'ont pas la possibilité de tourner autour de l'axe de chiralité, ce qui induit l'atropoisomérisme. La rotation n'est pas possible à cause de l'encombrement des groupes présent sur les phényles.

La notion d'atropoisomérisme est très importante, car elle est la base de l'hydrogénation asymétrique. En effet, pour faire de l'hydrogénation asymétrique, on utilise un métal de transition (rhodium, ruthénium, etc.) ainsi que des ligands chiraux.

Exemple du BIPHEMP (ce genre de composé possède toujours des acronymes exotiques)

Dans le cas des biphényles, il existe aussi une notation R ou S permettant de différencier les deux énantiomères.

 

6. Tableau récapitulatif des isoméries

  • Degré d’insaturation : Le degré d’insaturation d’une molécule représente le nombre d’insaturations présentent dans une molécule en fonction de sa formule brute. Une insaturation est une double liaison carbone-carbone, une double liaison carbone-oxygène, un cycle (peu importe la taille de ce dernier). Ainsi le benzène admet, selon notre définition, 4 insaturations, 3 vraies insaturations dues aux doubles liaisons carbone-carbone, plus une insaturation liée au cycle. Ce degré est obtenu par la relation suivante :

Atomes tétravalents

Atomes trivalents

Atomes monovalents

C , Si, Ge, Sn, Pb B, Al, Ga, In, Tl
N , P, As, Sb, Bi
H
Li, Na, K, Rb, Cs, Fr
F, Cl, Br, I, At

On remarquera que dans la formule suivante on ne tient pas compte des atomes divalents, tels que les atomes d’oxygène, ou de soufre… Un atome tétravalent est un atome tel que le carbone, ou le silicium. Un atome trivalent est l’azote par exemple, quand aux atomes monovalent ils sont plutôt nombreux, on y retrouve, l’hydrogène, les halogènes…

En conclusion, à partir d’une formule brute donnée, il est possible de déterminer tous les isomères de constitution pour cette formule. Bien sûr, plus le nombre d’atomes de carbone est élevé et plus le nombre d’isomères est important (dans le tableau ci-dessous, seuls certains isomères sont représentés). Pour certains de ces isomères, il existe des stéréoisomères, c'est-à-dire des isomères ou les substituants ne bougent pas de place, mais varient simplement de part leur position dans l’espace. Il y a les isoméries cis, trans, se sont de isoméries qui ne s’appliquent qu’aux cycles. Lorsque deux substituants sont tous les deux en avant du plan ou en arrière on parle alors d’isomère cis, et lorsqu’ils sont dans les plans différents on parle alors d’isomère trans. L’isomérie syn, trans représente la même chose, mais dans le cas de composé acyclique. Enfin, ces composés peuvent être des diastéréoisomères (dans le langage courant on parle de dia, ou diastéréomères), ou des énantiomères. Les diastéréoisomères sont des composés qui ne se différencient l’un de l’autre que par la configuration absolue d’un seul centre stéréogène, alors que des énantiomères on tous leurs centres stéréogènes qui ont une configuration inversée.

(R, R, R, R), (R, R, R, S), (R, R, S, R), (R, R, S, S), (R, S, S, S), (R, S, R, R), (R, S, S, R) sont des exemples de diastéréoisomères.

(R, S) et (S, R) sont des énantiomères, ainsi que (R, R) et (S, S).

Le tableau ci-dessous regroupe toutes ces notions :

 

   

 

En chimie organique, il existe deux grandes classes de composés : les composés en série acyclique, et les composés en série cyclique.

 Les composés cycliques à 6 chaînons sont les plus intéressants. Nous étudierons donc ici les dérivés du cyclohexane. Pour représenter le cyclohexane, il existe trois possibilités : deux formes chaise et une forme bateau. Les flèches rouges représentent la partie qu'il faut tordre pour passer d'une forme à une autre.

 On remarque que l'on peut passer facilement d'une forme chaise à l'autre en passant par un intermédiaire forme bateau. On parle alors de forme chaise et de chaise inverse. Les formes chaise sont nettement plus stables que les formes bateau (6.9 kcal/mol de différence de stabilité).

 Le diagramme d'énergie entre les différentes conformations (chaise, bateau, chaise inverse) est représenté ci-dessous :

 La plus grande stabilité des deux conformations chaises par rapport à la conformation bateau provient de l'encombrement du aux deux hydrogènes trop proches sur le conformère bateau.

 Sur la forme chaise A, le groupe méthyle est en position axiale alors que sur la forme chaise B (chaise inverse de A) le groupe méthyle est en position équatoriale.

 C'est donc une première notion à retenir. Tous les substituants en position axiale (Ax) se retrouvent en position équatoriale (Eq) lorsqu'on passe à la chaise inverse (et réciproquement).

 

1. Comment positionner les liaisons axiales et équatoriales ?

 Le plus dur dans ces représentations de cyclohexanes, est de mettre correctement les liaisons axiale et équatoriale. Heureusement, pour y arriver il existe quelques moyens simples. La première règle à retenir est que sur un carbone hybridé sp3, toutes les liaisons partant d’un même atome de carbone sont distantes entre elle d’un angle de 109°27’, ce qui, comme nous allons le voir, permet de placer les liaisons axiales et équatoriales que dans une et une seule position.

 Dans un premier temps, pour positionner les liaisons axiales, il est nécessaire de regarder l’atome de carbone le plus à droite de ce cycle (ou conformation). Si cet atome est dirigé vers le haut, alors la liaison axiale est dirigée vers le haut. De plus les deux atomes de carbone voisin, auront leurs liaisons axiales dirigées vers le bas. En gros, quand, sur un carbone, une liaison axiale est dirigée vers le haut, alors sur le carbone voisin elle est dirigée vers le bas et réciproquement.

 En revanche, les deux représentations suivantes sont fausses car elles ne respectent pas cette règle que nous venons de voir.

 Passons maintenant aux positions équatoriales : Pour cela, il est nécessaire de voir que dans une forme chaise, les six liaisons qui constituent le cycles sont parallèles deux à deux. Voir le schéma en couleur ci-dessous :

 Dés lors, il est simple de positionner les liaisons équatoriales de chaque carbone. En effet, pour un carbone donné, il suffit de regarder la couleur des deux liaisons qui lui arrive dessus. Par exemple, pour le carbone le plus à droite : une liaison bleue et une verte lui « arrive dessus », la liaison équatoriale sera donc rouge (la couleur qui manque) et parallèle au deux autres liaisons rouge du cycle.

 La représentation suivante est fausse. En effet, même si elle respect bien ce jeux de couleur, il n’est reste pas moins qu’elle enfreint la règle absolue selon laquelle tous les angles de liaisons doivent être de 109°27’.

 

2. Projection de Newman des cyclohexanes

 Comme nous l’avons vu au chapitre sur la stéréochimie, il existe plusieurs façons de représenter une molécule donnée. Certaines de ces représentations aidant bien à la compréhension des mécanismes réactionnels, ce qui est le cas notamment de la projection de Newman. Cette projection s’applique à de nombreuses molécules linéaires mais aussi à des molécules cycliques, comme les cyclohexanes qu’ils soient sous forme chaise, chaise inverse, ou bateau.

 Comme son nom l’indique la projection de Newman est une projection selon un axe. Ainsi, pour les cyclohexanes, on se projette selon deux axes parallèles. Comme d’habitudes, une partie des carbones et leurs substituants seront vers l’avant alors que l’autre partie sera vers l’arrière.

 Exemple concret d’une forme chaise comportant des substituants :

 Forme bateau :

 

3. Passage de la représentation 2D à la conformation 3D

 C’est une question qui revient souvent : comment faire pour passer de la représentation classique en deux dimensions à une conformation chaise ?

 C’est en fait plutôt simple. En effet, en étudiant bien les conformations chaise et chaise inverse on constate que lorsqu’on les regardent vu de dessus, certaines liaisons (équatoriale et axiale) sont plus proche de notre œil, et donc à l’opposé certaines autres liaisons sont plus loin. Cette notion est illustrée ci-dessous : toutes les liaisons en bleue sont proches de notre œil alors que les liaisons en rouge sont plus éloignées (par rapport à celles en bleues).

 Ensuite, sur la représentation en deux dimensions, il suffit de faire la même chose, c'est-à-dire que toutes les liaisons de cyclohexane, qui sont vers l’avant seront en bleue et celles vers l’arrière seront en rouge.

 Puis, en numérotant les atomes de carbone dans les deux représentations (2D et 3D) on place les différents substituants sur le conformère.

 

4. Stabilité des conformations chaise et chaise inverse

4.1 Cyclohexanes substitués

 Parlons un peu de la stabilité de ces composés. Un substituant préfère-t-il être en position axiale ou en position équatoriale ? La réponse est simple, les substituants préfèrent être en position équatoriale. Car en position axiale, ils génèrent des interactions avec les hydrogènes en position 3 et 3'. On appelle ces interactions des interactions 1,3 diaxiales, c'est-à-dire des interactions entre deux groupes en positions axiales : les groupes en positions 1 et 3 ainsi que 1 et 3'.

 Le diagramme ci-dessous représente cela d'un point de vu énergétique. Sur le premier conformère on a alors une interaction 1,3-diaxiale, ce qui conduit à un conformère peu stable. Il faut donc passer au conformère chaise inverse dans lequel le groupe méthyle est en équatoriale, il en résulte donc un niveau d'énergie plus bas pour le conformère chaise inverse. Cependant, lors du passage au conformère chaise inverse, il est nécessaire de passer par la forme bateau, qui elle est élevée en énergie.

4.2 Décalines

 Etudions brièvement le cas des décalines c'est-à-dire de deux cycles à 6 chaînons accolés l'un à l'autre.

Décaline cis : dans ce cas on a deux liaisons C-C en position axiales et deux liaisons C-C en positions équatoriales.

Décaline trans : les liaisons C-C de jonction de cycles sont toutes des liaisons en position équatoriale

Conclusion : la décaline trans est privilégiée par rapport à la décline cis, car dans la trans il n'y a pas d'interactions 1,3 diaxiales.

 

5. Systèmes cycliques insaturés

 Sur le problème des conformations, il nous reste à aborder le cas des systèmes insaturés.

 De même pour un système présentant une substitution on à :

 Avec, comme pour les systèmes saturés, des substituants en position axiale ou en position équatoriale. Cependant, dans ce cas on par plus souvent de positions pseudoéquatoriale et pseudoaxiale.


On note deux types d'effets électroniques, les effets inductifs qui sont liés à la polarisation d'une liaison, et les effets mésomères, qui sont dus à la délocalisation des électrons. Les deux effets peuvent exister ensemble dans une même molécule. Si on doit les comparer, alors on notera qu'un effet mésomère est toujours plus important qu'un effet inductif .

 

1. Effets inductifs

La polarisation de la liaison induit un déplacement d'électrons le long de la liaison s : c'est l'effet inductif. d- représente une charge formelle négative et d+ représente une charge formelle positive.

Parmi les effets inductifs, on note les effets inductifs donneurs (notés +I), c'est-à-dire un atome ou un groupe d'atomes qui donne des électrons, ainsi que les effets inductifs attracteurs (notés -I).

Exemple d'effet attracteur (-I)

Exemple d'effet donneur (+I)

Ici, 'Br' a un effet inductif attracteur, c'est-à-dire qu'il attire les électrons du radical éthyle.

Ici, le groupe 'MgBr' est donneur d'électrons, ainsi le groupe éthyle va être plus riche en électrons.

On notera dans ces deux exemples que la polarité de la liaison carbone-hétéroatome est changée lorsque l'on passe d'un effet donneur à un effet attracteur.

Comparaison de la force des acides : Pour comparer la force des acides, on regarde la force de la base conjuguée, et plus particulièrement, dans notre cas, la densité électronique sur l'oxygène. Plus la densité est forte, plus la base est forte, plus l'acide conjugué sera faible.

Forme acide

Forme basique

pKa

3.77

4.76

4.86

Pour les groupements attracteurs on a : (NO2 > F > Cl > Br > I) ce qui signifie que BrBr, ce qui explique le pKa de leurs acides respectif. est plus attracteur que I, donc pour les bases conjuguées, la densité électronique sur l'oxygène sera plus importante dans le cas de I que dans le cas de

Acide

Electronégativité
de X = {I, Br, Cl, F }

pKa

2.5

3.17

2.8

2.87

3.0

2.85

4.0

2.66

Atténuation progressive de l'effet, il ne dépasse pas la 3ème ou 4ème liaison :

Acide

pKa

4.90

2.87

4.06

4.82

Conclusion : Un atome ou un groupe d'atome (ici COOH) est capable de ressentir les effets inductifs d'un autre atome (ici Cl), si celui-ci n'est pas trop éloigné.

 

2. Effets mésomères 

Les effets mésomères sont dus à la délocalisation des électrons p et n, favorisée par l'électronégativité relative des atomes liés.

A nouveau, on note deux types d'effets mésomères. Les effets donneursattracteurs d'électrons (-M). d'électrons (+M) et les effets

2.1 Effet mésomère donneur + M

Classification de quelques groupements mésomères donneurs (classement du plus donneur au moins donneur) :

2.2 Effet mésomère attracteur - M

Exemples de groupements mésomères attracteurs, les formes représentées sont appelées formes limites mésomères. Elles sont utilisées notamment dans l'écriture des mécanismes réactionnels. La forme énol d'une cétone est une forme limite mésomère.

Lorsque l'on écrit des formes limites mésomères, il faut toujours respecter la neutralité de la molécule. Pour une molécule de départ, qui est neutre, toutes les formes mésomères doivent être globalement neutre (autant de charges plus que de charges moins).

   

 
         

Transmission de l'effet mésomère assuré par conjugaison : l'écriture de ces formes mésomères permet de mieux comprendre où iront agir un électrophile et un nucléophile.

En effet, un nucléophile, espèce riche en électrons, ira réagir sur les positions pauvres en électrons c'est-à-dire la ou l'on a des charges positives. 

Formes limites mésomère du benzène : l'écriture de ces formes limites permet de mieux comprendre les règles de régiosélectivité lors des substitutions électrophiles aromatiques.

Explication, par les formes limites mésomères, des positions ortho et para pour l'attaque d'un électrophile sur le phénol. On constante qu'une charge négative apparaît en ortho et para du phénol, c'est donc les positions susceptibles de recevoir un électrophile :

De même, on peut expliquer la substitution électrophile aromatique en position méta sur le nitrobenzène. En effet, dans ce cas, c'est une charge positive qui est délocalisé sur le cycle aromatique. Cette charge se retrouve en position ortho et para. Dans ces conditions, un électrophile ne peut venir s'additionner sur le cycle en position ortho et para et seuls les positions méta sont "plus nucléophile" et donc plus apte à recevoir l'électrophile.

 

3. Tables de données

3.1 Groupements à effets inductifs

Donneur (+I)

Attracteur (-I)

O- ; CO2- ; CR3 ; CHR2 ; CH2R ; CH3 ; D

NR3

CO2H

OR

SR2+

F

COR

NH3+

Cl

SH

NO2

Br

SR

SO2R

I

OH

CN

OAr

 

SO2Ar

CO2R

Ar

   

 

3.2 Groupements à effets mésomères

Donneur (+M)

Attracteur (-M)

O-

S-

NR2

NHR

NH2

NHCOR

OR

OH

OCOR

SR

SH

Br

I

Cl

F

R

Ar

 

NO2

CHO

CN

COR

CO2H

SO2R

CO2R

SO2OR

CONH2

NO

CONHR

Ar

CONR2

   

 

4. pKa et effets électroniques

 Comme on l'a vu précédemment, certains groupements peuvent avoir une très grande influence sur le pKa de certaines espèces.

 Si par exemple, on étudie de plus près le groupement hydroxyle, et plus exactement la liaison O-H. Plus cette liaison est riche en électrons et plus il sera difficile de la rompre, donc plus le pKa sera élevé. En revanche, plus cette liaison sera pauvre en électrons et plus il sera facile de la rompre, donc le pKa sera bas.

 Comment rendre une liaison riche ou pauvre en électrons ? Simplement en mettant des groupements électrodonneur ou électroattracteur à proximité. Ainsi, un groupement électroattracteur comme le groupe NO2 va rendre la liaison O-H plus pauvre en électrons, donc plus facile à rompre. Un groupement électrodonneur, tel que OMe, par exemple, va avoir l'effet inverse.

 A noter que l'effet mésomère prévaut sur l'effet inductif.

4.1 Exemple des phénols

 Pour bien étudier la force la liaison O-H on raisonne sur la base conjuguée. Plus la densité électronique sur l'oxygène est importante et plus la base conjuguée est stable. Plus la base est stable et plus le pKa est élevé. Le phénol, dont le pKa est de 9.92, est pris comme référence.

4.1.a Comparaison des positions sur le cycle aromatique

La charge négative de l'ion phénolate est délocalisée de la façon suivante, avec des charges formelles négatives en position ortho et para. Donc, si on place un groupement attracteur d'électrons dans ces positions, la charge négative sera en plus délocalisée et donc l'acidité plus forte d’où un pKa plus faible.

4.1.b Comparaison de l'effet électronique

 Si on étudie le même cas, mais cette fois-ci en remplaçant le groupement nitro (mésomère attracteur) par un groupement inductif attracteur (comme le chlore). On obtient des résultats comparables. Cependant, il est à noter que l'effet inductif s'estompe avec le nombre de carbone qui le sépare de la charge négative. Bilan, la position para n'est plus celle qui permet de donner le phénol le plus acide.

Par ailleurs, il est à noter que l'effet mésomère est plus fort que l'effet inductif et que cela se traduit par une différence de pKa entre un groupe inductif attracteur et un groupe mésomère attracteur.

 A noter que les groupements électrodonneurs donnent des pKa plus élevés que celui du phénol.

 

4.2 Exemple des acides carboxyliques

 Le même raisonnement est effectué sur les acides carboxyliques. Le pKa d'un acide carboxylique est en générale compris entre 4-5. Cependant, comme nous venons de le voir, le voisinage de cette fonction acide est important et peut conduire à diminuer cette valeur de pKa. Ainsi, un groupement électroattracteur, comme c'est le cas du groupe phényle, va diminuer cette valeur de pKa. Cette valeur sera encore plus diminuée (c'est-à-dire une acidité encore plus forte) si l'on place un groupement attracteur d'électrons sur le groupement phényle. En revanche, un aromatique substitué par un groupement électrodonneur va augmenter la valeur du pKa par rapport au phényle non substitué (donc diminuer son acidité).

 

5. Hyperconjugaison

 Contrairement à la mésomérie, qui met en jeu des électrons p, l'hyperconjugaison fait intervenir des électrons s.

 L'hyperconjugaison intervient lorsqu'un carbone porte au moins un hydrogène, et que l'un de ses voisins est un atome insaturé ou qui possède une orbitale non liante. On peut alors dessiner une forme canonique comme celle ci-dessous.

 Dans ce cas, l'hyperconjugaison peut être interprété comme un recouvrement de l'orbitale s de la liaison C-H avec liaison p de la liaison C=C.

 Ainsi, un carbocation peut être stabilisé par hyperconjugaison :

 Comme nous le verrons plus loin, les carbocations tertiaires sont plus stables que les secondaires eux-mêmes plus stable que les primaires et ceux-ci à cause de l'hyperconjugaison. L'hyperconjugaison est du au recouvrement entre une orbitale s et une orbitale p vacante du carbocation.

 

Cette page devrait vous permettre de vous familiariser avec l'écriture des mécanismes réactionnels, comme ceux que vous trouverez dans les pages de chimie organique.

 

Flèches de réaction

 

Les flèches de réaction permettent de montrer comment marche une réaction. Grâce à elles, on comprend comment plusieurs réactifs réagissent entre eux pour donner un produit.
Une flèche de réaction permet de décrire un transfert électronique à savoir la migration d'électrons d'une entité vers une autre.
Il existe deux types de flèches :

Caractérise la migration de deux électrons (une paire électronique)

Caractérise la migration d'un et un seul électron. Ces flèches sont utilisées dans les mécanismes radicalaires.

 

Comme on l'a vu, une flèche de mécanisme traduit un mouvement d'électrons. Elle part d'une espèce qui contient des électrons (une espèce riche en électrons) et va vers une espèce déficitaire en électrons.
Le tableau suivant résume les flèches que l'on a le droit d'écrire et le sens dans lesquelles il faut les écrire :

 

Mécanisme

Explication

La flèche part de l'anion A, riche en électrons, pour aller vers le cation B, pauvre en électrons.

Le proton est pauvre en électrons alors que la double liaison contient des électrons.

Après l'addition de H+ sur la double liaison on a formé un carbocation avide en électrons apte à recevoir ceux de X -.

Cette fois le doublet de l'oxygène va permettre de combler le déficit électronique de H+.

A est un acide de Lewis, il contient donc une lacune électronique. Il va donc tenter de la combler. B est un anion et donc contient des électrons. Il va donc combler ce déficit.



1. Généralités

Pour parler des alcènes, et plus généralement de la double liaison carbone-carbone, il existe plusieurs termes et tous veulent dire la même chose. On parle donc d'alcène, d'insaturation, de double liaison ou encore d'oléfine. Une telle double liaison est composée d'une liaison s(sigma) et d'une liaison p(pi). La liaison pétant d'énergie plus faible que la s, elle sera plus réactive ce qui explique que l'on peut faire des réactions d'addition sur une insaturation. Dans ce cas, la double liaison ( s+ p) est transformée en une liaison simple s. La double liaison agit comme un réservoir d'électrons .

Energie des liaisons : E s = 108 kcal/mol. E p = 65 kcal/mol. L'étude de ces énergies de liaisons nous montre bien que la liaison pest plus facile à rompre que la liaison sce qui explique que cette liaison psera donc plus réactive et donc plus facile à rompre.

1.1 Angles et distances

Dans un système éthylénique (double liaison), les angles de liaisons sont de 120°, en revanche pour un système saturé (typiquement un alcane, ou tout au moins un carbone hybridé sp3) les angles sont d'environ 109°. C'est normal car dans l'espace qui entoure le carbone, plus il y a de substituants et plus ils sont proches les uns des autres. Notons aussi que deux atomes de carbones liés par une double liaison sont plus proches l'un de l'autre que ceux liés par une simple liaison. Traduit mathématiquement ça donne dC=C < dC–C.

Pour déterminer la stéréochimie de la double liaison, on classe chacun des deux substituants d'un même carbone selon les règles de priorité de Cahn-Ingold-Prelog (voir le chapitre sur la stéréochimie). Si les deux substituants notés en numéro 1 sont du même côté, alors on dit que la double liaison est de stéréochimie Z (de l'allemand Zusammen qui signifie ensemble) on parle aussi de composé cis, même si cette notation a tendance à disparaître). Si les deux substituants notés en 1 ne sont pas du même côté alors la liaison est de stéréochimie E (de l'allemand Entgegen qui signifie à l'opposé) ou de stéréochimie trans.

 
     

Les quatre substituants d'une double liaison sont dans un même plan.

       

1.2 Notation

A des fins purement pédagogiques , il est possible de représenter une double liaison avec des liaisons qui partent (de la double liaison) vers l'avant ou l'arrière de façon à mieux expliquer la formation d'un composé :

Cette notation, purement pédagogique, ne doit pas être généralisée car, comme on l'a vu les quatre substituants d'une double liaison sont dans le même plan.

Ainsi, les notations suivantes ne sont pas toutes conseillées :

1.3 Préparation des alcènes

            Il existe de nombreuses méthodes de préparation des alcènes, et la majorités seront développées en détails dans les chapitres suivants.

1.3.a Réduction des alcynes

A partir des alcynes, on peut soit par réductions, chimique ou catalytique, obtenir des alcènes de stéréochimie Z ou E. Pour plus de détail voir le chapitre sur les alcynes.

1.3.b Réaction d’élimination

            A partir d’un dérivé halogéné, par action d’une base, on peut par élimination, synthétiser des alcènes. Pour de plus amples détails voir le chapitre des dérivés halogénés.

1.3.c Déshydratation des alcools

En milieu acide, les alcools peuvent subir des réactions de déshydration, c'est-à-dire de perte d’eau ce qui permet de former des alcènes. Voir le chapitre sur les alcools et les phénols.

1.3.d Réaction de Wittig

            C’est une réaction entre un ylure de phosphore et un dérivé carbonylé (aldéhyde ou cétone), ce qui conduit à la formation de l’alcène. Pour plus de détails, voir le chapitre sur les composés du phosphore.

 

2. Hydrogénation et hydroboration (syn-addition)

2.1 Hydrogénation

2.1.a Définitions 

Il apparaît nécessaire ici de faire la différence entre hydrogénation et hydrogénolyse.

  • Hydrogénation : C'est l'addition d'hydrogène sur une insaturation. Ce peut être une oléfine, un alcyne, un carbonyle, un nitrile.

  • Hydrogénolyse : C'est la rupture d'une liaison par action d'hydrogène en présence d'un catalyseur. Le meilleur exemple est encore la déprotection du groupe benzyle (voir le chapitre sur les protections). En effet, la liaison O-Bn est alors hydrogénolysé par action d'hydrogène en présence de palladium, pour former l’alcool libre.

Sur les alcènes, on fait une syn-hydrogénation, c'est-à-dire que les deux hydrogènes s'additionnent du même côté de la double liaison. Pour connaître la face d'approche de l'hydrogène, il suffit de regarder le côté le moins encombré.

L'hydrogénation se fait avec un catalyseur (Pd, Pt, Ni de Raney)

2.1.b Exemple de cis-hydrogénation

Ici on étudie l'intermédiaire, on constate ainsi que l'hydrogène se fixe préférentiellement sur la face opposée au groupe méthyle de façon à éviter toute gêne stérique avec le groupe méthyle.

2.2 Hydroboration

Cette réaction est stéréospécifique et régiosélective des alcools. On forme l'alcool le moins substitué, car le bore se met du côté le moins encombré (voir la chimie des composés du Bore).

Ce qu’il faut donc retenir c’est que le bore s’additionne sur la double liaison carbone-carbone, selon le même type de mécanisme qu’avec l’hydrogène, on a donc une syn-hydroboration. De plus, l’atome de bore se positionne sur le carbone le moins encombré.

Ceci peut se résumer de la façon suivante :

Bien sûr, ceci n’est qu’un résumé simpliste car dans la réalité on forme les deux composés, mais celui qui est barré d’une croix rouge est formé en très faible proportion par rapport à l’autre (moins de 10%). La réaction devient donc régiosélective.

Mécanisme :

 

3. Additions électrophiles

3.1 Hydrohalogénation

Cette réaction consiste à faire l'addition d'un acide HX sur la double liaison d'un alcène. Cette réaction est régiosélective en fonction de la stabilité du carbocation formé. Il est à noter la formation d'un carbocation, espèce réactive, qui se réarrange de façon à devenir le plus stable possible. Un carbocation tertiaire est plus stable qu'un secondaire, lui même plus stable qu'un primaire. Bien sûr un carbocation peut être stabilisé par conjugaison avec la double liaison dû à un groupement, éthylénique ou carbonyle, voisin.

La première étape est réversible. Une fois le carbocation formé, on peut facilement par une réaction d'élimination revenir au composé oléfinique. En revanche, la seconde étape est totale. Une fois le produit formé il n'est pas possible de revenir spontanément au carbocation, sauf si le dérivé halogéné est tertiaire (voir le chapitre sur les dérivés halogénés).

L’exemple ci-dessous illustre d’addition d’un hydracide (ici l’acide chlorhydrique) sur un composé chlorovinylique :

Dans ce cas, c’est le dérivé gemdichloré qui est formé, et ceci à cause de la formation du carbocation en a du chlore qui, par mésomérie, est stabilisé par les doublets de l’atome de chlore.

Un carbocation est une espèce plane, les trois substituants présents sur le carbone sont dans le même plan.

Mécanisme d'une réaction où le carbocation se réarrange : par migration d'un groupement CH3, le carbocation secondaire formé en premier lieu va aboutir à un carbocation tertiaire qui est plus stable, puis le carbocation réagira avec l'anion présent dans le milieu. C'est ce que l'on appelle la transposition de Meer-Wein .

Revenons sur les carbocations : Comme l’on vient de le voir ce sont des espèces planes, c'est-à-dire que les trois substituants de ce carbone sont dans un même et unique plan. Un carbocation est une espèce électrophile avide d’électrons qui va donc réagir très vite avec les nucléophiles. Ces nucléophiles pouvant venir attaquer le carbocation soit sur l’avant soit sur l’arrière. En fait, on observe 50% d’attaque sur l’avant, et 50% d’attaque vers l’arrière. Il y a donc racémisation sur ce centre .

Concernant leur facilité de formation, on observe que plus un carbocation est stable et plus il sera facile à former (cette notion est fondamentale pour comprendre le mécanisme d’élimination E1 qui passe par un intermédiaire de type carbocation voir le chapitre sur les dérivés halogénés). Comme on vient de le voir, un carbocation est une espèce pauvre en électrons, et donc celui-ci sera d’autant plus stable qu’il sera à proximité de groupements qui le stabilisent soit par effet inductif donneur, soit pat effet mésomère donneur. Ainsi, il est établi que les carbocations tertiaires sont plus stable que les secondaires, eux même plus stable que les primaires . Bien sûr, tout dépend des groupements voisins.

Avant d’aller plus loin, il est primordial de rappeler que l’effet inductif donneur des groupes alkyles sur le carbocation est important, mais faible en comparaison de l’effet mésomère donneur de ces mêmes groupes. En effet, l’effet mésomère donneur est du à l’hyperconjugaison par donation s des liaisons C‑H et C‑C avoisinantes.

3.2 Halogénation

Lors de l'halogénation, il y a formation d'un pont halogénium avec ouverture en anti, et donc formation du composé dihalogéné en anti.

Cependant, d’un point de vu théorique, seul les halogénations avec X2 = Br2 et I2 se déroulent selon ce mécanisme. En effet, lorsque l’on fait la même réaction avec le dichlore Cl2, on n’observe pas le passage par ce pont halogénium, mais plutôt l’addition directe sur la double liaison avec formation d’un carbocation et addition de l’ion chlorure sur les deux faces de ce carbocation.

Dernier point à aborder concernant ce sujet, c’est l’utilisation du solvant de la réaction. En effet, lorsque celle-ci est effectuée dans un solvant non nucléophile comme CCl4 on observe le comportement ‘classique’ décrit ci-dessus. Cependant lorsque l’on utilise solvant nucléophile tel qu’un alcool par exemple, après la formation du pont halogénium on observe une compétition entre l’attaque de X- et celle du solvant.

3.3 Hydratation

L’hydration est une réaction d’addition d’eau, que l’on peut schématiser de la façon suivante H‑OH. Lors de cette réaction on a deux espèces riches en électrons il est donc nécessaire d’en appauvrir une, pour cela on utilise un catalyseur acide, c'est-à-dire des ions H+. Cependant l’utilisation de cet acide doit être controlé de façon à avoir un acide dont le contre ion n’est pas nucléophile afin d’éviter les réactions d’additions d’hydracides sur l’alcène. Typiquement les acides utilisés sont l’acide sulfurique, donc le contre ion HSO4- n’est pas nucléophile, ou l’APTS (acide paratoluène sulfonique) qui lui aussi possède un contre ion non nucléophile.

A noter que dans cette réaction, l’acide est un catalyseur, et qu’il est régénéré en fin de réaction.

3.4 Oxymercuration

Cette réaction est très intéressante car au vu de son mécanisme on constate qu'il se forme un pont avec le mercure, or ce pont empêche le carbocation de se réarranger, c’est donc une réaction d’hydratation sans réarrangement de carbocation.

Mécanisme de l'oxymercuration démercuration :

 

4. Oxydations

4.1 Epoxydation

Pour faire cette réaction on utilise un peracide (3 oxygènes). Le plus couramment utilisé est le mCPBA c'est-à-dire le m éta C hloro P er B enzoïc A cid (en anglais). On peut ensuite procéder à l'ouverture d'un tel cycle (voir Dihydroxylation).

Si il y a plusieurs oléfines (doubles liaisons) dans une molécule, et que l'on met seulement 1 équivalent de mCPBA, alors c'est l’oléfine la plus riche en électrons qui sera époxydée.

Exemple d'époxydation sélective de l'oléfine trisubstituée plus riche en électrons que l'oléfine disubstituée donc plus réactive.

4.1.a Mécanisme

Depuis maintenant quelques années, le MMPP (magnésium mono peroxyphtalate) est utilisé comme agent d'époxydation des doubles liaisons. ( Aldrichimica Acta26, 35.) 1993 ,

Dans ce dernier exemple, le MMPP montre toute sa "puissance". En effet, la même époxydation réalisée en présence de mCPBA ne donne pas l'époxyester désiré.

Un époxyde peut être ouvert en milieu acide (un acide au sens de Lewis, comme BF3.OEt2 par exemple). Si on place un nucléophile dans le milieu réactionnel, alors celui-ci réagit sur le carbocation formé, sinon le carbocation subit un réarrangement semi pinacolique.

4.1.b Ouverture des époxydes par attaque d'hydrure

L'hydrure arrive sur le carbone le moins substitué.

4.2 Dihydroxylation

La réaction de dihydroxylation permet de mettre un groupement OH sur chaque carbone de la double liaison. Dans un cas on obtiendra le composé syn, dans l'autre le composé anti. Il est à noter que pour obtenir le composé syn on peut aussi utiliser une quantité catalytique de tétraoxyde d'osmium que l'on régénère par addition d'eau oxygénée utilisée comme cooxydant (OsO4 cat., H2O2). L'inconvénient de cette dernière méthode est que le composé à base d'osmium coûte cher et qu'il est très toxique.

Lorsque l'on utilise KMnO4 comme oxydant, il est nécessaire de faire attention aux conditions opératoires. L'utilisation de KMnO4 concentré à chaud conduit à la coupure de la liaison carbone-carbone, selon le mécanisme suivant :

4.3 Ozonolyse

Cette technique permet de faire une coupure oxydante de la double liaison en cétone ou aldéhyde, mais l'aldéhyde étant en milieu oxydant (car il y a formation d'eau oxygénée) il se transforme en acide carboxylique. Pour éviter cette réaction, on rajoute dans le milieu un réducteur tel du Zinc en poudre ou du diméthyle sulfure. A noter que lors que la première étape, il se forme un composé que l'on nomme ozonide, il faudra alors ouvrir cet ozonide pour avoir les dérivés carbonylés.

Afin d'éviter la formation de l'acide carboxylique à partir de l'aldéhyde, on utilise un réducteur dans le milieu. Celui-ci est alors oxydé. Ainsi Zn devient ZnO, de même pour les autres réducteurs :


5. Addition radicalaire

  • Effet Karash  : L'effet Karash permet de faire une hydrohalogénation de façon anti-Markovnikov . Car ici la réaction n'est pas ionique, il ne se forme donc pas de carbocation. La réaction est radicalaire, et se fait en présence de peroxyde, pour initier la formation du radical Br. (pour de plus amples détails sur ce type de réactions voir le chapitre sur les réactions radicalaires).

Etude du mécanisme :

            La bromation par HBr en présence d'un peroxyde permet de former un radical Br, qui va s'additionner sur la double liaison de façon à former le radical le plus stable . C'est donc une réaction en trois étapes :

i. étape d'initiation : au cours de cette étape on forme le radical Br à l'aide du peroxyde :

ii.étape de propagation : étape au cours de laquelle le radical Br va réagir sur l'alcène pour former le radical le plus stable :

A est un radical primaire, donc non stabilisé, or B est un radical secondaire stabilisé donc il sera formé de façon privilégiée.

iii.étape de terminaison: étape dans laquelle le radical carboné est transformé en molécule non radicalaire, et permet de régénérer le radical Br :

 

6. Cycloaddition

D'autres types de cycloadditions existent, la plus connue d'entre elles est la réaction de Diels – Alder, typiquement les réactions de [4+2], pour cela voir le chapitre sur les cycloadditions.
La formation du carbène "CH2" peut être obtenue par la méthode de Furukawa .

Mécanisme de la formation du cyclopropane :

 

7. Diènes

7.1 Réduction chimique

Hydrogénation 1,4 typique du butadiène

7.2 Réduction par le nickel de Raney

Lors de cette réduction du butadiène, on observe un mélange de produits de réduction 1,4 et 1,2.

 

8. Substitution

On parle ici de substitution en ade la double liaison. Pour cela on utilise le NBS ( N-BromoSuccinimide). On note aussi l'existence de composé tels que le NCS, ou le NIS, qui permettent d'introduire, respectivement, du chlore et de l'iode. Typiquement, la NBS est une donneur de Br+.

 

9. Iodoéthérification

            Dans cette séquence, la double liaison C-C qui réagit logiquement comme un réservoir d'électrons, est transformée en une électrophile grâce à I+ provenant de la NIS. Il se forme alors un pont iodonium, c'est sur ce pont iodonium qu'un nucléophile (ici le carboxylate) va réagir, pur faire la réaction de iodoétherification.

 

10. Métathèse des oléfines

La métathèse est une réaction que l'on peut séparer en deux grandes catégories :

  • RCM pour " R ing Closing Metathesis" ce qui signifie que la réaction de métathèse permet de "fermer" une chaîne carbonée. Dans ce cas, le composé de départ comporte deux insaturations. Attention, si les insaturations sont trop encombrées, la réaction de métathèse ne peut avoir lieu.

  • ROM pour " R ing Opening Metathesis" ce qui signifie l'inverse c'est-à-dire qu'ici on ouvre une double liaison.

Pour plus de détails voir le chapitre sur la chimie du ruthénium.

La réaction de métathèse se fait à partir d'un catalyseur spécifique (Ru, Mo, W, ...). Le plus répandu de ces catalyseurs est le catalyseur de Grubbs  dont la formule est représenté ci-dessous : (La notation ' Cy' représente un groupe cyclohexyle)

Exemple de réaction de métathèse (RCM) :

Assez souvent la réaction se fait au reflux du dichlorométhane. Lors de la réaction il y a dégagement d'éthylène. Certains auteurs utilisent le benzène comme solvant.

Mécanisme de la réaction :

Cette réaction permet donc de former des cycles comportant une insaturation. On peut alors former des cycles à 5, 6, 7, ... ainsi que des "grands" cycles. Ceci dit, on note néanmoins quelques exceptions quant à la formation de ces cycles, mais nous ne rentrerons pas ici dans de tels détails.

Il est aussi possible de former des hétérocycles insaturés par cette méthode (là encore, il existe quelques exceptions): Grubbs, R. H. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993 , 3800.

Exemple de réaction de métathèse (ROM) : Blechert, M. F. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1996 , 35, 441.



1. Généralités

Les alcynes, ou composés acétyléniques, sont des produits qui possèdent une triple liaison c'est-à-dire 1 liaison s (sigma) et deux liaisons p (pi). Il sera donc possible de faire des réactions d'addition sur une, voir les deux, insaturations de ce type de composés.

Comme pour les alcènes, les deux atomes de carbone reliés par une triple liaison sont plus proches que pour un alcane, mais sont aussi plus proches que pour un alcène. On a donc, en terme de distances, la relation suivante :

Note importante : En ce qui concerne les composés acétyléniques on utilise une nomenclature qui permet de connaître la position de la triple liaison, le long de la chaîne carbonée. On parle d'alcynes vrais dans le cas d'une triple liaison en bout de chaîne (les anglo-saxons utilisent le terme de terminal alkynes) Quand aux triples liaisons à l'intérieur d'une chaîne on utilise le terme d'alcynes disubstitués (les anglo-saxons parlent d'internal alkynes).

Alcynes vrais
Terminal alkynes

Alcynes disubstitués
Internal alkynes

 

2. Acidité

Le pKa, c'est-à-dire l'acidité, d'un proton acétylénique se situe aux environs de 25, ce qui explique sa forte réactivité face aux bases fortes comme le BuLi. L'action du BuLi sur l'acétylène (le plus simple des alcynes, de formule C2H2), dans l'éther permet de déprotoner les deux hydrogènes de notre alcyne. Dans un autre solvant, le THF à -60°C par exemple, les conditions sont moins favorables et l'on arrache qu'un seul hydrogène.

L'entité formée peut réagir sur divers composés pour former des produits contenant une triple liaison :

  • Réaction de Cadiot – Chodkiewicz :

L'amine primaire permet de déprotoner l'acétylénique qui va alors réagir avec le cuivreux pour former un cuivreux acétylénique.

Lorsque R2 = H on a recours à une méthode indirecte de préparation :

 

3. Réduction

3.1 Réduction catalytique

Lors d'une telle réduction, si on veut s'arrêter à l'alcène, il faut empoisonner le catalyseur. Pour cela il existe plusieurs méthodes telles que l'addition dans le milieu de quinoléine, de sulfate de baryum, ou bien encore d'acétate de plomb. L'étape 1 de cette réaction se fait avec de l'hydrogène et du Palladium. Lors d'une réaction catalytique, on forme l'alcène Z (cf. les alcènes). L'étape 2 est celle que l'on cherche à éviter en empoisonnant le catalyseur.

Le catalyseur de Lindlar permet quant à lui de réduit un alcyne en alcène de stéréochimie Z sans qu'il n'y ai de sur réduction et donc formation de l'alcane correspondant. Cette réduction se fait en présence d'hydrogène et du catalyseur au palladium empoisonné par du carbonate de calcium et de l'acétate de plomb. Le catalyseur de Lindlar ne permet donc pas de réduire un alcène en alcane.

3.2 Réduction chimique

La réduction chimique permet quant à elle de s'arrêter à l'alcène de configuration E. On peut la faire soit avec du Sodium dans l'ammoniaque (Na/NH3 Liquide), soit avec du Lithium dans l'ammoniaque (Li/NH3 Liquide). Ce qui nécessite de travailler à basse température, c'est-à-dire vers -40°C, de façon à ce que NH3 qui est un gaz à température ambiante, se liquéfie.

 

4. Additions électrophiles

4.1 Hydracide

Contrairement aux alcènes, sur les alcynes on peut ajouter 2 équivalents d'hydracide, de façon à obtenir le produit gem-dibromé (le préfixe gem signifie que les atomes de Brome sont sur le même carbone). La réaction répond à la règle de Markovnikov .

Ici on a fait l'addition sur un alcyne vrai, mais en faisant la même réaction sur un alcyne disubstitué, et en n’additionnant qu'un seul équivalent d'hydracide, on aboutit à un mélange d'alcènes Z et E. Les proportions sont variables, le composé E est favorisé pour des raisons thermodynamiques. (Attention : ici pour faire simple, exceptionnellement, on attribue la configuration Z et E en considérant que R1 et R2 sont les groupements prioritaires).

4.2 Hydroboration

Là encore l'hydroboration se fait du côté le moins encombré, mais cette fois elle aboutit à la formation d'un énol dont la forme la plus stable est la forme cétone (voir la chimie des composés du Bore). ATTENTION : Ici, pour l'exemple, on utilise BH33 avec un groupe R volumineux afin d'améliorer la régiosélectivité. mais il est préférable d'utiliser BR

4.3 Hydratation

L'hydratation se fait en présence de sels de mercure et donne un composé dont la forme énol aboutit à la fonction cétone qui est la plus stable. L'hydratation de l'acétylène (éthyne en nomenclature officielle) donne l'éthanal.

4.4 Addition anti-Markovnikov

Comme nous l'avons vu pour les alcènes, il est possible de faire une addition sur la triple liaison de façon à ce que cette addition soit de type anti-Markovnikov . Pour cela comme précédemment il faut travailler en présence d'un peroxyde pour faire un radical :

Séance de rattrapage pour ceux qui n'auraient pas bien suivi :

  • Si on fait une addition d'hydracide sur une triple liaison, ou une double, et que cette addition répond à la règle de Markovnikov alors : Dans un premier temps on additionne H+ sur notre insaturation, il se forme donc un carbocation (qui bien sûr doit être le plus stable possible). Puis ensuite Br- vient taper sur le carbocation de façon à donner le produit final.

  • Si on fait une addition d'hydracide sur une triple liaison, ou une double, et que cette addition est de type anti-Markovnikov, alors dans un premier temps, avec le peroxyde, on forme un radical X., qui va venir taper sur l'insaturation. Donc notre radical doit être lui aussi le plus stable possible. Puis H. viendra se mettre sur notre radical de façon à donner le composé final.

Conclusion : Dans un cas l'halogène "arrive en dernier" sur le substrat, alors que dans l'autre cas il "arrive en premier". Cette "légère" différence suffit à elle seule à expliquer la régiosélectivité de l'addition.

Le mieux pour éviter le mélange d'isomères Z et E, lors de cette réaction de type anti-Markovnikov, c'est encore de passer par un alane ce qui permet de former un alcène E :

 

5. Isomérisation

Il est possible, au cours d'une réaction d'isomérisation, de passer d'un alcyne disubstitué à un alcyne vrai et réciproquement. Cette réaction d'isomérisation est rendue possible grâce à l'action de bases.

 

1. Généralités

On parle de composés aromatiques lorsqu'une molécule répond à certains critères, chaque critère étant nécessaire mais pas suffisant. En effet, pour qu'un composé soit dit aromatique, il faut :

  • qu'il possède 4n + 2 électrons p (pi) (n=0, 1, 2, ....). C'est la règle de Hückel .
  • que tous les électrons p soient dans un même plan.

Si ces deux conditions sont respectées alors le composé est aromatique. Si un composé ne possède que 4n électrons p alors on dit qu'il est anti-aromatique. Il existe donc trois catégories de composés : les aromatiques qui possèdent 4n +2 électrons p, les anti-aromatiques qui ne possèdent que 4n électrons p, et les composés non aromatiques qui ne sont ni anti-aromatique, ni aromatique.

Avant de voir plus en détail la réactivité des composés aromatiques, nous allons apprendre à les reconnaître.

Il faut voir l'aromaticité comme une énergie de stabilisation. Si un composé à la possibilité, par une forme tautomère, de devenir aromatique alors c'est cette forme qui sera privilégiée car c'est celle qui donne la plus grande stabilité.

Exemple : Une cétone existe sous deux formes, la forme cétone (la plus abondante) et la forme énol (forme minoritaire). On a alors un équilibre entre les deux formes même si cet équilibre est fortement déplacé dans le sens de la forme cétone. Prenons un autre exemple (voir ci dessous), cette fois on a toujours une cétone, mais la forme majoritaire est la forme énol car dans ce cas on forme un dérivé aromatique donc il y a stabilisation par formation de l'aromaticité, la forme cétone est quasi-inexistante.
 

1.1 Composés non aromatiques

Ce composé n'est pas aromatique, c'est un triène (trois doubles liaisons) conjugué qui possède 4n+2 électrons p mais qui malheureusement ne sont pas dans un même plan.

1.2 Composés anti-aromatiques

Tous les composés représentés ci-dessous sont anti-aromatiques, ils possèdent tous 4n électrons p.

1.3 Composés aromatiques

Le chef de fil des composés aromatiques n'est autre que le benzène. Il possède bien 4n+2 électrons p avec n=1 et de plus tous ses électrons p sont bien dans un même plan. Pour représenter le benzène il existe plusieurs notations. La première est la notation de Kékulé , cette notation permet de représenter les électrons p à l'aide de double liaisons. Il existe donc deux formes tautomères pour le benzène de Kékulé, tout dépend de la position des insaturations. Une autre notation consiste à représenter les électrons p à l'aide d'un 'cercle', ce qui met peut-être mieux en évidence le fait que les électrons p sont délocalisés sur tous les carbones.

Passons aux hétérocycles, et prenons l'exemple de la pyridine :

C'est exactement le même cas qu'avec le benzène, enfin presque car ici l'atome d'azote possède un doublet libre (en bleu), c'est-à-dire deux électrons. Mais ce doublet n'est pas dans le même plan que les électrons p. Donc la règle des 4n+2 électrons p est respectée.

Prenons maintenant l'exemple des cycles à 5 chaînons, et notamment l'homologue inférieur de la pyridine à savoir le pyrrole :

Toujours la même chose, c'est-à-dire 4n+2 électrons p. Mais cette fois-ci le doublet libre de l'azote (en rouge) participe à l'aromaticité. Conséquence directe de cette participation, le pyrrole est moins basique que la pyridine car dans le pyrrole le doublet libre de l'azote n'est plus libre, mais engagé dans l'aromaticité alors que dans la pyridine il est libre.

Le thiofène et le furanne présentent eux aussi un caractère aromatique pour les mêmes raisons que celles invoqués pour le pyrrole.

1.4 Composés aromatiques chargés

Les composés chargés peuvent eux aussi être aromatiques, alors que leurs homologues non chargés ne sont pas aromatiques.

Composés chargés aromatiques

Composé neutre non aromatique

         

1.5 Cas particuliers

Pour en finir avec ce sujet, voici un exemple "amusant", sauf le jour d'un examen ! Voici donc le [18]-annulène qui comporte 9 doubles liaisons soit au total 18 électrons p. Donc le [18]-annulène répond à la règle de Hückel des 4n+2 électrons p avec n=4. Mais attention ça n'est pas suffisant pour dire que le composé est aromatique. Pour cela il faut représenter la molécule en 3D et regarder si tous les électrons sont dans un même plan.

trans-trans-cis-trans-trans-cis-trans-trans-cis-[18]-annulène

cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-[18]-annulène

Cet isomère est aromatique car tous ces électrons p sont dans un même plan.

Ici l'isomère n'est pas aromatique car la représentation en 3D nous montre que les électrons p ne sont pas dans un même plan.

Autre exemple :

Ce composé n'est pas aromatique, car les deux protons sur les carbones 1 et 2 occupent le même espace ce qui déstabilise cette molécule et la rend non plane.

Conclusion : Pour qu'un composé soit aromatique il faut respecter les deux règles vues précédemment. Mais on remarque, de plus, que pour les macrocyles tels que le [18]-annulène, la stéréochimie des doubles liaisons a une grande importance.

 

2. Substitutions électrophiles SEAr

Mécanisme général de la réaction de substitution électrophile : Ici l'électrophile est noté E. La première étape est lente, alors que la seconde étape est rapide, l'intermédiaire réactionnel est appelé complexe de Wheland . Lors de la seconde étape on regagne l'aromaticité.

2.1 Nitration

La réaction de nitration permet d'introduire le groupement NO2 sur un cycle aromatique. Pour cela on utilise un mélange HNO3 + H2SO4 ce qui permet de former l'entité électrophile NO2+.

2.2 Sulfonation

Pour faire une sulfonation on a besoin de former l'entité électrophile HSO3+, obtenue par le mélange de H2SO4 et de SO3. Cette réaction est réversible (H2O, H+ catalytique,  100°C) l'utilité d'une telle réaction réversible est détaillée plus loin.

2.3 Alkylation

La réaction d'alkylation sur un noyau aromatique est plus connue sous le nom de réaction de Friedel et Crafts . Lors de cette réaction l'entité électrophile formée est un carbocation, qui peut donc se réarranger afin d'augmenter sa stabilité. C'est le cas de notre exemple, le carbocation primaire se réarrange en un carbocation tertiaire.

Mécanisme général de la réaction de Friedel et Crafts : L'acide de Lewis (en bleu) est introduit en quantité catalytique car comme on le voit il est régénéré au cours de la réaction. Cet acide permet de générer le carbocation. Ici on a pris le cas de AlCl3 mais il existe bon nombre d'autres acides de Lewis qui permettent eux aussi de faire des réactions de Friedel et Crafts.

2.4 Halogénation

Les halogènes ne sont pas assez électrophiles pour pouvoir "rompre" l'aromaticité (voir le mécanisme général de la substitution électrophile). On rajoute donc dans le milieu un acide de Lewis (FeCl3, AlCl3, ...)  qui rend l'halogène plus électrophile.

2.5 Acylation

Cette réaction permet d'introduire un groupement acyle. Dans toutes ces réactions, on introduit un composé en quantité catalytique (AlCl3). Ici c'est différent, on doit introduire AlCl3 en quantité stœchiométrique car il va se complexer avec le produit formé et ne réagira plus. D'où l'obligation d'introduire une quantité stœchiométrique.

2.6 Polysubstitutions

La polysubstitution respecte les règles de Holleman, ces règles sont empiriques . D'après ces règles, on sait que lorsque l'on désire substituer un groupement R sur un noyau aromatique contenant déjà des groupements, ce sont ces derniers qui définissent l'orientation de R.

2.6.a Orientation lors de la polysubstitution

Groupements ortho et para directeurs :

  • Activants fort : -NH2, -NHR, -NR2, -OH, -OR
  • Activants faible : Alkyl, phényle
  • Désactivants faible : -F, -Cl, -Br, -I

Groupements méta directeurs :

  • Désactivants fort : -NO2, -CF3, -NR3+, -COOH, -COOR, -COR (cétone), -SO3H, -CN

Que signifient les termes "activant" et "désactivant" ? Ces termes permettent de comparer la réactivité entre le benzène et un composé monosubstitué, vis-à-vis d'une substitution électrophile aromatique. Ainsi NH2, un activant fort, et NO2, un désactivant fort, vont réagir de façon différente vis-à-vis d'une SEAr. L'aniline sera plus réactive que le benzène qui sera lui-même plus réactif que le nitrobenzène.

En conclusion, certains groupements, en plus d'orienter la deuxième substitution en ortho, méta, para, sont désactivant alors que d'autres sont activants. Les groupements activants favorisent la polysubstitution c'est le cas notamment des groupes alkyles.

 En revanche, la fonction cétone désactive fortement la deuxième substitution, on peut donc s'arrêter facilement au produit de monosubstitution. Contrairement à l'alkyle qui donne directement le produit de polysubstitution puisque l'alkyle est un activant fort.

Il est important de remarquer que les cétones sont des groupements méta directeurs. Ensuite, en réduisant le carbonyle en alcanes (voir le chapitre sur les dérivés carbonylés), on peut obtenir le méta dialkyles.

 Il existe donc trois avantages à passer par la cétone :

1. On évite le réarrangement de carbocations lors de la formation de l'électrophile. En effet, les acyles sont des électrophiles stables qui ne se réarrange pas, contrairement au alkyle qui ont tendance à donner le carbocation le plus stable.

2. On forme le composé méta ce qui est difficile à faire par une autre méthode.
3. On à utiliser un groupement désactivant (fonction cétone) donc on n'a pas de produit de polysubstitution qui se forme.

2.6.b Modification du "pouvoir directeur"

La réaction suivante montre comment il est possible de modifier le pouvoir directeur d'un groupement fonctionnel afin de diriger la seconde substitution sur un cycle aromatique.

2.6.c Cas particulier

Le cas suivant est celui de la nitration de l'aniline par substitution nucléophile aromatique SEAr. Dans ce cas on va introduire NO2+ comme électrophile. Or pour cela on va générer cet électrophile à l'aide du mélange HNO3 + H2SO4, bref un mélange bien acide. Ceci va donc conduire à la protonation de l'aniline qui une fois protonée n'est plus ortho et para directeur, mais devient méta directeur (NH2 est ortho et para directeur, alors que NH3+ est méta directeur). En fin de réaction on fait un traitement basique ce qui conduit à l'obtention NH2.

La protection de l'aniline est nécessaire quand on travaille en milieu acide, car on forme l'entité -NH3+ qui est méta directeur alors que -NH2 est ortho et para directeur.

Protection de la position para< : On protège la position para pour pouvoir faire une substitution en ortho qui n'est pas favorisée lorsque la position para est libre car en para il n'y a pas de gène stérique, alors qu'il y en a en ortho.

2.7 Action des sels de mercure

 

3. Substitutions Ipso

On a vu dans les substitutions électrophile SEAr que celles-ci pouvaient avoir lieu en ortho, méta, ou para d'un groupement déjà présent sur le cycle aromatique. Cependant, la substitution ipso est possible, c'est-à-dire là où il y a déjà un groupement sur l'aromatique. L'exemple suivant illustre bien cette réaction :

La substitution ipso est donc une SEAr. Bien sûr, cet exemple ne fait qu'illustrer cette réaction, mais il se forme aussi d'autres produits aromatique disubstitués par Z et NO2. Ces substitutions ipso sont particulièrement favorisées lorsque Z = tBu, SO3H.

 

4. Substitutions nucléophiles aromatiques SNAr

La réaction de substitution nucléophile aromatique SNAr est moins répandue que la SEAr et nécessite des conditions particulières :

  1. Réaction activé par la présence d'un groupement électroattracteur en positions ortho et para, par rapport au groupe partant.
  2. Réaction catalysée par action d'une base très forte et qui se produit via le passage par un aryne intermédiaire.
  3. Réaction initiée par un donneur d'électrons.
  4. Réaction dans laquelle l'azote d'un sel de diazonium est remplacé par un nucléophile.

Le mécanisme envisagé, est en deux étapes et est le suivant :

Exemples :

Plus concrètement l'exemple suivant illustre cette réaction en synthèse. Le nucléophile est ici OH-, c'est donc lui que l'on va introduire sur le cycle aromatique. Cependant, comme travail en milieu basique (NaOH à 300°C, sous 400 atmosphères) il y a donc réaction acido-basique entre le phénol et la soude.

Concernant les groupes partant, on peut établir le classement suivant : F > NO2 > OTs > SO2Ph > Cl, Br, I > N3 > NR3+ > OAr, OR, SR, NH2. Alors qu'en série aliphatique NO2, OR, OH, SO2R, SR, sont de très mauvais groupes partant, lorsqu'il sont liés à un aromatiques, ils deviennent de très bons nucléophiles.

Concernant les nucléophiles, on peut établir le classement suivant : NH2- > Ph3C- > PhNH- > ArS- > RO- > R2NH > ArO- > OH- > ArNH2 > NH3 > I- > Br- > Cl- > H2O > ROH. Curieusement CN- qui est un bon nucléophile en version aliphatique devient un très mauvais nucléophile en série aromatique.

 

5. Oxydations

5.1 Oxydation du cycle aromatique

5.2 Oxydation d'une chaîne latérale

Une méthode douce oxyde en alpha du cycle, une méthode plus brutale fait une coupure oxydante.

 

6. Réductions

La réduction d'un cycle aromatique peut se faire avec de l'hydrogène en utilisant un catalyseur au platine sous une pression de 600 atmosphères, mais ce sont des conditions très rudes. Il est préférable d'utiliser la réduction chimique de Birch . Le résultat de cette réduction dépend du constituant déjà présent sur le cycle. Si le constituant a un effet donneur alors on a :

Il est à noter aussi qu'au lieu d'utiliser un mélange Li/NH3Liq on aurait très bien pu prendre Na/NH3Liq. Ici on a mis deux équivalents de Li/NH3Liq, dans certains cas il faut trois équivalents c'est notamment le cas des composés contenant un H mobile. On remarque que dans la dernière étape on a utilisé l'acide oxalique qui est un acide faible, si on utilise un acide fort tel que l'acide sulfurique on obtient alors la cétone conjuguée. Si le substituant à un effet accepteur alors on a :

Dans ce cas on a mis 3 équivalents de Li/NH3Liq car on a un H mobile.

 

7. Action sur le proton en position benzylique

 

8. Réaction de Kolbe

Réaction typique du phénol qui permet d'aboutir à la formation de l'acide salicylique.

 

9. Réaction de Reimer Teiman

Réaction typique du phénol qui permet d'aboutir à la formation de l'aldéhyde salicylique.




1. Généralités

Les dérivés halogénés sont des composés qui possèdent une liaison carbone-halogène. L'halogène pouvant être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Plus on descend dans la classification périodique et plus l'atome d'halogène est gros. Plus l'atome d'halogène est gros et plus la liaison carbone-halogène est faible et donc facile à rompre.

1.1 La liaison carbone-halogène

C’est une liaison polarisée selon :

Il est à noter que de façon générale, en chimie organique, la lettre X représente un halogène quelconque à savoir le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

Les composés bromés et chlorés sont largement utilisés pour préparer des magnésiens (voir le chapitre sur les organométalliques). Quant au fluor on l'utilise sous la forme du groupe -CF3 qui présente des propriétés électroniques particulières. En effet, dans le cas de -CF3, on note un effet inductif attracteur particulièrement important.

Conséquence pratique sur l'acidité : CF3SO3H est plus acide que son homologue CH3SO3H à cause de cet effet inductif attracteur.

1.2 Préparation des dérivés halogénés

  • Substitution radicalaire à partir d’un alcane : C’est une méthode qui permet à partir, d’un alcane et de dichlore, de former un dérivé halogéné. Cependant cette méthode de synthèse possède un inconvénient de taille. En effet, cette substitution radicalaire n’est pas sélective et forme le produit désiré ainsi que des isomères. En conclusion, ce n’est pas une méthode de choix pour la synthèse de dérivés halogénés.

  • Addition d’un hydracide sur un alcène (pour plus de détails, voir le chapitre sur les alcènes) : A noter que selon les conditions utilisées on peut avoir une addition anti-Markovnikov (par voie radicalaire, c’est l’effet Karash) ou une addition classique.

  • Halogénation d’un alcool (pour plus de détails, voir le chapitre sur les alcools et phénols) :

 

2. Nucléophile et nucléophilie

            La nucléophilie est reliée à l'énergie de l'orbitale moléculaire la plus haute occupée (HOMO) d'une base. Ainsi; RSH est plus nucléophile que RNH2, plus nucléophile que ROH. Cependant, RO- est plus basique que RS-.

La nucléophilie baisse suivant l'augmentation de l'électronégativité de l'atome qui attaque l'électrophile. Ainsi, on peut établir les règles suivantes :

            Dans une même colonne de la classification on a : (O est plus électronégatif que S [XO = 3.5 > XS = 2.5], il est donc moins nucléophile)

La nucléophilie d'un hétéroatome atome augmente si il est attaché à un hétéroatome identique, c'est ce que l'on appelle l'effet a (du au chevauchement des orbitales autour du centre nucléophile et de l'atome voisin qui possède lui aussi des paires d'électrons libres) :

 

3. Substitutions nucléophiles

Les dérivés halogénés sont des espèces capable de réagir avec des entités possédant une paire d'électrons non liant (un anion ou une molécule neutre possédant un doublet libre, comme un atome d'azote par exemple) de façon à éliminer l'halogène en le remplaçant par cette nouvelle entité. C'est ce que l'on appelle une substitution nucléophile : il en existe de plusieurs sortes qui sont décrite ci-après. En chimie organique, on note le nucléophile par l'abréviation 'Nu'. Un nucléophile est aussi une base de Lewis, c'est-à-dire une entité qui possède une paire libre d'électrons.

La réaction de substitution nécessite quelques explications quant au vocabulaire utilisé. On a vu que le nucléophile est l'espèce entrante. L'halogène qui va partir est quant à lui appelé nucléofuge ou plus simplement groupe partant (Leaving Group, pour les anglo-saxons). Les nucléophiles sont classés par "force" et il en va de même pour les groupes partant. Ainsi, pour qu'une réaction de substitution ait lieu dans les meilleures conditions, il faut un très bon groupe partant et un très bon nucléophile.

Pour qu'un groupe partant soit le meilleur possible, il faut que la liaison carbone-groupe partant soit la plus faible possible. Cette liaison est la plus faible pour X = I > Br > Cl > F (Plus l'halogène est gros et plus la liaison est faible).

Les halogènes ne sont pas les seuls bons groupes partant, d'autres groupes tels que les mesylates, tosylates et autres sulfonates sont de très bons groupes partant :

Le groupe mésylate que l'on représente souvent avec l'abréviation 'Ms'.

Le groupe triflate abrégé par 'Tf'. Dire que le groupe triflate est un bon groupe partant n'étonnera personne car on a dit, plus haut, qu'à cause de l'effet inductif attracteur lié au fluor, la liaison O-R est d'énergie plus faible.

Le groupe Tosylate abrégé par 'Ts'.

On peut donc classer les groupes partant de la façon suivante : OTs > I > Br ~ H2O > Cl >> F.

3.1 Type SN1

Lors de cette substitution, le dérivé halogéné est séparé en deux espèces. D'une part un carbocation, qui va réagir avec le nucléophile pour former le produit que l'on veut, d'autre part un ion halogène. Dans ce type de réaction il n'y a pas de conservation de stéréochimie possible car on passe par un carbocation. Donc si on fait la substitution sur un carbone asymétrique, on forme un mélange racémique. Les meilleurs solvants sont protiques car ils permettent de solvater l'ion halogène par liaisons hydrogènes.

L'étude cinétique, nous montre que la réaction de SN1 est d'ordre globale 1 : v = k [RNu].

Diagramme énergétique de la réaction de SN1 :

Le diagramme ci-contre représente ce qui se passe réellement dans la réaction de SN1. On considère que l’énergie du produit formé est plus basse que l’énergie du composé de départ. Donc le produit formé est plus stable. Il est dans un premier temps nécessaire de fournir l’énergie EA1, nécessaire à aller jusqu’au premier état de transition dans lequel X s’éloigne du radical R, ce qui forme le carbocation. Puis, à partir du carbocation, on fourni l’énergie EA2, qui est l’énergie nécessaire pour atteindre le second état de transition dans lequel le nucléophile se rapproche du carbocation. Conclusion : D’après ce diagramme, EA1 > EA2, donc la première étapeest l’étape lente. Deuxièmement, c’est un mécanisme en deux étapes. (formation du carbocation)

3.2 Type SN2

Dans ce cas le nucléophile approche du côté opposé au groupe partant, et passe par un étape de transition comme représenté ci-dessous. Il y a alors ce que l'on appelle une inversion de Walden . Donc si d'après les règles de priorité de Cahn-Ingold-Prelog, la numérotation des groupements entrant et sortant est la même, alors on aura inversion de configuration. La réaction de type SN2 se fait le plus facilement sur un groupe méthyle (exemple : CH3-I), que sur un dérivé halogéné primaire (exemple : CH3CH2-I), que sur un secondaire (exemple : (CH3)2CH-I). En revanche pour des raisons d'encombrement stérique, la réaction ne peut pas avoir lieu sur des dérivés halogénés tertiaires (exemple : (CH3)3C-I).

L'étude cinétique nous montre que la réaction de SN2 est d'ordre globale 2 : v = k [RNu][X-].

Diagramme énergétique de la réaction de SN2 :

Le diagramme ci-contre représente ce qui se passe réellement dans la réaction de SN2. On considère que l’énergie du produit formé est plus basse que l’énergie du composé de départ. Donc le produit formé est plus stable. C’est un mécanisme concerté, il est donc nécessaire de fournir l’énergie nécessaire pour atteindre l’état de transition dans lequel le nucléophile n’est pas encore lié au carbone, et dans lequel le groupe partant n’est pas encore totalement dissocié du carbone.

3.3 Type SN2'

Substitution pour les systèmes allyliques.

3.4 Aromatique

On peut aussi faire des substitutions sur des cycles aromatiques, avec formation d'arynes intermédiaires. Ces espèces sont réactives et réagissent immédiatement avec le milieu.

3.5 Allylique

Lors de ces réactions il se forme un carbocation qui va se réarranger grâce à la double liaison. On va donc obtenir un mélange de deux composés.

  • Sur les systèmes vinyliques, on remarque que la substitution de type SN2 n'est pas possible. Quand à la SN1 elle n'est elle aussi pas possible car elle nécessite le passage par un cation trop élevé en énergie.

Cas particulier:

Dans ce cas la SN1 est impossible car elle impliquerait le passage par un carbocation pyramidal, or un carbocation, c'est plan.
La SN2 n'est pas possible non plus car le substrat est trop encombré pour espérer une quelconque inversion de Walden.
Conclusion : sur ce dérivé halogéné, il n'y a pas de SN1 ni de SN2 possible.

 

4. Eliminations

Les réactions d'élimination et de substitution sont compétitives. En règle générale, on obtient, en fonction des conditions opératoires, la réaction d'élimination (ou de substitution) avec en plus un produit issu de la réaction de substitution (ou d'élimination).

Les bases fortes favorisent un mécanisme de type E2 par rapport à un mécanisme de type E1, mais elles favorisent aussi l'élimination par rapport à la substitution. Dans un solvant non ionisant, avec une forte concentration en base forte les mécanismes bimoléculaires de type E2 prédominent par rapport au mécanisme SN2. A faibles concentrations en bases ou en l'absence de base, et dans un solvant ionique c'est un mécanisme de type unimoléculaire qui est favorisé, la SN1 prédomine par rapport à la E1.

4.1 Type E1

Passage par un carbocation, donc réarrangement possible.

4.2 Type E1cb

Passage par un carbanion. Le meilleur exemple d'élimination selon un mécanisme E1cb est la dernière étape lors de la réaction de Knoevelagel.

Pour cette réaction deux mécanismes sont possibles :

4.3 Type E2

Réaction concertée, avec approche de la base en anti du groupement partant -X.

Elimination sur les systèmes cycliques : On a vu que l'élimination E2 se fait selon un mécanisme anti. C'est-à-dire que la base vient arracher un proton en position anti périplanaire par rapport au groupe partant. Ce qui veut dire que le proton arraché par la base doit se trouver dans le même plan que le groupe partant. Le cas des cyclohexanes illustre bien cette élimination.

  1. Le chloré cyclohexanique A existe sous la forme de deux conformères chaise B et C. Le conformère B est le plus stable car c'est celui dans lequel les groupements les plus volumineux sont en position équatoriale. Cependant, dans le conformère B, ni les protons en rouge, ni même le proton en vert, ne sont en position anti périplanaire par rapport au groupement partant (l'atome de chlore). L'élimination ne peut donc pas avoir lieu directement. En revanche sur le conformère chaise inverse C, le proton en vert devient en position anti périplanaire par rapport au groupement partant, donc l'élimination peut avoir lieu pour donner l'alcène D. Le problème c'est que l'équilibre entre les deux conformères B et C est déplacé en faveur du conformère B dans lequel il n'y a pas d'interactions 1,3-diaxiale. Donc cette réaction d'élimination est très difficile.

  1. Concernant le chloré cyclohexanique E la situation est quelque peu différente. En effet, dans ce composé, seul le conformère F est le plus stable (l'autre n'est pas représenté). Sur ce conformère deux protons en rouge sont en position anti périplanaire par rapport au groupement partant. Conclusion, la base peut venir au choix arracher l'un ou l'autre de ces deux protons. Dans un cas cela conduira au composé G (75%) et dans l'autre cas au composé H (25%). Il y a donc toujours un mélange d'alcènes. L'alcène G étant formé majoritairement et ceci en conformité avec la règle de Zaïtsev, qui dit que l'on forme l'alcène le plus substitué.

Enfin, d'un point de vue expérimentale, on constate que la réaction d'élimination sur le chloré E est 200 fois plus rapide que sur le chloré A et ceci simplement parce que dans le cas de E, le conformère F possède deux protons en position anti périplanaire, alors que dans le cas du chloré A il faut passer par la forme chaise inverse afin de trouver un proton en position anti périplanaire et dans ce cas on a le conformère D qui n'est pas favorisé pour des raisons d'interaction 1,3-diaxiale.

  • Exemple : Selon les conditions opératoires, on observe une différence de proportion. Car dans chaque cas la force de la base n'est pas la même. Donc le mécanisme de l'élimination n'est pas le même. Dans un cas on passe par un mécanisme E1 (formation d'un carbocation et donc la réaction répond à la règle de Zaïtsev), alors que dans l'autre c'est plus un mécanisme de type E1cb ou E2.

  • Exemple d'élimination régiosélective : Une élimination se fait en anti. Or si on désire que l'élimination se fasse de façon régiosélective il faut contrôler la stéréochimie du groupe partant, pour cela il peut être nécessaire de faire quelques modifications sur la molécule avant de procéder à l'élimination proprement dite.

Dans la première étape on transforme la fonction hydroxyle en groupe tosylate qui est un meilleur groupe partant. Puis on fait, dans la seconde étape, une SN2. Pour finir par une élimination en anti. Le proton (en rouge) au pied du groupe méthyle n'est plus en anti du groupe partant, on a donc fait une élimination régiosélective.

En conclusion de tout cela, on constate qu'il y a toujours une compétition entre la réaction de substitution et la réaction d'élimination. En effet, lors d'une élimination par un alcoolate, on a certes une base qui va permettre une élimination, mais on a aussi un bon nucléophile, qui va pouvoir se substituer au nucléofuge.

 

Les solvants protiques sont des solvants tels que l'acide acétique, le cyclohexanol, l'éthanol, l'eau, et autres alcools. Ces solvants sont capables de former des liaisons hydrogène, de protoner des anions, mais surtout ils sont très ionisants ce qui convient bien à la réaction de SN1. Les solvants protiques assistent le départ du nucléofuge par formation de pont hydrogène.

 

5. Fragmentation de Grob

Cette fragmentation de Grob est un cas particulier d'élimination, par rupture d'une liaison carbone-carbone via un mécanisme concerté (Grob Helv. Chim. Acta. 1955, 38, 594).

·        Concrètement :

Exemples en synthèse : (Pour d'autres exemples voir entre autre Schreiber et al. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6163).

 

6. Dérivés dihalogénés

Un dérivé dihalogéné possédant deux halogènes vicinaux (voisins) peut réagir avec du Magnésium ou du Zinc pour donner l'organométallique intermédiaire qui va se réarranger par une réaction d'élimination.

 

7. Réduction des dérivés halogénés

  • La réduction par le nickel de Raney permet de faire une réduction chimiosélective entre un dérivé chloré et une fonction nitrile. Par ailleurs, on remarque que cette réaction de réduction est plus facile avec I > Br > Cl.

  • Réduction par le Zinc :

  • Réduction par action d'un hydrure selon un mécanisme de type SN2 :

  • Réduction radicalaire

  • Réduction par action des métaux dissout




1. Généralités

Les organométalliques sont des molécules organiques sur lesquelles on a placé un métal. Nous n'étudierons ici que le cas du lithium, du magnésium et du cuivre, mais il existe bien d'autres organométalliques tels que les organozinciques, organopotassiques et bien d'autres encore. Les composés organométalliques sont représentés sous la forme suivante : R-M (M est le métal). La liaison R-M est polarisée de la façon suivante : (la liaison R-Li est ionique à 40%, la liaison R-Mg est ionique à 35%). Un dérivé halogéné est quand à lui polarisé de la façon suivante : . Donc, les entités de signes opposés vont s'attirer et l'on aura la formation du composé R-R'. On remarque alors que la préparation d'un lithien ou d'un magnésien à partir d'un dérivé halogéné nécessite un changement de polarité du groupe R.

 

2. Lithiens

Préparation des organolithiens : On prend au départ du lithium et un dérivé halogéné, le solvant de la réaction ne doit surtout pas contenir d'eau sinon le lithien ne pourra pas se former.

Les organolithiens peuvent réagir sur d'autres composés comportant notamment des H acides. Ils formeront donc un nouveau composé lithié capable de réagir sur un autre produit. Dans notre exemple, le solvant de la réaction est la TMEDA (TétraMéthylEthylèneDiamine). Le but de la TMEDA est de complexer le Lithium et donc de rendre l'anion plus "Nu", la base ainsi créée est plus réactive.

Mécanisme : L'équation suivante résume se qui se passe. La liaison nBu-Li est ionique à 40% comme on l'a vu précédemment. Donc le lithium peut se dissocier du groupe nBu. Le lithium est piégé par la TMEDA, il reste donc dans le milieu le groupe nBu, chargé négativement, sans contre ion. L'anion est donc plus réactif, et donc arrache plus facilement un hydrogène.

Nous venons d'illustrer les propriétés acido-basiques des organolithiens, mais ce sont aussi de très bons nucléophiles : ils permettent alors de faire des réactions d'alkylation :


3. Magnésiens

  • Tout le monde sait, pour l'avoir appris, qu'un magnésien est une espèce très réactive, et qu'il doit être généré et utilisé dans un milieu ne contenant pas d'eau, c'est-à-dire dans un solvant anhydre. En effet, l'eau aurait comme action de détruire le magnésien, par réaction acido-basique. Donc, comme solvant anhydre, on utilise de l'éther fraîchement distillé (éther + sodium + benzophénone = solution bleue, signe que l'éther qui se distille est anhydre). La question que l'on se pose est : "Pourquoi utiliser l'éther et non pas un autre solvant ?" Deux réponses à cela :
  • D'abord, le solvant à utiliser ne doit pas contenir de protons acide qui serait susceptible de réagir avec le magnésien et donc de le détruire.
  • Ensuite,  l'éther coordine le magnésien le rendant ainsi plus stable. En effet, la liaison carbone magnésium est à la fois ionique et covalente, il en résulte un équilibre dit "Equilibre de Schlenk "

Donc si l'éther coordine le magnésien, celui-ci ne suit plus l'équilibre de Schlenk. On conserve donc dans le milieu le magnésien sous la forme RMgX.

Application : ArMgX est la forme prédominante dans l'éther, par contre on la trouve en très faible proportion quand le THF est le solvant.

En conclusion, on remarque que c'est le choix du solvant qui détermine la position de l'équilibre de Schlenk. Notons que certains magnésiens peuvent être fait dans la triéthylamine.

  • Mise en garde :

Avant d'être des nucléophiles, les magnésiens sont des bases. Ils peuvent arracher facilement des protons, ce qui explique qu'ils ne réagissent pas sur les composés possédant un H acide (alcools, amines, acides carboxyliques, ...).

  • Synthèse de Würtz  : Cette réaction se produit lorsqu'un magnésien est en contact avec un dérivé halogéné. On peut donc provoquer la réaction exprès, ou bien elle peut se faire d'elle même notamment lorsque que l'on fait un magnésien. Ceci dit, cette réaction n'est favorisée qu'en présence de sels métalliques tels que le Nickel.

  • Exemples : Les magnésiens sont des nucléophiles très réactifs et permettent de faire beaucoup de réactions, avec les composés allyliques, les époxydes, ou les cycles aromatiques pour la préparation du magnésien, ....


 

  • Les composés organométalliques tels que R-Li et R-MgX peuvent s'avérer très utile pour deutérer une molécule en effet D2O et H2O ont le même comportement vis-à-vis d'un organométallique, puisque tous les deux contiennent des protons acides.

3.1 Caractère nucléophile des magnésiens

(voir Chem. Rev. 1975, 75, 521; Acc. Chem. Res. 1974, 7, 272)

mécanisme de formation des aldéhydes à partir d'un orthoformate :

3.2 Tableau des réactions avec un réactif de Grignard (R-MgX)

Réactif

Produit

Dérivés halogénés (R'-X)

R-R'

Alcools

Réaction acido-basique, déprotonation

Acides Carboxyliques

Réaction acido-basique, déprotonation

Esters

Alcool tertiaire

Amines

Réaction acido-basique

Aldéhydes

Alcool secondaire

Cétones

Alcool tertiaire

Eau

Alcane (R-H)

Alcènes

Pas de réaction sur la triple liaison

Alcynes disubstitués

Pas de réaction sur la triple liaison

Alcynes vrais

Réaction acido-basique, déprotonation

Dioxyde de carbone (CO2)

Acide carboxylique

Monoxyde de carbone (CO)

Aldéhyde

1. Nitriles
2. Acide – Eau

Cétone

Epoxydes

Alcool

 


4. Organocuprates

Les organocuprates sont utilisés lorsque R-Li et R-MgX ne sont pas assez réactifs sur le substrat. C'est le cas notamment lorsque R est un vinyle.

La préparation de ces dérivés se fait à partir de deux équivalents d'organométallique et d'un équivalent de iodure cuivreux.

En conclusion : des composés halogénés vinyliques sont non réactif en substitution nucléophile, néanmoins en les transformant en organométalliques ils leur est alors possible de subir une réaction de couplage.

1. Généralités

1.1 Propriétés des alcools

Les alcools sont des composés amphotères, c'est-à-dire qu'ils sont à la fois acide et base. En d'autres termes, ils peuvent être protonés par action d'un acide ou déprotonés par action d'une base. Dans le cas de cette déprotonation il sera possible de faire une O-alkylation, et donc d'obtenir un éther. (Voir exemple ci-dessous, à noter que dans ce cas la base peut être NaH ou le LDA ou encore une autre base assez forte pour déprotoner notre alcool).

Dans le cas de la protonation, on fait un ion oxonium qui conduira à un carbocation qui pourra subir un réarrangement de façon à donner le carbocation le plus stable.

On note trois classes d'alcools. Les alcools primaires pour lesquels la fonction hydroxyle est reliée à un carbone ne comportant qu'une seule substitution. Les alcools secondaires pour lesquels la fonction hydroxyle est reliée à un carbone comportant deux substitutions. Enfin les alcools tertiaires où la fonction hydroxyle est fixée sur un carbone trisubstituée.

1.2 Propriétés des phénols

Les phénols sont plus acides que les alcools, ce qui est dû au noyau aromatique qui permet une délocalisation de la charge négative de l'anion phénolate. En conclusion, si la charge négative d'un ion phénolate est stabilisée (par résonance) alors le phénol correspondant est "acide". Il est donc possible de substituer le noyau de façon à y introduire des groupements plus ou moins stabilisants et qui par conséquent rendront le phénol plus ou moins acide.

1.3 Liaisons hydrogènes

Les alcools ont des points d'ébullitions plus élevés que les alcanes correspondants, pourquoi ? Toute l'explication réside dans les liaisons hydrogène. En effet pour avoir ébullition, il faut apporter l'énergie nécessaire pour que le composé passe de l'état liquide vers l'état gazeux. Mais dans le calcul de cette énergie il faut aussi compter l'énergie nécessaire à rompre les liaisons hydrogène : l'énergie d'une telle liaison est de 5 à 6 kcal/mol (beaucoup moins que pour une liaison O-H covalente dont l'énergie est de 104 kcal/mol). Notons que dans les alcanes, halogéno-alcanes, ainsi que dans les éthers, ces liaisons n'existent pas et donc les points d'ébullitions sont moins élevés. Ici les liaisons hydrogènes sont représentés en rouge.

 

2. Halogéno-alcanes

  • Synthèse des alcools à partir d'un dérivé halogéné par substitution nucléophile. Ici le nucléophile (c'est-à-dire le groupe entrant) est le groupe hydroxyle -OH, le nucléofuge (c'est-à-dire le groupe qui part) est le brome.

  • Linéaires : En faisant agir une base sur ce composé on fait une réaction d'élimination, avec formation d'un époxyde.

  • Cycliques : Dans le cas de composés cycliques, tels les cyclohexanes, la situation est différente, car il faut prendre en compte la position relative des deux groupements. En effet, si les deux groupements sont en positions axiales le résultat ne sera pas le même que si l'un est en axiale et l'autre en équatoriale.

Positions axiales

Positions axiales - équatoriales

 

3. Halogénation des alcools

L'halogénation permet de remplacer la fonction hydroxyle (-OH) par une fonction halogénée (-Cl, ‑Br, -I, -F). Les agents d’halogénation sont :

3.1 Agents de chloration

PCl3, POCl3, PCl5, SOCl2, ... Agent de bromation : PBr3.

Exemple de mécanisme d'halogénation par PX3 : C'est un mécanisme en deux étapes ; dans la seconde étape, l'ion X- formé au cours de la première étape agit comme nucléophile, aidé par HOPBr2 qui est un excellent groupe partant :

Exemple de mécanisme d'action de SOCl2 :

Exemple de chloration d'un alcool sur un centre asymétrique : Dans un cas on fait une SN2 classique avec inversion de configuration (attention à l'ordre de priorité pour la détermination de la configuration R ou S). Dans l'autre cas le solvant intervient dans la réaction et permet de faire une rétention de configuration.

3.2 Chloration - Elimination

Lors de la chloration, il se forme en général HCl, cette molécule est neutralisée par addition d'une base dans le milieu. Mais le dérivé halogéné formé peut subir une élimination en présence de la base (C5H5N est la pyridine).


 

4. Déshydratation des alcools

Un alcool peut facilement être déshydraté en présence d'acide (160°C ou AlCl3, 400°C). Il y aura alors formation d'un carbocation (qui peut se réarranger) et on obtiendra alors un alcène : c'est une déshydratation intramoléculaire. Dans certaines conditions (AlCl3, 250°C ou H2SO4, 140°C) deux molécules d'alcool peuvent se déshydrater afin de former une fonction éther : on parle alors de déshydratation intermoléculaire. On note qu'une déshydratation intermoléculaire nécessite des conditions plus douces.

  • Spiranes : Cas où le carbocation formé se réarrange.

4.1 Cas des diols

Transposition pinacolique : le carbocation formé se réarrange de façon à être le plus stable possible. En général, l'ordre de migration des groupements est le suivant : -Ph > -R > -H, le groupe phényle ayant une bonne aptitude à la migration. Mais de tout façon, il faut retenir que dans tous les cas on forme le carbocation le plus stable.

4.2 Cas du cyclohexane diol

Tout dépend de la position relative des deux groupements OH l'un par rapport à l'autre. En présence de H+, on forme l'ion oxonium. Puis il y a migration d'un hydrogène dans le cas du composé cis, alors que dans le cas du composé trans, on observe la migration de la chaîne alkyle.

4.3 Diols linéaires

Dans ce cas il ne peut pas y avoir formation d'un allène, car ça coûte trop cher en énergie de former un allène. On forme donc un diène conjugué.

  • Glycols (1,4) :

 

5. Oxydation des alcools et glycols

  • Les alcools primaires s'oxydent (Conditions de Jones  : Acétone, CrO3, H2SO4) en aldéhydes, puis facilement ils s'oxydent en acides carboxyliques. Pour éviter de former l'acide carboxylique, on utilise des conditions opératoires plus douces (Réactif de Collins  : CrO3, Pyridine). Il existe de nombreuses autres méthodes pour oxyder un alcool en aldéhyde (voir la réaction de Swern dans le chapitre sur les dérivés soufrés ou bien encore la réaction de Dess - Martin)

 

Mécanisme d'oxydation au chrome :

Dans les mêmes conditions (Acétone, CrO3, H2SO4), les alcools secondaires s'oxydent en fonction cétone.

Les alcools tertiaires ne s'oxydent pas. Néanmoins dans le cas suivant il y a oxydation car on a un alcool allylique, seule l'étude plus précise du mécanisme peut nous montrer que l'oxydation est possible.

L'oxydation des alcools allyliques requiert des conditions plus douces, et il est plus facile de s'arrêter à l'aldéhyde.

L'oxydation des alcools vicinaux par le periodate de sodium (ou l'acide periodique) a pour but de faire une coupure oxydante. C'est-à-dire que la liaison entre les deux fonctions alcools est coupée et il se forme deux composés carbonylés (aldéhyde et/ou cétone, tout dépend de la nature des groupements R1, R2, R3, R4).

 

6. Réactions particulières aux phénols

6.1 Oxydation

Formation de la parabenzoquinone.

D'autres techniques permettent d'oxyder les composés phénoliques : ces techniques sont décrites par Pelter et Elgender Tetrahedron Lett. 1988, 28, 677. Le mécanisme de cette oxydation reste encore inconnu.

6.2 Oxydation des hydroxyphénols substitués

            Plusieurs agent d'oxydation ont été étudiés (Me2S/NCS, Ph2S/NCS, PhI(OH)OTs) et seul PhI(OAc)2 semble montré une réelle efficacité dans tous les cas. L'utilisation d'autres agents s'avère moins efficace.

6.3 Oxydations des phénols substitués

            Voici le résultat obtenu sur plusieurs aromatiques monohydroxylés. Ces expériences sont réalisées dans les mêmes conditions que précédemment.

mécanisme : (voir Synthesis 1989, 126-127)

De la même façon, les méthoxyphénols peuvent être oxydé par le nitrate d'ammonium et de cérium (CAN) pour former une paraquinone.

Le mécanisme de cette réaction est un mécanisme rédox :

L'équation bilan s'écrit :

Le même mécanisme est appliqué dans le cas de la déprotection, par le CAN, d'un groupement PMB sur l'azote.

  • Réaction de Vilsmeier Haack , qui permet de former l'aldéhyde salicylique, avec un meilleur rendement que la réaction de Reimer Tiemann. Pour cela on utilise le DMF (DiMéthylFormamide).

Le mécanisme de cette réaction est en deux étapes, dans un premier temps il est nécessaire de former le réactif de Vilsmeier (c'est un électrophile faible). Ensuite cet électrophile va réagir avec un aromatique comportant un groupement électrodonneur (le groupement donneur permet de compenser la faiblesse de l'électrophile). Il y a alors formation d'un ion iminium, qui par hydrolyse conduit à l'aldéhyde. Pour des revues sur le sujet voir Tasneem Synlett 2003, 138 et Lellouche, Kotylar Synlett 2004, 564.

            A noter que pour former le réactif de Vilsmeier on utilise le plus couramment le couple DMF/POCl3, cependant d'autres dérivés chlorés comme SOCl2, ou le chlorure d'oxalyle peuvent aussi être utilisés.

  • Méthylation : Formation de l'anisol.

 

7. Ether oxydes

  • Ethers a-halogénés : Dans notre cas il y a formation d'un éther propargylique.

7.1 Synthèse de Williamson

 Cette synthèse permet de préparer des éthers oxydes par des réactions de substitutions nucléophiles. En générale, le mécanisme de cette réaction est un mécanisme SN2.

Ainsi pour préparer l'éther suivant tBuOMe il existe deux méthodes de synthèse :

Cette voie de synthèse donne de mauvais rendements et seul le produit d'élimination est obtenu.

Cette voie de synthèse permet quant à elle de préparer convenablement, avec un bon rendement, l'éther désiré.

Cas particulier des composés gem-dihalogénés :

  • Rupture de la liaisons C-O dans les éthers : la réaction marche mieux lorsqu'on utilise HI > HBr > HCl.

7.2 Réarrangement de Claisen

 C'est une sigmatropie, c'est-à-dire la migration d'une liaisonsle long d'un systèmep. Formation de l'intermédiaire A qui est le plus stable sous la forme énol car de cette façon on retrouve un caractère aromatique.

 

8. Epoxydes-Oxiranes

8.1 Généralités

Les époxydes sont fragiles et peuvent facilement être ouverts par un nucléophile :

L'ouverture est aussi possible en milieu acide, avec formation d'un carbocation, qui se réarrange de façon à être le plus stable possible :

ATTENTION : Ici la stéréochimie n'est mise que pour préciser les positions des groupes dans l'espace car dans notre exemple il n'y a pas de centre stéréogène (carbone asymétrique).

En résumé, pour l'ouverture des époxydes on a :

Lorsqu'un nucléophile attaque un époxyde non protoné la réaction qui est lieu est une pure SN2. le nucléophile attaque sur le carbone le moins encombré

En revanche en milieu acide, il y a passage par un carbocation (voir plus haut). En fait, l'oxygène est protoné et donc le carbone le plus substitué devient le plus riche en électrons donc le plus apte à recevoir l'attaque d'un nucléophile. C'est une réaction comparable à une SN1.

8.2 Epoxydation de Sharpless

L'époxydation de Sharpless  permet, sur un alcool allylique, d'époxyder la double liaison éthylénique de façon stéréosélective. Nous avons déjà vu (voir le chapitre sur les alcènes) qu'il était possible de faire des époxydations sur une insaturation, l'époxyde ainsi formé pouvant être ouvert en anti par action d'une base ou d'un acide. Malheureusement cette époxydation n'était pas stéréosélective.

Pour l'époxydation de Sharpless, on prend l'alcool allylique que l'on écrit sous la forme représentée ci-dessous (Il est important de noter que si l'alcool allylique n'est pas représenté sous cette forme, alors la méthode que nous allons décrire ici ne donnera pas la bonne configuration pour les centres stéréogènes de l'époxyde ainsi formé) : J. Am. Chem. Soc., 1980, 5974.

On note donc, que pour cette époxydation de Sharpless, il est nécessaire d'utiliser un inducteur chiral, dans ce cas on utilise un tartrate le DET (DiEthylTartrate) ou le DIPT (DiIsoPropyl Tartrate).

Cette méthode d'époxydation présente un très grand intérêt car elle permet de faire de la résolution cinétique. C'est-à-dire qu'à partir d'un mélange racémique on peut faire une séparation. D'un côté un des deux alcools allyliques va réagir de façon à former l'époxyde, et de l'autre il n'y aura pas de réaction à cause de la gène stérique.

Dans ce cas, il y a une gène stérique entre le groupement R2 et le groupement entrant. Il ne peut pas se former l'époxyde.

Dans ce cas, pas de gène stérique, il se forme l'époxyde.

 

 

9. Oxydation par le réactif de Dess – Martin

Grâce au réactif de messieurs Dess  et Martin, décrit au début des années 80, il est possible d'oxyder des alcools primaires en aldéhydes, mais aussi des alcools secondaires en cétones. Alors bien sûr, des oxydants qui font le même travail, y  en à plein. Mais celui ci possèdent l'avantage d'être très efficace, de s'utiliser même sur des substrats fragiles (époxyde enade l'alcool, par exemple), à l'ambiante, non odorant (contrairement aux oxydations de type Swern).

La réaction se fait à température ambiante après addition de 1 équivalent de réactif de Dess-Martin. Il est cependant à noter que selon l'état du réactif (à préparer soi-même à partir de l'acide ortho iodobenzoïque) il peut être nécessaire de mettre plus d'un équivalent. Néanmoins, la réaction se fait très vite, en quelques heures, et à température ambiante. Le mécanisme de la réaction est quant à lui peu connu mais on pense qu'il se rapproche de celui présenté ci-dessous.

Références bibliographiques :
Préparation du réactif de Dess - Martin : J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156.
Préparation et mécanisme d'action du réaction de Dess - Martin : J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 7277-7287.

 

10. Réactions spécifiques aux phénols

  • Synthèse d'arènes depuis des phénols, par couplage d'aryltriflates avec des organocuprates. Mac Murry et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2723. (Tf = SO2CF3).

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Le radical R introduit (dans notre cas un méthyle) peut être aussi : nBu, sBu, tBu, Vinyl, Ph et dépend du cuprate utilisé. MeI est ajouté pour augmenter la réactivité de la réaction.



1. Généralités

Sous le nom de dérivés carbonylés sont regroupés les aldéhydes et les cétones. Comme les dérivés halogénés, les dérivés carbonylés possèdent un moment dipolaire, représenté ci-dessous :

Pour les aldéhydes, on note trois types d'attaques possibles dues à la fonction carbonyle :

A : Attaque d'électrophile.

B : Attaque de nucléophile, celle d'un magnésien par exemple.
C : Attaque d'une base.

De même pour les cétones on a :

Attaque électrophile

Attaque nucléophile

Lorsque l'on déprotone ena>d'un carbonyle, il existe deux façons de représenter l'anion formé :

De ces deux façons possibles de représenter l'anion, la forme B est la forme privilégiée, c'est-à-dire la forme sur laquelle la charge négative est présente sur l'atome d'oxygène (c'est-à-dire l'atome le plus électronégatif) et non l'atome de carbone.

1.1 Forme tautomère : équilibre céto-énolique

Les cétones existent sous deux formes : la forme cétone et la forme énol, on note un équilibre entre ces deux formes c'est l'équilibre céto-énolique. Celui-ci est fortement déplacé dans le sens de la formation de la cétone. On peut d'ailleurs vérifier l'absence de forme énol par étude IR (absence de bande O-H).

Pour les dérivés 1,3-dicarbonylés, un des deux carbonyles est sous forme énol et l'on observe une liaison hydrogène entre cette forme énol et l'autre carbonyle.

1.2 Ordre de réactivité

Etude la réactivité des dérivés carbonylés vis-à-vis de l'attaque d'un nucléophile. Plus le carbone du carbonyle est électropositif et plus l'attaque d'un nucléophile, sur ce carbone, est facile. Ainsi tous les groupes attracteurs d'électrons (par effets mésomères, ou inductif attracteur) rendront le carbone encore plus électrophile et donc plus réactif. Alors que les groupements électrodonneurs le rendront moins électropositif et donc moins réactif vis-à-vis d'un nucléophile.

1.3 Préparation des dérivés carbonylés

 
1.3.a Par oxydation des alcools
  • les alcools primaires sont oxydés en aldéhydes, qui peuvent ensuite être facilement oxydé en acide carboxylique. Il est alors nécessaire d'utiliser des méthodes d'oxydation qui permettent de s'arrêter à l'aldéhyde (Ne pas utiliser le réactif de Jones Na2Cr2O7/H2SO4/acétone, car sinon on va directement oxyder en acide carboxylique). Pour éviter la suroxydation il faut éviter la présence d'eau. Le réactif de Collins (CrO3, pyridine) permet l'oxydation en aldéhyde, de même que le PCC (pyridinium chlorochromate) dans le DCM, et le PDC (pyridinium dichromate) dans le DCM.

PDC

PCC

  • Les alcools secondaires sont oxydés en cétones, sans suroxydation possible. Attention, l'utilisation du réactif de Jones, nécessite que le composé à oxyder ne contienne pas de fonction sensible en milieu acide. Pour oxyder on peut utiliser le PCC.

  • Les alcools tertiaires ne sont pas oxydables.
1.3.b Par coupure oxydante de la double liaison

Deux approches sont possibles :

Soit on fait une coupure oxydante à partir d'un alcène par action de l'ozone et à ce moment la il est nécessaire d'utiliser un réducteur dans le milieu (Zn°, DMS), pour éviter l'oxydation de l'aldéhyde en acide carboxylique.

Soit on utilise une méthode qui permet de couper une double liaison via un diol par action de tétraoxyde d'osmium en quantité catalytique, et régénéré par NaIO4.

1.3.c Par réduction des dérivés d'acides carboxyliques

Pour plus de détails sur cette dernière réaction voir la cours sur les acides carboxyliques.

1.3.d Hydratation des alcynes

Par hydratation des alcynes vrais, ou disubstitués il est possible d'obtenir des cétones uniquement (sauf dans le cas de l'éthyne qui donne l'éthanal).

 

2. Protection des dérivés carbonylés

Un composé carbonylé peut être protégé en fonction acétal, ou hémiacétal, ou bien d'autres encore. Une fois la fonction carbonyle protégée, on peut faire certaines réactions c'est-à-dire des réactions qui ne vont pas détruire la protection, puis il suffira de déprotéger la fonction carbonyle. (Pour plus d'informations, voir le chapitre sur les protections).

Exemple de protection : La fonction carbonyle est protégée en thioacétal, puis le thioacétal est réduit en alcane. Cette technique permet donc de passer d'un carbonyle à un alcane.

2.1 Mécanisme de la protection

Cette réaction est intéressante car on constate que dans le mécanisme H+ permet de générer un ion oxonium ce qui entraîne une perte d'eau. De façon générale, on remarque que lorsque l'on protège un carbonyle par un diol, les deux oxygènes de l'acétal (ou de l'hémiacétal) formé proviennent du diol.

2.2 Catalyseur utilisé

            Comme nous venons de le voir, cette réaction d'acétalisation nécessite l'utilisation d'un catalyseur acide pour pouvoir former l'acétal. Cet acide est l'acide paratoluène sulfonique ou APTS (ou encore TsOH). Celui-ci est vendu sous forme monohydraté (TsOH.H2O) et est utilisé tel quel pour cette réaction d'acétalisation. Même si il contient une molécule d'eau, en général cette réaction est effectué au reflux azéotropique (avec un appareil de Dean-Stark, voir le chapitre sur les acides carboxyliques). L'utilisation d'autres acides comme HCl par exemple n'est pas conseillée. En effet, bien que celui-ci puisse être sec (en solution dans l'éther), le problème provient de la nucléophilie du contre ion Cl-. En effet, comme le montre le mécanisme, il y a passage par un carbocation, celui-ci subit alors l'attaque du nucléophile ‑OH (de l'eau ou de l'alcool), on veut donc éviter d'introduire un autre nucléophile dans le milieu. Dans le cas de l'APTS le contre ion n'est pas nucléophile donc il ne se forme pas de produit secondaire non désiré.

2.3 Déprotection

            Une fois la protection, sous forme d'acétal ou de thioacétal, et les réactions désirées faites, il est nécessaire de déprotéger ces acétals pour reformer le carbonylés correspondant :

 

 

3. Réactivité des dérivés carbonylés

On ne discutera pas ici des résultats obtenus à l'aide d'un modèle chélaté. On va étudier l'attaque d'un nucléophile sur un dérivé carbonylé. Pour cela il existe deux modèles, les deux nécessitent de représenter le carbonyle suivant la méthodologie décrite par Newman.

3.1 Modèle de Cram (Modèle empirique)

Le modèle de Cram, de même que le modèle de Felkin, permet de définir la stéréosélectivité de l'attaque d'un nucléophile sur un dérivé carbonylé. Dans ce modèle, Le groupement gros est le plus éloigné, le petit est proche de R pour minimiser la gène stérique, et le nucléophile arrive du côté du groupe petit. Bien sûr, on forme toujours un peu de produit dit 'anti-Cram', c'est-à-dire lorsque le nucléophile arrive du côté du moyen. Ce produit 'anti Cram' peut être très faible dans le cas d'un groupement R très encombré (R = tBu par exemple).

3.2 Modèle de Felkin (Modèle basé sur le calcul)

L'approche du nucléophile, se fait par un angle de 109° avec le carbonyle, c'est ce que l'on appelle l'angle de Burgi-Dunitz.  Le résultat reste le même, que pour le modèle de Cram. Le groupement Gros, n'est pas forcément le plus gros en terme de taille, mais peut aussi être le plus électronégatif. Ainsi un groupe CF3 pourra être mis à la place d'un groupe plus volumineux.

3.3 Addition nucléophile

  • Addition du réactif de Grignard :

En conclusion : à partir du méthanal on obtient un alcool primaire, à partir d'un aldéhyde on obtient un alcool secondaire, et à partir d'une cétone on obtient un alcool tertiaire.

  • Addition d'un alcynure : l'addition est seulement possible à partir d'un alcyne vrai. C'est le même type de réaction que dans le cas de l'action d'un organomagnésien.


3.4 Réaction avec les amines

  • Amines I : formation d'une imine (attention à la stéréochimie de l'imine Z ou E). La réaction se fait avec catalyse acide et en enlevant l'eau du milieu. Formation des bases de Schiff .

mécanisme :

  • Amines II : formation d'une énamine (la encore attention à la stéréochimie de la double liaison Z ou E).

Même mécanisme que précédemment mais ici il y a un équilibre entre la forme iminium et l'énamine, cette dernière étant prédominante.

  • Amines III : Pas de réactions possible.
 

3.5 Réaction de Strecker

Cette réaction permet de former una-aminoacide à partir d'un dérivé carbonylé. La réaction peut être faite à partir de HCN+NH3 ou bien NaCN+NH4Cl. Les sels d'amines primaire RNH3+ et d'amines secondaires R2NH+ peuvent être utilisé à la place de NH4+ ainsi on obtiendra des produits N-substitué ou N,N-disubstitué.


3.6 Réaction de Réformatski

La première étape de la réaction consiste à former un organozincique (une sorte d'organomagnésien). Les organozinciques sont en générale moins réactifs que leurs homologues organomagnésiens et lithiens. La préparation de cet organozincique demande d'utiliser du zinc activé.

3.7 Réaction de Wolff Kishner  

La réaction suivante permet de passer d'un dérivé carbonylé, à l'alcane. La base employée peut être : (KOH / HOCH2CH2OCH2CH2OH) ou (tBuOK / DMSO / H2O). La première étape de la réaction permet de former une hydrazone.

3.8 Réaction de Wittig

Cette réaction permet de transformer un dérivé carbonylé en un alcène, pour cela on utilise le réactif de Wittig (Ph3P=R). Pour de plus amples informations sur la réaction de Wittig voir le chapitre sur les organophosphorés.

3.9 Action du diazométhane

Permet d'insérer un -CH2- sur une cétone, cette réaction est particulièrement intéressante dans le cas de cétones cycliques, où l'on peut agrandir le cycle d'un carbone. Le groupement qui migre est celui qui est le plus riche en électrons. Dans notre exemple, on va considérer que R2 est plus riche en électrons que R1, donc un groupe tertiaire doit migrer plus facilement qu'un secondaire, qui migre lui-même plus facilement qu'un groupement primaire.

3.10 Action de l'hydroxylamine (NH2OH)

  • permet de transformer une fonction cétone en amine :

  • permet de transformer une fonction aldéhyde en nitrile :
 

3.11 Transposition de Beckmann

Cette réaction se fait avec rétention de stéréochimie et migration du groupe en trans. La même réaction peut avoir lieu sur les cycles. La migration du groupe R se fait avec rétention de stéréochimie.

3.12 Réaction de Baylis-Hillman

Cette réaction permet d'additionner des esters acryliques sur les carbonyles. Alors que la réaction marche bien dans le cas des aldéhydes, concernant les cétones cette réaction nécessite des conditions particulières telles que des hautes pressions :

La réaction marche mieux pour les aldéhydes aromatiques, cependant dans le cas de certains aldéhydes aliphatiques et dans des conditions pousser (long temps de réaction) on observe aussi cette réaction avec les aldéhydes aliphatiques. Par ailleurs, pour l'ester acrylique, si R est un aromatique, alors si l'aromatique possède en ortho et para des groupes attracteurs d'électrons alors la réactivité est diminuée. Dans le cas d'un groupe R aliphatique alors les rendments chutent par utiisation d'un aliphatique encombré.

            La réaction de Baylis-Hillman c'est très vite étendue à d'autres groupements électroattracteurs que la fonction ester. Ainsi on note des réactions avec les groupements COR, CN, SO2R, CONR2.

Bibliographie : Langer, P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 3049; Fort et al.Tetrahedron1992, 48, 6371; E. L. M. van Rozendaal et al., Tetrahedron 1993, 49, 6931.

Mécanisme:

  • Dans le cas où l'aldéhyde est remplacé par une imine possédant un sulfoxyde optiquement actif (Shi et al. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1995).

  • Un autre exemple exploite un sultame comme source de chiralité, pour induire la pureté optique (Leahy et al J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4317)

3.13 Réaction de Shapiro

Shapiro et al. Org. React. 1976, 23, 405 et Tetrahedron Lett. 1975, 25, 1811. Cette réaction permet de transformer une cétone ou un aldéhyde en oléfine. Lors de cette réaction, c'est l'oléfine la moins substituée qui est majoritairement formée.

Mécanisme de la réaction : La première étape consiste à former l'hydrazone à partir du carbonylé. A noter que pour cette réaction on utilise deux équivalents de nBuLi qui peuvent aussi être deux équivalents de LDA. Le premier équivalent déprotone l’hydrazine (NH), quand au second il déprotone en a de l’hydrazine.

Les solvants de choix pour cette réaction sont l'heptane et l'éther, et bien sûr la réaction s'effectue à basse température. Lorsque l'on réalise la réaction à basse température en utilisant la TétraMéthylEthylèneDiamine (TMEDA) comme solvant, il est possible d'isoler le vinyllithien, celui-ci pouvant réagir avec des électrophiles :

 

4. Tests caractéristiques des dérivés carbonylés

  • Test caractéristique des cétones méthylés : ce test est réalisé en présence d'iode ou de brome.

Mécanisme :

  • Test caractéristique des aldéhydes : L'utilisation de la liqueur de Fehling (CuSO2 + NH3) permet de caractériser une fonction aldéhyde lorsque la solution vire du bleu au rouge.

  • Test caractéristique des carbonylés : Le test à la 2,4-dinitrophénylhydrazine (aussi appelé 2,4-DNP) est un test qui s'applique aussi bien aux aldéhydes qu'aux cétones et fournit les 2,4-dinitrophénylhydrazones qui précipite dans un mélange alcool / eau et donne un solide cristallin orage rouge dont il est possible de prendre le point de fusion, celui-ci étant caractéristique d'un carbonyle précis.

 

5. Réduction et Oxydation des carbonylés

  • Hydrure double : Dans un premier temps, on utilise un hydrure que l'on peut noter H-, puis ensuite quelque soit l'hydrure, on utilise de l'eau de façon à faire une hydrolyse et donc à récupérer un substrat neutre.

  • Réduction catalytique : Réduction au Ni Raney sous atmosphère d'hydrogène. Selon la pression on hydrogéné partiellement ou pas des cétones a,b-instaurées. Il est plus facile de réduire la double liaison C=C que la C=O par H2 catalytique. Il faudra alors des conditions poussées.

  • Oxydation : Pas d'oxydation possible des cétones, en revanche les aldéhydes sont facilement oxydables en acide carboxylique, par KMnO4, CrO3.

  • Réduction par les métaux : C’est une réaction de duplication, avec formation d'un diol.

  • Réduction d'un système cyclique ponté : On sait que les métaux dissous peuvent réduire les fonctions carbonyles, mais il est intéressant de noter que suivant le métal utilisé le résultat obtenu n'est pas le même. Ainsi dans l'exemple suivant, en utilisant du calcium dans l'ammoniaque liquide on obtient l'alcool en position endo alors qu'en utilisant du lithium, on obtient l'alcool en position exo.

  • Réaction de Darzens  : Cette réaction permet de transformer une cétone en un aldéhyde contenant un carbone en plus. Dans un premier temps, on forme un ester glycidique qui va réagir avec la soude pour donner l'aldéhyde

Mécanisme de la réaction :

  • Oxydation de Baeyer Villiger  : Cette réaction forme un ester et c'est le groupement le plus riche en électrons qui migre (tertiaire > cyclohexyle > secondaire > phényle > primaire > méthyle).

Mécanisme de la réaction :

De façon générale, la réaction de Baeyer Villiger est plus rapide que la réaction d'époxydation de la double liaison. Cependant dans le cas particulier de double liaison activé on peut avoir époxydation sans Baeyer Villiger (cas non traité dans ce chapitre). Pour éviter la Baeyer Villiger il est possible de protéger la cétone sous forme d'acétal puis d'epoxyder, et de déptroger.

 

6. Alkylation

La réaction d'aldolisation - crotonisation est une réaction d'autocondensation qui permet la formation d'une liaison carbone-carbone. Les aldéhydes sont plus réactifs que les cétones et la forme énol de l'aldéhyde (énolate) est donc plus facile à faire que celle de la cétone.

Cependant, l'énolate de la cétone est plus réactif (il est plus nucléophile) que l'énolate de l'aldéhyde. Il y aura donc attaque de l'énolate de la cétone sur le carbone électrophile de l'aldéhyde (Wittig et al. Angew. Chim. Int. Ed. Eng. 1968, 7, 7).

Une base faible telle que NaOH est suffisante pour formé l'aldol (Ba(OH)2 est aussi suffisant). En revanche, si on utilise une base plus forte (EtONa) l'aldol est alors déshydraté pour donner le carbonyle insaturé correspondant.

On note cependant qu'en milieu acide les aldolisations sont plus facile avec les cétones, alors que l'aldolisation est plus facile en milieu basique sur les aldéhydes. Sur les cétones, en milieu basique, il y a formation possible de deux énolates, un énolate cinétique, et un énolate thermodynamique :

            Lorsque l'on travaille avec une base comme le LDA ou le LiHMDS à basse température, on forme toujours l'énolate cinétique. C'est celui qui se forme le plus rapidement. Ensuite, la réaction d'alkylation à lieu sur l'énolate cinétique. En revanche, avec d'autres bases on va forme et dans d'autres conditions opératoires, on former l'énolate thermodynamique (c'est-à-dire le plus stable).

6.1 Milieu basique

Au cours de la réaction, on observe une b-élimination., si on utilise une base forte

6.2 Milieu acide

Le premier composé formé est un aldol (fonctions alcool et aldéhyde, si R1 = H), le composé final est le produit de crotonisation.

6.3 Addition de Michael

L'addition de Michael est une réaction très important, elle se fait entre une cétone conjuguée (a,b-insaturé), et une forme énol obtenue par EtONa par exemple.

  • Annélation de Robinson  : L'annélation de Robinson est une variante de la réaction de Michael qui permet ici de former un cycle.

  • Alkylation régiosélective en a d'un carbonyle :
  • Alkylation régiosélective du côté le moins encombré : c'est l'alkylation la plus simple à réaliser car il est facile d'arracher un proton du côté le moins substitué qui est donc aussi  le moins encombré.

En fait, dans ce cas le mécanisme est un peu plus compliqué car la réaction entre la carbonyle et l'amine, ne conduit par réellement a l'arrachement du proton en a du carbonyle, mais à la formation de l'énamine qui est espèce réactive vis-à-vis du nucléophile.

  • Alkylation régiosélective du côté le plus encombré : Pour cela on va d'abord faire une alkylation du côté le moins encombré de façon à protéger ou bloquer cette position. Ainsi, il est alors possible de faire une déprotonation du côté le plus substitué et donc de faire l'alkylation. Ne reste plus ensuite qu’à faire une déprotection.

  • Réaction de Cannizzaro : C'est une réaction en milieu basique qui n'a lieu que sur les aldéhydes qui ne possèdent pas d'hydrogènes enadu carbonyle.

Mécanisme :

  • Réaction de Mannich  : C'est une réaction qui permet de faire des aminométhylation à partir de dérivés carbonylés et d'un sel d'Eschenmoser . Les produits obtenus sont appelés des bases de Mannich  et sont largement utilisé ensuite en synthèse. La réaction peut avoir lieu, au choix en milieu acide ou basique (voir Mannich, C. Krosche, W. Arch. Pharm.1912, 250, 647).

mécanisme :

Extension de la réaction à d'autre composés : Cette méthodologie est applicable à d'autre composés qui possèdent des hydrogènes mobiles.

 

7. Action des Organométalliques

 

Pour expliquer ce résultat, et la différence de régiosélectivité entre un organomagnésien et un organolithien, il est nécessaire d'étudier la théorie HSAB (Hard and Soft Acids and Bases, en français dans le texte : Les acides et bases durs et mous). Nous allons développer quelques points de cette théorie afin de mieux comprendre ce résultat.

Quelques définitions :

  • Bases molles : Ce sont des atomes de type donneur avec une faible électronégativité et une polarisabilité importante. Ce sont des atomes faciles à oxyder.
  • Bases dures : Ce sont des atomes de type donneur avec une électronégativité importante et une faible polarisabilité. Ce sont des atomes durs à oxyder.
  • Acide mous : Ce sont des atomes de type accepteur, volumineux, possédant une faible charge positive, qui contient une paire libre d'électrons (p ou d). Forte polarisabilité et faible électronégativité.
  • Acide durs : Ce sont des atomes de type accepteur, de petite taille avec une forte charge positive. Pas de paire libre d'électrons sur la couche de valence. Faible polarisabilité et électronégativité importante.

Pour les plus mathématiciens d'entre nous, sachez que la polarisabilité se calcule suivant la formule :

 

h(éta) représente la dureté (en valeur absolue)
I représente le potentiel d'ionisation
A représente l'électronégativité.

Tout ceci nous mène directement à la classification des acides et des bases selon trois catégories : les durs, les mous et ceux qui sont à la frontière.

 

Dur

Frontière

Mou

BASE

H2O, OH-, F-,Cl-, SO42-, AcO-, CO32-, NO3-, ROH, R2O, NH3, RNH2

ArNH2, C5H5N, N3-, Br-, NO2-

R2S, RSH, RS-, I-, R3P, (RO)3P, CN-, RCN, CO, H-, R-, C6H6, C2H4

ACIDE

H+, Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Al3+, Cr2+, Fe3+, BF3, AlMe3, AlCl3, AlH3,  B(OR)3,  SO3, CO2, RCO+

Fe2+, Co2+, Cu2+, Zn2+, Sn2+, Sb3+, Bi3+, SO2, BMe3, NO+, GaH3, C6H5+, R3C+

Ag+, Cu+, Pd2+, Pt2+, Hg2+, BH3, GaCl3, I2,  Carbène, CH2, Br2

Reste à voir la réactivité de ces entités. La règle est plutôt simple : Les acides durs préfèrent former une liaison avec les bases dures, et les acides mous préfèrent former une liaison avec les bases molles (c'est la théorie HSAB).

Revenons maintenant à notre problème : l'addition d'un organométallique sur une cétone a,b-insaturée. Si l'on écrit les formes mésomères de cette cétone, on à :

On a donc deux sites chargés positivement, donc deux sites acides près à recevoir une base :

une base molle attaquera en 1,4 sur le site mou
une base dure attaquera en 1,2 sur le site dur

Voyons maintenant nos organométalliques :

  • R-Li : Li+ est un cation dur donc R- est une base dure. Conclusion R-Li va réagir sur le site dur et donc faire une addition de type 1,2.
  • R-MgX : Mg2+ est un acide dur mais moins dur que Li+ (3 unités de moins) donc R- est une base moins dure dans le cas de RMgX. On fait donc de l'addition 1,2 (sur le site dur) mais aussi de l'addition 1,4 (sur le site mou). De façon à avoir une réaction régiosélective on ajoute du cuivre I qui est un acide mou, et donc rend R- plus mou. Ainsi seule l'addition 1,4 est faite. L'action d'un cuprate ferait elle aussi de l'addition 1,4.
  •  

8. Transposition de Favorsky

Dans cette réaction, le centre asymétrique garde sa configuration.

·      Mécanisme :

 

9. Dérivés dicarbonylés

Ce sont des dérivés possédant deux fonctions carbonyles. Il en existe de plusieurs formes, les 1,2 dicarbonylés, les 1,3 dicarbonylés (dont la forme énol est la plus importante à cause d'une liaison hydrogène intramoléculaire) puis les 1,4 et 1,5 dicarbonylés et bien d'autres encore...

 

1,2 dicarbonylé

1,3 dicarbonylé



1. Généralités

Les acides carboxyliques sont des composés comprenant un hydrogène mobile (c'est-à-dire un proton acide) et un carbone électrophile susceptible de recevoir des attaques de nucléophiles.

Pour faire certaines réactions, il est parfois préférable d'utiliser des dérivés des acides carboxyliques. Leur réactivité peut être plus grande (voir ordre de réactivité ci-dessous).

Anhydride de l'acide éthanoïque. Ce composé ne contient pas de H mobile, contrairement à l'acide éthanoïque. L'action de l'eau sur cet anhydride conduit à la formation de deux molécules d'acide éthanoïque.

Anhydride mixte, ici composé des acides éthanoïque et propanoïque.

Chlorure d'acide, de façon générale on note qu'il est possible d'avoir accès à des halogénures d'acides. L'action de l'eau a pour effet de détruire le chlorure d'acide.

Comme les alcools et les amines, les acides carboxyliques forment des liaisons hydrogène. La conséquence directe de ces liaisons est une augmentation de la température d'ébullition par rapport à l'alcane correspondant.

Tableau de comparaison des températures d'ébullition :

ALCANES

ALCOOLS

ACIDES CARBOXYLIQUES

Formule

T eb (°C)

Formule

T eb (°C)

Formule

T eb (°C)

CH4

-161.7

CH3-OH

65.0

HCOOH

100.6

CH3-CH3

-88.6

CH3-CH2-OH

78.5

CH3-COOH

118.2

CH3-CH2-CH3

-42.1

CH3-CH2-CH2-OH

97.4

CH3-CH2-COOH

141.8

Les deux liaisons hydrogènes observés dans le cas des acides carboxyliques sont telles que la température d'ébullition est supérieure à celle des alcools.
Les effets de certains groupes sur l'acidité ne seront pas étudiés ici, pour cela se reporter au chapitre sur les effets électroniques dans la section généralités.

1.1 Ordre de réactivité

Etude de la réactivité vis-à-vis d'un nucléophile. Plus le carbone du carbonyle est électropositif et plus l'espèce est réactive vis-à-vis d'un nucléophile.

L'ester et l'acide carboxylique ont à peu près la même réactivité vis-à-vis d'un nucléophile.

 Finalement, que se soit les carbonyles ou les carboxyles, dans les deux cas on a une liaison C=O sur laquelle il est possible de faire une attaque nucléophile. Il est alors possible d'établir un ordre de réactivité de la fonction C=O vis-à-vis d'un nucléophile, cet ordre tenant compte à la fois des carbonyles et des carboxyles :

1.2 Méthodes de préparation des acides carboxyliques

  • Attaque d'un magnésien sur le dioxyde de carbone (gazeux ou carboglace), et hydrolyse en milieu acide (NH4Cl/NH4OH, ou HClaq, ou H2O), ce qui donne un acide homologué d'un carbone.

  • Oxydation des alcools primaires : oxydation au réactif de Jones. On a vu au chapitre sur les dérivés carbonylés que les aldéhydes pouvaient eux aussi être oxydé en acide carboxylique à l'aide du réactif de Jones. Cependant, que se soient les alcools ou les aldéhydes dans les deux cas il faut que les substrats soient insensible aux conditions acides.

  • Oxydation des aldéhydes :

 

2. Préparation des dérivés d'acides

2.1 Chlorures d'acides

Les chlorures d'acides sont des entités très réactives. Il faut éviter de les mettre dans un milieu contenant de l'eau car sinon ils dégagent de l'acide chlorhydrique et reforment l'acide carboxylique correspondant. Ils sont très intéressants car lorsqu'ils réagissent, ils ne forment pas d'eau, mais de l'acide chlorhydrique qui peut entrer en réaction avec le milieu, ce qui peut donc être intéressant, pour la formation de certains composés. A noter que cet acide chlorhydrique, formé au cours de la réaction, peu être piégé par addition d'une base dans le milieu, typiquement la pyridine (voir un exemple plus loin). Parmi les agents de chloration on retrouve SOCl2, PCl3, PCl5 qui permettent de chlorer un alcool, mais aussi (COCl)2.

Les chlorures d'acides sont des composés sensibles en milieu aqueux, ils se décomposent pour redonner l'acide carboxylique correspondant :

 

2.2 Anhydrides d'acides

Les anhydrides d'acide sont aussi très réactifs, et plus réactifs que l'acide lui même. Cet anhydride est préparé à partir de deux molécules d'acide par déshydratation ou par action d'un acide carboxylique sur un chlorure d'acide.

Les anhydrides d'acides sont des composés sensibles en milieu aqueux, ils se décomposent pour redonner les acides carboxyliques qui le composent :

 

 

3. Estérification

Les esters sont préparés par action d'une molécule d'acide carboxylique sur un alcool. Il est à noter que plutôt que d'utiliser de l'acide carboxylique on peut aussi prendre l'anhydride d'acide, ou le chlorure d'acide. Dans le cas d'une réaction acide - alcool, on à une réaction équilibrée. Il faut donc déplacer l'équilibre vers la formation de l'ester. Pour cela il existe plusieurs méthodes, dont une consiste à éliminer l'eau qui se forme au cours de la réaction à l'aide d'un appareil de Dean-Stark. Cependant, il est préférable de faire la réaction avec le chlorure d'acide, car la réaction est alors totale.

Schéma de l'appareil de Dean-Stark

3.1 Réaction d'estérification classique

La réaction d'estérification classique est celle que l'on fait lorsque l'on met en contact un alcool et un acide carboxylique sans chauffer, ni même mettre de catalyseur. On laisse alors le milieu réactionnel évolué à sa guise et on attend que l'équilibre soit atteint. Les rendements maximums que l'on peut obtenir sont figurés ci-dessous, en fonction de la nature de l'alcool.

 Pour aider la réaction, il est possible d'ajouter un réactif dans le milieu telle qu'une pyridine. L'azote de cette pyridine étant plus nucléophilie que l'oxygène il se formera alors une espèce intermédiaire plus réactive que l'acide de départ. Il est aussi possible d'ajouter un milieu réactionnel un activant tel que le DCC avec notamment de la 4-DMAP. Il est à noter que parfois l'action de la 4-DMAP seule est amplement suffisante pour permettre la réaction d'estérification, notamment avec les anhydrides d'acide.

3.2 Chlorure d'acide

Ici dans le milieu réactionnel on introduit de la pyridine afin de piéger l'acide chlorhydrique qui se forme.

3.3 Anhydride d'acide

Le mécanisme invoqué est du même type que précédemment. Le nucléophile (ici l'alcool) attaque sur le carbone électrophile de l'anhydride.

mécanisme :

Attention, ici lors de la prototropie on considère que l'oxygène le plus basique n'est pas celui du carbonyle mais celui en α du carbonyle. De cette façon on peut formé un groupe partant, nécessaire à la prochaine étape du mécanisme. Par ailleurs, au niveau des pKa et vu le voisinage de cette oxygène il n'est pas sur que le pKa du carbonyle soit le plus basique (dans ce cas précis). On peut donc écrire un mécanisme légèrement différent :

3.4 Diazométhane

Qui permet de faire uniquement l'ester méthylique.
ATTENTION
: sur le chlorure d'acide le diazométhane forme une autre réaction, voir plus loin.

3.5 Transestérification

Une transestérification permet de changer l'alcool présent dans l'ester par un autre alcool. Cette réaction marche bien pour les petits groupements tels que les groupements méthyle et éthyle. Ainsi, il peut être possible de passer d'un ester éthylique à un ester méthylique.

  • Estérification en milieu basique :

 

4. Hydrolyse des esters

L'hydrolyse permet à partir de l'ester d'obtenir à nouveau l'acide carboxylique et l'alcool de départ. Pour cela il existe deux possibilités : soit on travaille en milieu acide, soit on travaille en milieu basique.

La prototropie est la migration d'un proton d'un atome vers un autre. C'est un équilibre, mais cette migration n'a jamais été démontrée elle permet juste de rationaliser le mécanisme d'hydrolyse, ou de formation des esters. Par ailleurs, on retrouve cette étape de prototropie dans le mécanisme d'hydrolyse des amides.

4.1 Milieu acide (2 mécanismes admis)

  • Mécanisme 1

  • Mécanisme 2

4.2 Milieu basique

 

5. Préparation des amides

Les amides (secondaires ou tertiaires) sont obtenus à partir d'une amine (primaire ou secondaire) et d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride d'acide, toujours selon le même mécanisme. C'est-à-dire que le doublet libre de l'azote (le nucléophile) viens taper sur le carbone du dérivé carbonylé (l'électrophile). Les amides primaires sont quant à eux obtenu à partir d'ammoniac. La réaction ne peut avoir lieu à partir d'acide carboxylique, car elle est réversible et redonne donc l'acide et l'amine.

Les amides sont peu basiques (pKa = 17 pour le couple RCONH2/RCONH-) contrairement aux amines (pKa = 35 pour le couple RNH2/RNH-). Cette faible basicité est due à la délocalisation de la paire libre d'électrons sur l'atome d'azote par recouvrement avec l'orbitale p du carbonyle voisin. La paire non liante du groupe NH2 est donc moins disponible pour former une liaison. En terme de résonance, les amides sont plus stables et moins réactifs que les amines parce qu'ils donnent des formes de résonance.

Toutes les amines n'ont pas un pKa aussi élevé. Il existe une exception : c'est le cas de l'aniline (pKa = 25), car comme pour les amides, l'aniline présente des formes de résonance. Il y a donc délocalisation dans tout le cycle aromatique. Le doublet libre de l'azote est donc moins disponible.

 

6. Organométalliques

6.1 Magnésiens

Les acides carboxyliques sont des composés comportant un proton mobile (un H acide), ils ne peuvent donc pas réagir sur le magnésien. La réaction que l'on observe est alors une réaction acide - base, avec formation de la base conjuguée de l'acide.

Lorsque 2 équivalents de magnésien réagissent sur une fonction ester, il se forme un alcool tertiaire. Si on ne met que 1 équivalent de magnésien, il se forme la même chose, mais la réaction n'est plus totale, il y a donc dans le milieu de l'alcool tertiaire ainsi que de l'ester qui n'a pas réagi. 

ATTENTION : on ne forme JAMAIS la cétone, celle-ci est trop réactive et réagit immédiatement avec le magnésien pour former l'alcool tertiaire.

Si l'on veut vraiment former une cétone à partir d'un organomagnésien et d'un acide carboxylique, alors il est nécessaire de transformer l'acide carboxylique en amide de Weinreb . La première étape consiste à former l'amide de Weinreb, pour cela il existe de nombreuses méthodes.

Formation de l'amide :

On note plusieurs types d'amides de Weinreb dont quelques uns sont ici représentés :

Monoaddition d'un réactif de Grignard : Il y a alors une chélation avec le métal ce qui empêche la disubstitution du Grignard.

Réduction des amides de Weinreb : L'amide de Weinreb peut être réduit notamment par le DiBAlH ce qui après réduction fournit l'aldéhyde. Là encore il y a chélation entre l'amide et le métal c'est-à-dire l'aluminium.

6.2 Lithiens

La réaction avec les lithiens est différente. Lorsque l'on ajoute 2 équivalents de lithien, on observe la formation d'une fonction cétone.

6.3 Cuprates

L'avantage du cuprate comparé aux magnésiens c'est qu'ici on s'arrête à la fonction cétone.

 

7. Réductions

  • Réduction de la fonction acide et des fonctions dérivées.

   

La réduction par le diborane est sélective de la fonction acide carboxylique.

  • Réduction des amides en amines. Alors que l'hydrure double de lithium et d'aluminium coupe la liaison entre le carbonyle et l'azote pour donner l'amine secondaire et un aldéhyde, d'autres réducteurs comme les composés à base de bore sont plus doux et permettent juste la réduction du carbonyle sans coupure de la liaison carbone-azote.

  • Réduction sélective : On peut réduire de façon sélective une fonction acide dans une molécule contenant une fonction acide et une fonction ester, mais on peut aussi ne réduire que la fonction ester.

  • Méthode de Rosemund

  • Action des métaux dissous

  • Réaction de duplication

 

8. Décarboxylation

La décarboxylation se produit lorsque l'on chauffe un acide. Si en b de la fonction acide on a une double liaison (alcène ou carbonyle) alors la décarboxylation se fait à température plus basse.

Lors de ces décarboxylations, il est important de faire attention au produit formé. En effet, dans certains cas la décarboxylation ne peut avoir lieu, car les quatre substituants (de la double liaison de la forme énol) ne serait pas dans le même plan. Or on sait que pour un alcène ces quatre substituants sont dans le même plan.

Dans ce dernier cas la décarboxylation ne peut avoir lieu. En effet, elle conduirait à la formation d'un énol dont les quatre substituants ne sont pas dans le même plan.

Passage d'une double liaison E à une double liaison Z, par une réaction de décarboxylation :

8.1 Décarboxylation de Krapchau

La réaction de Krapchau, permet dans des conditions douces (c'est-à-dire sans chauffer) de décarboxyler une fonction carbonyle.

8.2 Décarboxylation radicalaire (Réduction de Barton-Motherwell )

Pour de plus amples détails voir le chapitre sur la chimie radicalaire. Bien sûr, le substrat ne doit pas contenir de fonction(s) sensible aux radicaux. Dans un premier temps, on a formation d'un ester, puis celui–ci est réduit par voie radicalaire.

 

9. Action du diazométhane ou réaction de Arndt-Eistert

On a vu précédemment que le diazométhane pouvait réagir sur un acide carboxylique pour former un ester méthylique. Par contre son action sur un chlorure d'acide est totalement différente.

A noter que l'espèce formée au cours de la première étape peut réagir avec un acide HX pour former un tout autre produit.

Dans la réaction de Arndt-Eistert , la seconde étape fait intervenir un réarrangement de Wolff . Si à la place de mettre de l'eau, on utilise un alcool R'OH alors on isole directement l'ester (de même on peut remplacer l'alcool par de l'eau, de l'ammoniaque, etc...)

Le mécanisme de la réaction est classique, on passe par une fonction carbène qui se réarrange en fonction cétène:

Il est à noter que le réarrangement de Wolff peut être facilité en présence d’un catalyseur au platine, au cuivre, en présence d’argent (Ag2O, PhCO2Ag), ou par voie photochimique (hn)

 

10. Nitriles

10.1 Formation des nitriles

 Il existe de nombreuses méthodes permettant de préparer des nitriles à partir de nombreuses espèces, seuls quelques exemples sont représentés ici. Parmi les méthodes non représentée ici on note des déshydratations d'aldoximes, d'oximes, de carboxamides, mais aussi des éliminations d'éthers d'oximes, d'esters d'oximes.

10.1.a Substitution nucléophile

Par substitution nucléophile à partir des dérivés halogénés en utilisant l'ion cyanure comme espèce nucléophile.

10.1.b A partir des alcools

Récemment, Togo et Mori (Synlett 2005, 1456-1458) ont montré qu'à partir d'un alcool primaire, d'iode et d'ammonique, il est possible d'obtenir un nitrile. Le mécanisme n'est pas encore bien connu et est juste proposé. Par ailleurs, Chem et coll. (Synthesis 2002, 1804-1806) ont eux aussi envisagée la même réaction mais en partant de réactifs à base de nickel.

mécanisme :

10.1.c A partir des aldéhydes

 Voir Olah et Keumi Synthesis 1979, 112-113. Ici se sont le chlorhydrate d'hydroxyamine et l'acide méthanoïque qui permettent la réaction.

10.1.d A partir des amides primaires

 Pour cette réaction, on utilise un composé organostannylé mais aussi des micro-ondes (M. W.) pour promouvoir la réaction. (Bose, Jayalakshmi J. Org. Chem.1999, 64, 1713-1714).

10.2 Action des magnésiens

Les nitriles sont réduits en cétones et la cétone ainsi formée n'est pas réduite en alcool tertiaire contrairement au cas des esters. En fait, ici, on passe par un intermédiaire de type "imine de magnésium" qui est stable à la présence d'un excès de magnésien. Ce n'est que lors de l'hydrolyse (le traitement aqueux de la réaction) que l'imine est hydrolysé en cétone.

mécanisme de l’étape d’hydrolyse de l’imine :

10.3 Hydrolyse d'une fonction nitrile

Les nitriles s'hydrolysent en milieu acide et en milieu basique pour donner l'acide carboxylique correspondant. Mais dans ce mécanisme d'hydrolyse, on constate que les deux mécanismes (milieu acide ou basique) nécessité le passage par un amide intermédiaire.

10.3.a milieu basique

La dernière étape de ce mécanisme est une réaction acido-basique entre l'acide carboxylique formé est l'amidure. La différence de pKa est telle (environ 30 unités) que la réaction est totale, globalement, rend la réaction totale.

10.3.b milieu acide

10.4 Réduction des nitriles en amines

Pour cela il existe de très nombreuses méthodes, l'utilisation de borane permet cette réduction (BH3/THF, 9-BBN, LiBEt3H), les hydrure d'aluminium (LiAlH4/Et2O, LiAlH(O t-Bu)3/THF, AlH3/THF, DiBAlH, NaAlEt2H2) et l'hydrogénation catalytique.

 

11. Réactivité en α

11.1 Réaction de Hell-Volhardt-Zelinski

C'est une réaction qui permet de mettre un brome en α de la fonction carbonyle. L'intérêt de cette réaction est que d'une part en même temps que l'on forme du produit, on forme du réactif (flèche en rouge). D'autre part, le brome en α peut facilement être fonctionnalisé en fonction amine en rajoutant de l'ammoniac au produit formé et permet donc de former des α-aminoacides, ou bien en fonction nitrile en ajoutant KCN au produit formé.

L'hydrogène en a d'une fonction carbonyle est acide (pKa=25). De ce fait, il est facile de déprotoner en α d'une fonction carbonyle, pour faire agir un électrophile :

Dans la pratique, l'utilisation de O2 (qui est un gaz) n'est pas toujours aisée. Il peut alors être nécessaire d'utiliser des composés plus appropriés :

  • Réactif de Mimoun : Mélange de MoO5, pyridine, HMPA (héxaméthylphosphotriamine). Le mélange de ces trois réactifs donne le réactif de Mimoun noté MOPH.

  • Un autre réactif permet lui aussi de réaliser la même réaction. Pour cela dans une première étape on utilise le KHMDS qui est une base forte.

11.2 Alkylation d'un ester

 Le proton en a d'un ester est acide et peut facilement être arraché par une base telle que le lithium diisopropylamidure (LDA). A l'aide de l'anion ainsi formé il est possible de faire réagir cet anion sur un électrophile pour permettre l'alkylation en α de l'ester.

11.3 Système malonique

Due au deux fonctions esters présentent sur le même carbone, les deux protons (en rouge) sont très acides (pKa = 13), il est alors possible d'en arracher un avec une base relativement faible telle que l'éthylate de sodium, puis sur l'anion ainsi formé on peut faire une réaction d'alkylation.

11.4 Hydroxyalkylation

Réaction de Knoevelagel  : Ici, on fait la réaction entre une cétone et un malonate. Cependant, la même réaction peut avoir lieu en remplaçant la fonction ester par un autre groupement électroattracteur tel que NO2 > CN > COCH3 > COPh > CO2Et > Ph. Dès lors la faisabilité de la réaction dépend fortement de la nature de la base qui vient arracher le proton.

mécanisme :

  • Variante : La réaction de Stobbe  est une variante à la réaction de Knoevelagel. C'est une réaction de condensation non stéréosélective. Pour une revue voir Johnson, Daud Org. React. 1951, 6, 1-73.

  • Exemple en synthèse :

  • Mécanisme de la réaction : Dans ce mécanisme on constate qu'un des esters reste inchangé face à l'action d'un acide ce qui est normal car l'acide utilisé (H3O+), n'est pas un acide fort comme HCl ou H2SO4 capable d'hydrolyser les esters, mais juste NH4Cl, c'est-à-dire un acide utilisé pour un traitement aqueux. Le produit ainsi obtenu est alors décarboxyler à chaud pour donner le cétoester désiré.

 

12. Condensations

12.1 Condensation de Claisen

Elle a lieu lorsqu'un ester contenant un hydrogène en α est traité par une base forte, ce qui donne un b-cétoester. Dans notre exemple, la réaction est faite en partant de 2 moles d'un même ester. Si l'on part d'une mole de deux esters différents alors on obtient 4 produits différents.

12.2 Condensation de Dieckmann

Lorsque les deux fonctions ester sont contenues dans la même molécule on a une condensation de Dieckmann. A noter que les meilleurs résultats sont obtenus pour la formation des cycles à 5, 6, et 7 chaînons.

 

13. Acides Alcools

  • Préparation à partir d'un aldéhyde :

  • Réactivités : La réaction intramoléculaire entre un alcool et un ester fournit une lactone, celle-ci ont le réactivité des esters (en fait ce sont des esters cycliques). L'action de l'eau en milieu acide détruit la lactone et redonne les fonctions acides et alcools.

Les lactones sont plus ou moins faciles à former. En synthèse organique cette réaction est souvent utilisée comme étape finale pour la synthèse de molécule naturelle. Cependant, lors de la formation de macrocycles il apparaît quelques difficultés pour lactoniser. Pour cela on fait appelle a des techniques diverses comme la réaction de Mitsunobu par exemples voir le chapitre sur les composé du phosphore.

De façon générale, les lactones à cinq chaînons sont très simples à former, de même que pour les lactones à six chaînons. En revanche, et ceci pour des raisons entropiques, il est très difficile de former des lactones à huit chaînons.

Exemple de molécule naturelle contenant une lactone macrocyclique à 25 chaînons


1. Généralités

Les amines sont classées selon quatre catégories : Les amines primaires de types RNH2, les amines secondaire de type R2NH, les amines tertiaires de type R3N et enfin les ions ammonium quaternaire de type R4N+. Chacune de ces catégories possèdent ses propres propriétés. Ainsi, il sera facile de déprotoner (mais aussi de protoner) les amines primaires et secondaires. De façon générale, on peut dire que les amines sont de bonnes bases.

On ne peut pas parler de la basicité des amines sans évoquer leur nucléophilie. Ainsi, les réactions nucléophiles, impliquant une amine comme nucléophile, sont plus rapide avec :

Conclusion : Les amines secondaires sont de meilleurs nucléophiles que les amines primaires. L'azote est enrichi en électrons grâce à l'effet inducteur donneur des groupes R. Suivant ce principe, les amines tertiaires devraient être les meilleurs nucléophiles, mais l'encombrement autour de l'atome d'azote est tel que l'azote devient moins nucléophile.

L'atome d'azote a une géométrie de type tétraédrique (c'est un atome hybridé sp3). L'azote peut former quatre liaisons (voir les ions ammonium quaternaire). Ainsi, si les trois groupes présents sur l'atome d'azote sont différents, alors d'après les règles de Cahn - Ingold - Prelog (en comptant le doublet libre comme dernier groupe), on peut établir une configuration R ou S pour ce centre azoté. Le problème avec l'azote, c'est qu'il existe un effet connu sous le nom "d'effet parapluie". Il y a alors une inversion de configuration par changement d'état d'hybridation (sp3®sp2®sp3). Cette inversion est telle qu'elle a lieu plus de 1000 fois par seconde, ce qui empêche toute chiralité. Il n'en reste pas moins que le centre azoté est asymétrique, puisque ses quatre substituants sont différents.

Pour les ions ammonium quaternaire, il en est autrement. En effet il n'existe pas de mécanisme qui permette de passer d'un énantiomère à l'autre :

Comme avec les alcools, pour les amines on remarque la présence de liaisons hydrogène. La conséquence directe de cette liaison est une augmentation de la température d'ébullition d'une amine par rapport à l'alcane.


Tableau de comparaison des températures d'ébullition :

ALCANES

ALCOOLS

AMINES

Formule

T eb (°C)

Formule

T eb (°C)

Formule

T eb (°C)

CH4

-161.7

CH3-OH

65.0

CH3-NH2

-6.3

CH3-CH3

-88.6

CH3-CH2-OH

78.5

CH3-CH2-NH3

16.6

CH3-CH2-CH3

-42.1

CH3-CH2-CH2-OH

97.4

CH3-CH2-CH2-NH2

47.8

Les températures d'ébullition des amines étant inférieurs à celles des alcools correspondants, on en conclut que les liaisons hydrogène formées avec les amines sont d'énergie plus faibles que celles formées avec les alcools.

 

2. Alkylation

L'alkylation consiste à faire agir un dérivé halogéné avec une amine. L'inconvénient majeur de cette réaction c'est que la réaction se poursuit jusqu'à obtenir l'ion ammonium quaternaire.

 

3. Elimination d'Hofmann

L'élimination d'Hofmann  permet d'obtenir le produit le moins encombré. En général, lorsqu'on fait une élimination on abouti au produit le plus substitué, c'est la règle de Zaitsev . Or ici on fait une élimination anti Zaitsev.

Le mécanisme de la réaction est de type E2. La première réaction consiste à traiter une amine primaire, secondaire ou tertiaire par de l'iodure de méthyle de façon à convertir la fonction amine en ion ammonium quaternaire. Puis le groupe hydroxyle va permettre l'élimination selon le mécanisme suivant :

Suivant la même méthodologie, il est possible d'obtenir une triple liaison en faisant une élimination à partir d'un 1,2 bis ammonium :

 

4. Acylation

Il est possible d'acyler les amines primaires et secondaires par des chlorures d'acyle ou même des anhydrides d'acide. En revanche ce n'est pas possible pour les amines tertiaires et cela se comprend bien au vu du mécanisme :

Réaction de Schotten - Baumann  : Méthode qui permet de former une fonction amide à partir d'une fonction amine et d'un chlorure d'acyle. La même réaction entre une amine et un acide carboxylique n'a pas lieu.

 

5. Sulfonation

La sulfonation est une méthode (chimique) qui permet d'identifier le type d'amine auquel on a à faire. Une méthode spectroscopique, comme les infrarouges, nous permettrait aussi de savoir si on a à faire à une amine primaire ou secondaire.

  • Amines I : Le produit de sulfonation est insoluble dans l'eau

  • Amines II : Le produit de sulfonation est soluble dans l'eau

  • Amines III : pas de réaction

6. Nitrosation

  • Amines I : On forme un carbocation, qui va pouvoir se réarranger de façon à être le plus stable possible. Puis il réagira avec un anion.

  • Amines II :

  • Amines III : pas de réaction à froid, décomposition à température ambiante.
  • 6.1 Réaction de Sandmeyer

Le mécanisme invoqué pour cette réaction est de type radicalaire, au cours duquel le cuivre change de degré d'oxydation (CuI®CuII). Le diazonium est réduit par le cuivre, il se forme alors un radical aryle (aryle : cycle aromatique mono ou polysubstitué)

6.2 Diazotation

             La diazotation permet entre autre de faire des couplages. Cette réaction est utilisée notamment pour la préparation de colorants. Le rouge de paranitroaniline est préparé à partir d'une réaction de diazotation. L'énorme inconvénient de ces réactions réside dans les conditions opératoires. En effet, il ne faut pas dépasser les 5°C, car au dessus de 5°C le produit se dégrade et libère de l'azote.

A noter qu’en fonction du traitement de ce sel de diazonium on peut obtenir soit un composé qui va réagir dans une réaction de diazotation comme précédemment pour former un composé tel qu’un phénol.

 

7. Réactions sur les carbonylés

  • Amines I : Formation d'une imine intermédiaire, qui peut être réduit en amine secondaire.

  • Amines II : Formation d'un ion iminium, qui conduit à une amine tertiaire.

 

8. Méthodes de préparation

8.1 Synthèse de Gabriel

             C'est la synthèse à connaître, car elle est la base de la préparation des amines, des amino acides, et d'autres réactions importantes comme la réaction de Mitsunobu et bien d'autres.

Par action de l'hydrazine (NH2NH2) sur le phtalimide on peut libérer l'amine selon le mécanisme ci-dessous :

Une des meilleures méthodes de préparation consiste à utiliser une méthode indirecte : Dans un premier temps on fait une substitution nucléophile avec une fonction amine masquée, puis on libère l'amine.

  • Grâce à cette méthode, on rajoute un carbone sur l'amine.

  • L'utilisation d'un autre nucléophile permet de n'introduire que la fonction amine désirée.

8.2 Préparation des amines secondaires méthylés

8.3 Réduction du groupement nitro

             Le groupement -NO2 peut être réduit et conduire au groupement -NH2. Les réducteurs peuvent être : H+/(Fe ou Zn) ; H2 / Ni Raney ; H2 / (Pd ou PtO2)

8.4 Blocage du doublet

             Lors de certaines réactions il peut être nécessaire de bloquer la réactivité du doublet de l'azote. Pour cela la meilleure méthode est de l'engager dans un mécanisme de mésomérie.

  • Amine I encombrée : La méthode de Ritter  permet de faire la synthèse d'une amine primaire encombrée.

 

9. Réarrangements

Dans tous ces réarrangements, lorsque le groupe R est chiral, la chiralité est conservée dans le produit final, sans changement de configuration absolue.

9.1 Hoffman

9.2 Curtius

9.3 Schmidt

 

 

 

1. Généralités

Les amino-acides sont des composés qui possèdent une fonction amine (basique) et une fonction acide carboxylique (acide). On note plusieurs familles d'amino acides. Les a-amino-acides (les fonctions amines et acides carboxyliques sont portés par le même carbone), les b-amino-acides (la fonction acide est en b de la fonction amine).

a-amino acides

b-amino acides

Nous étudierons ici essentiellement la réactivité desa-amino-acides. Les amino acides sont très important en biochimie car c'est eux qui constituent les protéines (longues chaînes constituées de différents amino acides). Les protéines sont obtenues à partir des amino acides naturels, il en existe une vingtaine.

Il est à noter que les amino acides naturels ont une configuration absolue de type SL en représentation de Fischer. ou

Il existe néanmoins une exception pour la Cystéine. En effet, la configuration spatiale reste inchangée. En revanche, l'ordre de priorité change donc la configuration de l'amino acide est R.

Souvent, les acides aminés sont représentés sous forme ionique, l'acide est déprotoné et en contrepartie l'amine est protonée. NH3+ est un groupe électroattracteur, donc le carboxyle d'un acide aminé est plus acide que celui d'un carboxyle 'ordinaire'. La liaison hydrogène intramoléculaire qui se forme stabilise la forme acide et donc augmente l'acidité.


Formule

Nom
Code à 3 lettres
Code à 1 lettre

pKa (COOH)

pKa (NH2)

pI

Glycine
Gly
G

2.3

9.6

6.0

Alanine
Ala
A

2.3

9.7

6.0

Valine
Val
V

2.3

9.6

6.0

Leucine
Leu
L

2.4

9.6

6.0

Isoleucine
Ile
I

2.4

9.6

6.0

Phénylalanine
Phe
F

1.8

9.1

5.5

Proline
Pro
P

2.0

10.6

6.3

Sérine
Ser
S

2.2

9.2

5.7

Thréonine
Thr
T

2.1

9.1

5.6

Tyrosine
Tyr
Y

2.2

9.1

5.6

Aspargine
Asn
N

2.0

8.8

5.4

Glutamine
Gln
Q

2.2

9.1

5.7

Lysine
Lys
K

2.2

9.0

9.7

Arginine
Arg
R

2.2

9.0

10.8

Tryptophane
Trp
W

2.8

9.4

5.9

Histidine
His
H

1.8

9.2

7.6

Cystéine
Cys
C

2.0

10.3

5.1

Méthionine
Met
M

2.3

9.2

5.7

Acide Aspartique
Asp
D

1.9

9.6

2.8

Acide Glutamique
Glu
E

2.2

9.7

3.2

Dans le tableau précédent, on remarque la valeur pI, c'est-à-dire le point isoélectrique où le pH pour lequel la protonation est égal à celui de la déprotonation. De façon générale, la valeur de pI est déterminée par  la relation :

La détermination de cette valeur est très importante puisqu'on détermine ce point pour les protéines afin de les faire cristalliser. C'est au point isoélectrique que les molécules s'agrègent. Si le pH augmente ou diminue alors il y a apparition de charges, et donc il y a répulsions de ces charges, d'où les protéines s'éloignent sans qu'il n'y ait de cristallisation.

Mais, dans le tableau ci-dessus, on voit que cette valeur n'est pas toujours vérifiée et ce à cause de l'acidité du groupe R. De façon générale, on peut dire que les amino acides sont des composés amphotères, c'est-à-dire à la fois acide et basique.

 

2. Fonction Acide

2.1 Réduction

             Conservation de la stéréochimie

2.2 Formation d'un ester

Pour éviter la racémisation on peut faire :

Méthode plus douce :

2.3 Décarboxylation

Les a-amino acides peuvent être décarboxyler pour donner des amines, pour cela il existe plusieurs méthodes décrite dans la littérature. Par exemple, on peut utiliser des peroxydes, des catalyseurs en présence de solvant à haut point d'ébullition, l'irradiation UV, ou encore l'usage de bactérie. Dans les années 80 une méthode basée sur l'utilisation d'une quantité catalytique de cyclohexènone dans le cyclohexanol a été appliquée avec succès sur plusieurs amino acides (Hashimoto et al Chem. Lett. 1986, 893-896).

 

3. Fonction Amine

Réaction stéréochimiquement très propre.

 

4. Protection et déprotection d'une fonction amine

  • Groupement BOC : tertioButylOCarbonyle

déprotection : H3O+, TFA (acide trifluoroacétique) / CH2Cl2, HBr

Mécanisme de la protection par un groupement Boc :

  • Groupement FMOC : 9 FluorenylMethOxyCarbonyl


  • Groupement CBZ : BenZyloxyCarbonyl

Déprotection : Hydrogénolyse, HBr / CH3CO2H

 

5. Préparation

Pour l'introduction du groupement -Br enade la fonction acide. Voir la réaction de Hell-Volhardt-Zelinski dans le chapitre sur les acides carboxyliques. Cette méthode présente l'inconvénient d'avoir un mauvais rendement.

5.1 Réaction de Strecker (NaCN, NH4Cl)

Le carbonyle de départ peut être un aldéhyde ou une cétone.

5.2 Méthode de préparation de Gabriel

 

6. Réaction de Dakin-West

On traite un a-amino acide avec un anhydride d'acide en présence de pyridine.

Chem. Soc. Rev. 1988, 17, 91-109
J. Org.
Chem. 1974, 39, 1730

7. Couplages peptidiques

Les aminoacides sont utilisés lors de la synthèse peptidique dont ils sont les "monomères" des peptides. Les protéines sont constituées d'a-amino-acides alors que les peptides naturels peuvent être constitués de b ou g–amino-acides ainsi que d'autres amino-acides naturels. Lors d'une réaction de couplage peptidique il est nécessaire de rajouter un agent de couplage. L'EDC est un bon exemple d'un tel agent, mais d'autres composés comme le DCC sont aussi utilisés. Parfois, on ajoute aussi au milieu réactionnel du HOBt afin d'éviter toute épimérisation des centres stéréogènes.

EDC
HOBt

 

Le mécanisme invoqué est le suivant :

 

8. Composition des peptides

On vient de voir qu'il était possible de former des peptides à l'aide de réactions de couplage. Cependant, il est aussi possible d'entreprendre la réaction inverse de dégradation du peptide afin de connaître les aminoacides qui le constitue.

8.1 La dégradation de Edman

C'est une méthode de choix qui permet de déterminer les 30 à 40 premiers aminoacides d'une protéine. Cette méthode ne marche que dans le cas ou le NH2N-acylés. Le peptide A est "dégradé" pour fournir le peptide B qui à son tour va lui aussi subir une dégradation et ainsi de suite. terminal est libre c'est-à-dire que cette méthode ne peut pas être utilisée dans le cas de cyclopeptides, ni de peptides

8.2 Bromure de cyanogène

Il existe aussi d'autres méthodes de dégradation et notamment les méthodes faisant intervenir le bromure de cyanogène. Cependant, cette méthode ne peut être envisagée que sur le site soufré de la méthionine. C'est donc une méthode qui permet de déceler la présence d'une méthionine, car en fin de réaction on forme de l'homosérine facile à analyser.

 

1. Généralités

1.1 Nomenclature

Les glucides sont aussi appelés sucres. Leur nom se termine en général par le suffixe "ose" (ex: Saccharose qui est le sucre de table, glucose, maltose, lactose, cellulose, ...). Pour certains sucres on fait précéder leur nom d'une lettre majuscule D ou L (ex: D-glucose). Pour représenter un sucre, en chaîne linéaire (représentation de Fischer), on met la fonction la plus oxydée en haut et la fonction la moins oxydée en bas. Puis on regarde le groupement -OH le plus en bas s'il est à gauche on parle alors de L-glucose, par contre s'il est à droite on parlera de D-glucose (cas de l'exemple ci-après).

Jusque là c'est simple, seulement histoire de compliquer les choses encore un peu plus, on parle aussi de a-D-glucose et de b-D-glucose. Car en fait les formes linéaires sont toujours en équilibre avec une forme cyclique. Sur cette forme cyclique, il y a une position anomérique, avec un groupement qui est au dessus (b) ou en dessous (a). Cette représentation cyclique s'appelle la représentation de Haworth .

Toujours pour compliquer notre affaire, parlons nomenclature. Le cycle qui se forme peut être à 6 chaînons (5 carbones + 1 oxygène) on parlera donc de glucopyrannose, mais le cycle formé peut aussi être à 5 chaînons (4 carbones + 1 oxygène), on parlera alors de glucofurannose.

Dans la représentation de Haworth, la position ici marquée est celle qui détermine la configuration D ou L d'un glucide.

Dans la représentation de Haworth, la position ici marquée est la position anomérique. Elle permet de donner la forme a ou b d'un glucide.

1.2 Position anomérique

C'est une position très réactive, on notera que l'anomère le plus réactif est celui en position a. Lors des réactions radicalaires et celles passant par un carbocation, c'est le radical ou le carbocation a qui se forme de façon prioritaire à cause des lobes orbitalaires de l'oxygène qui gène la position b. Néanmoins on peut favoriser la position b en encombrant fortement le carbone voisin de la position a.

 

 

2. Chimie des Sucres

2.1 Action du méthanol en milieu acide            

On fait une réaction d'éthérification. Pour déplacer l'équilibre dans le sens de la formation du cycle, il faut éliminer l'eau formée au cours de la réaction.

2.2 Oxydations

2.2.a Phénylhydrazine

2.2.b Br2 / H2O

Seul l'aldéhyde est oxydé en acide carboxylique.

2.2.c HNO3

Oxydant assez fort puisqu'il permet d'oxyder l'aldéhyde mais aussi l'alcool primaire en acide carboxylique.

2.2.d Action de l'acide périodique

             Comme on l'a vu pour les alcènes, l'acide périodique fait une coupure oxydante des diols.

2.2.e Traitement à l'ozone

On remarque que les "sucres" sont résistants à l'ozone, on peut donc utiliser l'ozone pour faire des réactions sur les fonctions du sucre.

2.3 Dégradation de Whol

La pyridine va réagir sur le H (en rouge d'après une réaction acido-basique) pour faire une élimination de AcOH et former la fonction Nitrile.

Revenons sur cette réaction : dans la seconde étape, par action de l’anhydride acétique, on va acétyler tous les groupements hydroxy, puis par action de la pyridine on forme le nitrile :

2.4 Dégradation de Ruff

Elle permet elle aussi de réduire la chaîne par élimination d'un atome de carbone.


2.5 Protection des alcools vicinaux

2.6 Agrandissement des chaînes

La réaction de Kilieni-Fisher  permet un agrandissement de chaîne, c’est l’inverse de la dégradation de Whol.

2.7 Action de l'hydroxylamine

2.8 Synthèses diverses

Le point de départ de la synthèse, avant protection est le produit suivant :


 

1. Généralités

               Les composés organophosphorés sont très utiles en synthèse organique. La réaction la plus connue est certainement l'oléfination de Wittig, avec toutes les variantes qu’elle comprend.

1.1 Nomenclature

Comme pour le soufre et le bore, les composés du phosphore ont une nomenclature bien à eux.

Dialkyle phosphite

Trialkyle phosphite

Acide phosphonique

Acide phosphinique

Phosphonate

 

1.2 RMN

Le phosphore possède un spin ½ il est donc possible de faire de la RMN 31P, de même qu'il est possible de faire de la RMN 1H et 13C. Néanmoins, un gros problème se pose dans le cas de la RMN 1H et 13C. En effet, dans le cas où la molécule comporte un atome de phosphore, alors celui-ci se couple avec les noyaux de spin ½ donc le 1H et le 13C. Les signaux RMN sont donc dédoublés. Ainsi on observera des constantes de couplages de type 3J et 4J en proton mais aussi en carbone.

Ainsi, dans l'exemple suivant tous les carbones et les protons représentés vont se coupler avec le phosphore. L'exemple le plus marquant est celui du carbone 2 pour lequel on aura une constante de couplage 1J ≈ 150Hz en RMN 13C. Se qui se traduit par un doublet dont les deux pics sont séparés de 2ppm environ pour un spectromètre à 62.9MHz.

1.3 Energies de liaison

Pour le phosphore, on note un fort caractère oxophile (c'est-à-dire une forte affinité avec l'oxygène), ce qui dans la pratique se traduit par la création de liaison forte avec l'oxygène, et bien souvent à la formation d'un oxyde de phosphine, qui précipite dans le milieu. La formation de cet oxyde de phosphine est la force motrice des diverses réactions.

Liaison

Energie (kcal/mol)

Liaison

Energie (kcal/mol)

P-O

142

C-O

85-91

P=O

197

C=O

173-181

1.4 Etats d'oxydation

Le phosphore peut présenter 6 différents états d'oxydation qui sont figurer au tableau ci-dessous.

-III

-I

0

+I

+III

+VI

P

phosphore

1.5 Chiralité

On a vu que lorsque l'atome d'azote est substitué par trois groupements différents, du à sa géométrique tétraédrique, un élément de chiralité pouvait apparaître. Cette chiralité étant détruite par "l'effet parapluie", c'est-à-dire une inversion sur l'atome d'azote, cette inversion intervenant plus de 1000 fois par seconde. Pour avoir cette inversion il est nécessaire de fournir une énergie de 7.20kcal.mol-1. Concernant la chiralité du phosphore on observe les mêmes règles à ceux-ci près que l'énergie pour que l"effet parapluie" est lieu est de 35.8kcal.mol-1. Cette énergie est 5 fois plus importante que pour l'azote ce qui permet de bloquer les phosphines et d'empêcher l'inversion d'une forme à l'autre. Ainsi on peut avoir des phosphines énantiomériquement purs.

1.6 Acidité

L'échelle des pKa de quelques composés organophosphorés est représentée ci-dessous.

 

2. Nucléophilie

Grâce au doublet libre présent sur l'atome de phosphore, les phosphines sont des composés très nucléophiles aptes à donner facilement des électrons. En cela on peut les comparer aux amines à ceci près que par comparaison, pour une réaction identique, la réaction avec phosphore est 500 fois rapide qu'avec l'azote :

  • Halogénation d'un alcool : Réaction de type SN2.

  • Halogénation d'un époxyde : La réaction se fait par un mécanisme de type SN2. On voit bien l'inversion de configuration entre l'intermédiaire réactionnel et le produit final.


  • Autres exemples de substitution :
  • Préparation d'un ylure pour la réaction de Wittig :

2.1 Condensation redox de Mukaiyama

A noter que cette réaction peut être faite à partir CX4 (avec X = Cl, Br, I) mais aussi à partir d'autre composé contenant un halogène :

  • Le problème des réactions entre un alcool et un composé à base de phosphore, c'est que les complexes intermédiaires sont très réactifs, et ont tendance à réagir vite pour former de l'oxyde de triphénylphosphine. Une méthode consiste à rendre le phosphore moins réactif (P+ est amorti par effet donneur de l'azote, ce qui implique que Cl- attaque moins facilement R'). Il est alors possible de faire d'autres types de substitutions.

2.2 Réaction de Vilsmeier

Préparation du réactif de Vilsmeier : (Ici X représente Cl ou Br)

Exemple d'utilisation : La force motrice de cette réaction est la formation de l'oxyde de triphényle phosphine qui précipite dans le milieu et déplace l'équilibre céto-énolique dans le sens de la formation de l'énol. L'énol est mis à régir avec le complexe de Vilsmeier.

2.3 Réaction d'Arbuzov

Cette réaction permet de former des phosphonates qui pourront ensuite facilement être utilisé pour des réactions de Wittig-Horner.

2.4 Réaction de Corey-Fuchs

Tetrahedron Lett.1972, 39, 5-6, 3769-3772. L'équation générale de cette réaction est représentée ci-dessous et permet de préparer un alcyne vrai à partir d'un aldéhyde.

mécanisme de la formation de l'ylure: Le mécanisme fait donc intervenir deux équivalents de triphényle phosphine par rapport au tétrabromure de carbone.

Deux mécanismes sont "admis" concernant le formation de l'alcynure de lithium, ces deux mécanismes font intervenir chacun deux équivalents de n-BuLi.

  • mécanisme 1 :

  • mécanisme 2:

 

2.5 Réaction de Mitsunobu  

La flèche avec le rond signal l'étape au cours de laquelle on a une inversion de configuration. (EtO2C‑N=N‑CO2Et est communément abrégé en DEAD, actuellement on utilise, en remplacement du DEAD, le DIAD dans lequel le groupement éthyle est remplacé par un isopropyle, ce qui est moins dangereux). Pour une revue sur la réaction de Mitsunobu voir Synthesis 1981, 1.

Dans cette réaction, on a fait une inversion de configuration, mais attention la configuration absolue (c'est-à-dire R ou S) ne change que dans le cas où l'ordre de priorité des groupes (selon les règles de Cahn-Ingold-Prelog) ne change pas.

D'un point de vue expérimental, le gros problème de la réaction de Mitsunobu vient des produits qui se forment au cours de la réaction (oxyde de triphénylphosphine, hydrazine) qui sont des composés difficilement séparable du produit (l'alcool ou l'ester) attendu.

La réaction présente quelques variantes qui sont représentés ci-après. De façon générale, on retiendra que la réaction de Mitsunobu permet de former des liaisons C-O, C-N, C-S, C-X, C-C et cela en remplaçant l'acide carboxylique utilisé comme nucléophile par des imines, des hétérocycles azotés, des sulfonamides, des acides sulfonique ou phosphinique, HCN, des phénols, et d'autres...

            Une des limitations de la réaction de Mitsunobu est l'utilisation de nucléophile dont le pKa est inférieure à 11. Cette limitation est plutôt stricte même si récemment un contournement semble avoir à été trouvé voir Eur. J. Org. Chem. 2004, 2763-2772. Cette limitation explique qu'il n'est possible de former des éthers, par réaction de Mitsunobu, qu'avec les phénols dont le pKa est inférieur à 11.

  • Variantepour la formation d'une amine à partir d'un phtalimide

  • Variantepour la formation d'un thiol

  • Variantepour la formation d'un dérivé halogéné

  • Variantepour la substitution d'un hydroxyle par un groupe alkyle (Ici M représente un métal de type magnésium, lithium, etc…).

  • Variantepour la formation d'éther à l'aide d'un phénol.

 

3. Réaction de Wittig

            Le mécanisme de la réaction de Wittig est assez classique, et il peut facilement s'adapter aux différentes variantes de la réaction (Horner-Wadsworth-Emmons, Wittig-Horner etc…). Dans un premier temps on forme un ylure (cet ylure peut être commercial, c'est le cas de certains ylures stabilisés). L'ylure va réagir avec le carbonyle pour former un oxaphosphétane qui évoluera vers la formation de l'oléfine de stéréochimie Z ou E.

Avant propos: La réaction est plus facile avec les aldéhydes qu'avec les cétones, en revanche elle est impossible avec les esters. Pour faire la même réaction avec un ester il sera alors nécessaire d'utiliser des composés à base de titane, voir la réaction de Tebbe.

 

3.1 Mécanisme de la réaction

            Au cours de la réaction, il se forme deux oxaphosphétanes C et D dans des proportions variables qui dépendent de l'ylure utilisé, voir ci-dessous. L'oxaphosphétane C est le produit cinétique, c'est aussi le produit érythro, celui qui se forme le plus rapidement, mais celui qui est le moins "stable" thermodynamiquement. Après élimination de l'oxyde de triphénylphosphine (réaction irréversible) il se forme l'alcène de stéréochimie Z. L'oxaphosphétane D est le produit thermodynamique, c'est-à-dire le produit qui est le plus stable, après perte d'oxyde de triphénylphosphine, c'est l'alcène de stéréochimie E qui se forme.

            En fonction des conditions opératoires utilisées il est possible, soit directement, soit à partir des oxaphosphétanes, d'obtenir des bétaïnes A et B. Ces bétaïnes A et B sont en équilibre avec les formes oxaphosphétanes C et D qui elles seules sont capables de fournir les oléfines E et F.

3.2 Sélectivité observée dans la réaction de Wittig

Le mécanisme est en fait une addition [2+2] entre l'ylure et le carbonyle. C'est une addition supra-antara, au niveau orbitaire on a une interaction entre l'orbitalepde l'ylure et l'orbitalep* du carbonyle.

D'après ce mécanisme d'addition [2+2] on obtient deux états de transitions possibles :

  1. le premier état de transition est celui qui est cinétiquement favorisé, car c'est celui dans lequel on observe le moins d'interactions, c'est-à-dire le moins de gène stérique entre les différents substituants. C'est cet état de transition qui conduit à la formation de l'oxaphosphétane cinétique, qui après élimination donne l'alcène Z.

  1. Le second état de transition est thermodynamique et conduit donc à la formation de l'oxaphosphétane thermodynamique. Dans cet état de transition, on observe de fortes interactions‑1,2 ce qui explique que cet état de transition ne soit pas favorisé.

  • Système stabilisé: Si on prend un ylure stabilisé, la réaction est lente, il se forme le produit thermodynamique, on forme donc l'oxaphosphétane thréo, d'où on aura l'oléfine E.

Liste de quelques ylures stabilisés :


Exemples de formation d'ylures stabilisés :

  • Système semi-stabilisé: Dans ce cas on obtient un mélange de produits thermodynamique et cinétique, seules les conditions expérimentales permettent de favoriser l'un plutôt que l'autre.

Liste de quelques ylures stabilisés :

  • Système non stabilisé: Dans ce cas tout dépend du contre-ion (noté Métal) de la base, utilisée pour former l'ylure, ainsi que du solvant utilisé.

è   Si le contre-ion est gros, la formation de l'oxaphosphétane est rapide, on est sous contrôle cinétique, il se forme l'oxaphosphétane érythro donc l'oléfine Z.

Attention : ici le contre ion est le potassium (K)

C'est aussi le produit cinétique que l'on forme lorsque l'on travail sans sel c'est-à-dire sans contre ion. Ceci peut être le cas lorsque l'on utilise un solvant chélatant ou que l'on ajoute un co-solvant qui va chélater le contre-ion (HMPA, éther couronne) et ainsi favoriser la formation du produit cinétique.

è   Si le contre-ion est petit, la formation de l'oxaphosphétane est lente, on est sous contrôle thermodynamique, il se forme l'oxaphosphétane thréo donc l'oléfine E. Malheureusement, dans ce cas la sélectivité n'est pas totale.

3.3 Méthode de Schlosser  

Pour la préparation des oléfines E. Dans le cas de la modification de Schlosser la sélectivité trans est quasi-totale (97-99% en fonction du substrat). Le secret de la réaction réside dans l'utilisation de 2 équivalents de LiBr (Synthesis 1971, 380).

Pour ce genre de réaction, on s'attend en générale à la formation d'un alcène avec un mélange d'isomères Z et E, or ici la sélectivité est totale et ceci s'explique par l'étude du mécanisme et surtout par l'addition de LiBr dans le milieu réactionnel.

Mécanisme :dans la première étape le phényllithium vient déprotoner enadu phosphore pour former l'ylure, qui ensuite va réagir avec l'aldéhyde pour donner les oxaphosphétanes (thréo et érythro ou cinétique et thermodynamique). Puis l'addition de LiBr dans le milieu permet la formation des lithiobétaïnes correspondantes. A nouveau, l'action de phényllithium permet la déprotonation au pied du phosphore pour former un nouvel ylure, qui à nouveau peut réagir avec un carbonyle, ou simplement qui après protonation va donner le produit thermodynamique c'est-à-dire la lithiobétaïne trans. Ensuite l'action de t-BuOK permet d'échanger les contre-ions et donc de reformer l'oxaphosphétane qui elle seule pourra, après élimination, conduire à l'oléfine trans.

            Bien sûr, l'ylure formé à partir de la lithiobétaïne peut aussi réagir en tant que nucléophile sur un autre carbonyle dans le carbone serait électronégatif. Cette méthode de Schlosser est aussi connue pour la formation des alcools allyliques selon le processus décrit ci-dessous :

A noter que Schlosser est aussi connu pour sa base (Helv. Chim. Acta 1982, 65, 1258). Cette base est un mélange de n-BuLi et de t-BuOK à -78°C et c'est la base la plus forte qui puisse existé. Elle permet de déprotoner les protons aromatique.

Résumé sur la stéréosélectivité de la réaction de Wittig avec des ylures non stabilisés :

voir Anderson et Hemick J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4327.

Il existe une autre réaction de Wittig, qui permet de transformer un aldéhyde, non pas en oléfine mais en alcyne.

La même réaction peut être faite sans utiliser de réactif au phosphore qui est une variante au réarrangement de Colvin (K. Miwa; T. Aoyama; T. Shioiri Synlett, 1994, 107). En revanche, le cas des cétones est différent et conduit à la formation d'alcynes disubstitués.

Aldéhydes

Cétones

Mécanisme :

L’utilisation du réactif de Seyfert-Gilbert A, permet lui aussi le même type de réaction, le problème étant qu’il n’est pas commercialement disponible et qu’il doit être préparer avant utilisation (une seule étape pour sa synthèse) :

Récemment, Roth et al. (Synthesis 2004, 59-62), ont développés une méthode en un seul pot, qui permet de préparer in situ l’ylure, et de le faire ensuite réagir sur le carbonyle pour former directement l’alcyne :

Mécanisme :

Cas particulier d'un aldéhydea,b-insaturé :

3.4 Applications de la réaction de Wittig

Dans la première étape l’ylure est non stabilisé, on le prépare à partir d’une base contenant un gros cation (c'est-à-dire K+ provenant du KHMDS) afin d’obtenir l’alcène Z.

Dans la dernière étape on met un excès de LiBr, on prépare un ylure instable avec un petit cation afin de former l’alcène E typiquement se sont les conditions de la modification de Schlosser.

3.5 Réaction de Wittig et Allylation

De la même façon que dans le cas d'une réaction de Wittig 'ordinaire' sur un carbonyle, il est possible de faire une Wittig sur un carbonyle pour introduire une chaîne allyle. Voir Yamamoto et al Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4029.

            Le mécanisme est le suivant, dans une première étape le titane se complexe à l'allyldiphénylphosphine et donne l'adduita‑érythro sous forme unique. L'addition de MeI dans le milieu conduit alors à l'alcène Z.

En revanche, lorsque l'on part de l'oxyde d'allyldiphénylphosphine, il n'y a pas de réaction sauf dans le cas ou l'on rajoute 2-3 équivalents de HMPA ce qui conduit à la formation de l'alcène E majoritaire.

En modifiant la structure de la phosphine de départ, on peut former des oléfines disubstituées :

 

4. Réaction de Horner-Wadsworth-Emmons

            C'est une variante de la réaction de Wittig. Le centre qui sera déprotoné possède un substituant à effet mésomère (Alcényle, CN, CO2R, etc…) ce qui va permettre de stabiliser la charge négative et donc de former l'oléfine trans.

Le mécanisme de la réaction n'est pas connu et donc la raison de la sélectivité trans reste assez obscure.

Exemple de réaction: Pour cette réaction on utilise des phosphonates dont on a vu une méthode de préparation plus haut (voir la réaction d'Arbuzov)

Dans ce cas on a plus de mal pour faire la déprotonation, il va donc falloir utiliser une base beaucoup plus forte. En effet, contrairement à la réaction de Wittig classique où l'on avait un atome de phosphore chargé positivement ici le phosphore n'est pas chargé, d'ou l'utilisation d'une base plus forte. On va donc créer un nucléophile plus fort.

4.1 Variation de Still-Gennari

En modifiant les groupes CH3-CH2-O du phosphonate par des groupes CF3-CH2-O, on change complètement la sélectivité de la réaction. Bien que le mécanisme ne soit pas connu, il n'est pas difficile de voir que l'on a mis un groupe CF3- c'est-à-dire un groupe inductif attracteur, donc le phosphore est moins riche en électron, ce qui doit jouer un rôle important au niveau de l'état de transition (voir Still, Gennari Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405).

4.2 Cyclopropanation de Wadsworth-Emmons

Cette réaction permet de transformer un époxyde en cyclopropane. Bien que connues depuis les années 60 (Wadsworth, W. S. ; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733), cette réaction n’a pas connue un grand développement en synthèse. Récemment, elle a été mise en valeur lors de la synthèse totale d'un diaminoacide (Armstrong, A. ; Scutt, J. N. Org. Lett. 2003, 5, 2331).

Lors de cette synthèse la cyclopropanation de Wadsworth-Emmons (WEC) est faite à partir de l’expoxyde chirale et fournit le cyclopropane avec un très haut degrés de pureté enantiomérique (>95%). La WEC s’effectue selon un mécanisme de type SN2 avec une complète inversion de configuration, comme le montre l’étude menée sur le substrat model suivant :

Mécanisme :La première étape est l’ouverture nucléophile de l’époxyde par l’ylure, suivie d’une migration du phosphonate d’un carbone vers l’oxygène. L’espèce ainsi obtenue est un bon groupe partant, et la fermeture du cycle selon un processus SN2 conduit à l’obtention du cyclopropane.

 

5. Caractère thiophile 

            Réaction de Corey-Winter, voir J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2677 et 1972, 94, 8627 et Tetrahedron Lett. 1972, 853.

            Au cours de la réaction il se forme S=P(OMe)3 qui est l'équivalent soufré du O=P(OMe)3. La réaction peut avoir lieu sur les cycles supérieurs à 7 chaînons mais aussi en série acyclique.

  • Transformation d’une double liaison E en une double liaison Z (pour les cycles >7 chaînons).

  • Transformation d’une double liaison Z en E

mécanisme de la réaction :

 

6. Réactifs fonctionnalisés

  • Méthode utilisée pour rajouter un carbone à un aldéhyde, ainsi on obtient l'aldéhyde homologue supérieur.

  • Préparation d'une cétone.

  • Préparation d'une cétone conjuguée.

  • Réaction d’aza-Wittig

  • Formation d'une fonction amine : L'utilisation d'hydrogène peut être un inconvénient si le substrat contient des doubles liaisons. En revanche, en utilisant les organophosphorés on peut éviter la réduction par l'hydrogène.
  • Réduction d'un azoture avec de l'hydrogène

  • Réduction d'un azoture sans hydrogène, mais avec du phosphore

  • Ouverture des époxydes et formation d'oléfines, par formation d'une bétaïne et élimination d'un oxyde de triphényle phosphine à partir de l'oxaphosphétane :

  • Préparation de quelques ylures



1. Généralités

            Le soufre est un élément dont la chimie est très développée. L'oxydation de Swern est certainement la réaction la plus connue qui utilise cette chimie du soufre. Dans la classification périodique des éléments, le soufre se situe juste en dessous de l'oxygène. On aura donc des fonctions thiols (-SH) dont la réactivité est semblable à celle des fonctions hydroxyles (-OH). De même, on rencontrera des fonctions C=S, comme il existe des fonctions C=O. Néanmoins, il existe une grande différence entre l'oxygène et le soufre, en effet leur structure électronique est bien différente. L'oxygène 8O a pour structure 1s22s22p4 alors que le soufre 16S a pour structure 1s22s22p63s23p43d 0. Les composés possédant une double liaison C=S sont en général moins stables que leurs homologues qui possèdent une liaison C=O. Et ceci à cause du fait que dans le cas du soufre, il existe des orbitales d libres dans lesquelles les électrons de la liaisonppeuvent aller, ce qui n'est pas le cas pour l'oxygène.

            Pour finir, dans la vie de tous les jours, le soufre est important pour le corps humain. En effet, il est nécessaire à la fabrication du collagène (protéine fibreuse et résistante, la plus abondante du corps humain. C'est la protéine structurelle constituante d'une partie importante des tendons, os, et des tissus conjonctifs).

 

2. Thiols

2.1 Formation des thiols

L'action d'un organomagnésien sur du soufre permet de former une espèce intermédiaire susceptible de réagir à nouveau avec une molécule d'organomagnésien (pour donner un thioéther) ou avec un proton (pour conduire à un thiol).

            L'action de sulfure d'hydrogène sur un alcool (seulement pour les alcools primaires), en présence d'alumine, conduit à la formation d'un thiol. Malheureusement, la réaction se poursuit et l'on forme en même temps du thioéther.

            Il est possible de former les thiols à partir des halogénures d'alkyles correspondants. Pour cela, on part de l'halogénure d'alkyle que l'on met en présence de NaSH, qui est bien meilleur que H2S. La réaction marche bien avec les halogénures d'alkyles primaires, pour les halogénures d'alkyles secondaires les rendements sont plus faibles. La réaction n'a pas lieu sur les halogénures d'alkyles tertiaires, car dans ce cas c'est la réaction d'élimination qui a lieu.

A noter que la même réaction peut avoir lieu dans des conditions neutres : l'halogénure est d'abord traité par F- puis par Ph3SnSSnPh3.

2.2 Synthèse à partir de la thiourée et d'un dérivé halogéné :

Une autre voie de préparation consiste à utiliser la thiourée, on passe alors par un ion isothiouronium qui peut ensuite, en milieu basique, être transformé en thiol.

  • Sels de Bunte : Une autre méthode de synthèse indirecte permet, après hydrolyse en milieu acide, d'obtenir le thiol. Pour cela, dans un premier temps, on forme le sel de Bunte par action du thiosulfate sur l'halogénure d'alkyle, puis on procède à l'hydrolyse acide. A noter que la formation du sel de Bunte ne se fait que sur les halogénures primaires et secondaires.Distler Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1967, 6, 544. Kice J. Org. Chem. 1963, 28, 957.

2.3 Synthèse des thiols aromatiques

En passant par un diazonium il est aussi possible d'obtenir un thiol aromatique.

2.4 Comparaison alcools - thiols

L'hydrogène porté par un thiol est plus acide que l'hydrogène porté par l'alcool correspondant.

2.5 Réduction des thiols

Un thiol peut servir à protéger un groupement carbonyle, de la même façon que le ferait un diol. Mais le composé formé peut être réduit par le nickel de Raney pour conduire à l'alcane. Ou bien redonner le carbonylé, par traitement avec une solution acide en présence de sels de mercure.

De même, il est possible d'aller plus loin de façon à transformer l'acétal en thioacétal, qui ensuite pourra être réduit. L'exemple ci-dessous illustre cette transformation. On note que les rendements sont très bons au cours des deux étapes (S. Cibalt; J-L. Canet; Y. Troin Tetrahedron Lett. 2001, 4815-4817).

2.6 Oxydation des thiols

Il existe deux grandes méthodes pour oxyder un thiol. La première permet de lui rajouter des atomes d'oxygène de façon à transformer la fonction thiol en fonction acide sulfonique. La seconde est une réaction de couplage de façon à obtenir un composé disoufré.

 

3. Fonction Sulfure

A partir d'un ion thiolate, que l'on fait réagir sur un dérivé halogéné, il est possible de former un thioéther.

On voit donc que l'ion thiolate peut agir en tant que nucléophile. Ainsi, il est possible avec un composé soufré (l'ion thiocyanate) de faire des ouvertures nucléophiles d'époxyde. Il sera alors possible de former des analogues d'époxydes, dans lesquels l'atome d'oxygène est remplacé par un atome de soufre.

3.1 Addition sur les alcènes

Il existe deux types d'addition sur les alcènes. Dans un premier temps, il y a des réactions qui suivent un mécanisme de type addition électrophile. Néanmoins, pour ce type de réaction il est nécessaire d'appliquer des conditions sévères telles que l'ajout d'acide sulfurique concentré ou d'un acide de Lewis tel que AlCl3.

On note un second type d'addition qui cette fois-ci se fait selon un mécanisme radicalaire (voir le chapitre sur les réactions radicalaires). Dans ce cas, dans la première étape, à l'aide d'un initiateur de radicaux, on forme un radical sur le soufre. C'est ce radical soufré qui viendra ensuite s'additionner sur la double liaison.

3.2 Oxydation des thioéthers

Ces oxydations se font en deux étapes : lors de la première étape on passe du thioéther au sulfoxyde, la deuxième étape oxyde le sulfoxyde en sulfone. On note que la seconde oxydation est plus lente que la première. Il existe de nombreux agents d'oxydation, l'eau oxygène par exemple (avec 1 équivalent on forme le sulfoxyde, avec 2 équivalents on forme la sulfone). Le permanganate de potassium permet aussi l'oxydation.

4. Sulfoxydes

  • Alkylation : Dans le cas des halogénures de méthyle, on a une S-alkylation, alors que pour les halogénures d'alkyle on a une O-alkylation.

  • Oxydation des alcools en dérivés carbonylés : Cette réaction se fait en deux étapes. Dans un premier temps l'électrophile et le DMSO réagissent ensemble pour former l'entité réactive. Puis lors de la seconde étape, l'alcool réagit avec l'entité formée au cours de la première étape. Les électrophiles utilisés sont les suivants : SO3-pyridine-Et3N, (CF3CO)2O, TsCl, AgBF4-Et3N, AcCl, SOCl2, Cl2, Br2.

4.1 Oxydation de Swern

Lorsque l'électrophile utilisé est le chlorure d'oxalyle l'oxydation est appelé réaction de Swern. Cette réaction marche aussi bien pour les alcools primaires (oxydés en aldéhyde) que les secondaires (oxydés en cétones).

Bien que ce mécanisme soit tout à fait juste, il a été proposé une autre variante pour la synthèse de l'espèce soufrée électrophile. Cet autre mécanisme est à rapproché de la réaction de Corey (voir plus bas), mais surtout il rend peut être mieux compte du dégagement gazeux que l'on observe expérimentalement lors de l'addition du DMSO sur le chlorure d'oxalyle :

            Le chlorure d'oxalyle n'est pas le seul capable de permettre la formation d'une espèce soufrée électrophile. En effet, l'utilisation de TFAA (anhydride trifluoroacétique) permet elle aussi la réaction de Swern selon le mécanisme suivant :

4.2 Oxydation de Pfitzner Moffat

4.3 Oxydation de Corey

Cette oxydation se fait en présence de DMS et de dichlore.

Réaction de Kornblum  : le même type de réaction d'oxydation peut avoir lieu mais en partant cette fois-ci d'un halogénure d'alkyle (X = Cl, Br, I) :

4.4 Réarrangement de Pummerer

Si un sulfoxyde possède un hydrogène ena, alors on peut faire une oxydation enadu sulfoxyde. On parle alors du réarrangement de Pummerer dans lequel le soufre est réduit alors que le carbone ena du soufre est oxydé. La dernière étape de la réaction est une hydrolyse. Pour cette réaction, il est possible d'utiliser différents types de nucléophiles (Cl-, AcO-, TfO-). Les conditions classiques sont : TFAA (anhydride trifluoroacétique), i-Pr2NEt, toluène, 0°C. Pour une revue sur le réarrangement du Pummerer voir De Lucchi, O. ; Miotti, U. ; Modena, G. Organic Reactions, Vol. 40 (Ed. Paquette, L.A. et al.), John Wiley & sons, NY 1991, 157-409.

 

5. Stabilisation des carbanions au pied du soufre

Bien sur, il existe d’autres méthodes permettant de former des anions stabilisés enadu soufre, notamment d’un soufre chargé positivement. Cette dernière approche est d’autant plus intéressante qu’elle permet la synthèse d’époxydes terminaux ou non à partir de dérivés carbonylés.

5.1 Préparation des entités soufrées

5.2 Réactivité des ylures de soufre formés

5.2.a Formation d’époxydes terminaux

5.2.b Formation d’époxydes internes

Pour cela on utilise des espèces soufrées un peu différentes.

Finalement, la différence de réactivité entre les deux espèces soufrées, thiol ou sulfoxide, dépend du substrat électrophile. Ainsi, avec les cétonesa,b-insaturées les résultats sont différents (Corey, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1353).

Dans un cas, on a un ylure basique et peu stabilisé, ce qui abouti à la formation d’un époxyde. En revanche dans l’autre cas, l’ylure de sulfonium est moins basique, et plus stable ce qui abouti à la formation d’un cyclopropane.

Dans le second cas, l’addition de l’ylure de sulfonium sur le carbonyle est réversible, et ce à cause de la stabilisation de cette ylure.

 

6. Emploi des dérivés du soufre en synthèse

6.1 Réaction d'umpolung  (changement de polarité)

Bon d'abord, réglons un petit point de détail, 'umpolung' n'est pas le nom d'un chimiste, mais c'est de l'allemand et ça signifie changement de polarité. Ici on fait une réaction d'umpolung pour allonger la chaîne carbonée.

La difficulté de cette réaction est l'étape d'hydrolyse, pour faciliter cette étape d'hydrolyse on peut faire soit un composé mixte de soufre et d'oxygène, ou bien utiliser la NCS (N-chlorosuccinimide).

  • Préparation d'un lithien à partir d'un alcool via un composé soufré :

  • La réaction suivante permet, en utilisant la chimie du soufre, d'insérer une double liaison enade la fonction ester.

6.2 Emploi des sulfoxydes chiraux

Transfert de chiralité depuis l'atome de soufre vers un atome de carbone. L'exemple suivant nous montre la réduction d'une fonction carbonyle enbdu soufre. L'addition d'un acide de Lewis, au pouvoir chélatant, permet de changer la sélectivité de la réduction.

6.3 Réduction des sulfones

Il existe plusieurs méthodes pour réduire une sulfone. Ces méthodes font intervenir des composés qui vont couper la liaison carbone - soufre.Ni Raney, NaNHEt, Al/Hg - MeOH, SmI2, S2O4NO2, Na/Hg – NaHPO4

Il est à noter qu’il existe d’autres agents de réduction qui permettent quand à eux de réduire les sulfones sans qu’il n’y ait de coupure de la liaison carbone-soufre, pour cela on peut utiliser LiAlH4, DiBAlH, S/D.

Par ailleurs, on peut aussi réduire les sulfoxides sans qu’il n’y ai coupure de la liaison carbone soufre : LiAlH4, HI, Bu3SnH, MeSiCl3/NaI, H2/Pd-C, NaBH4/NiCl2, PPh3, SiO2/SOCl2.

  • Action d’une base sur une sulfoneahalogénée : Réaction de Ramberg - Bäcklund (Ramberg-Bäcklund Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3267). C’est une réaction deb-élimination sur des sulfoxydes ou aussi appelé réaction d’hydrosulfénylélimination. C’est une syn‑élimination, qui se fait selon un état de transition éclispée. Au cours de la réaction il y a extrusion de SO2.

Pour un exemple récent en synthèse voir Hodgson et al Synlett 2005, 1267-1270.

 

7. Comparaison entre les thioéthers et les composés du sélénium

Le sélénium (Se) est très nucléophile (c'est-à-dire apte à céder des électrons non liants), il est aussi électrophile (c'est-à-dire apte à capter des électrons non liants).

7.1 Caractère nucléophile

7.2 Caractère électrophile

7.3 Oxydation du Sélénium

Plus facile que celle du soufre (mCPBA THF 0°C ou O3 à -80°C)

7.4 Oxydation allylique au sélénium

L’utilisation d’oxyde de sélénium permet d’oxyder les positions allyliques et donc de former des alcools allyliques (J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6137).

Par ailleurs, il est aussi possible de former des alcools allyliques à partir d’époxyde et de sélénium.

  • Nomenclature :

Acide Sulfonique

-     Série aromatique    

-     Série aliphatique

Acide Sulfinique

Acide Sulfénique

 

8. Dérivés à double liaison CS

8.1 Thiones

Ce sont des composés généralement instables, sauf pour la benzothione. De plus, ils ont tendance à s’énoliser.

            Thioacidespeu stable, ils s’isomérisent tout de suite

Formation de dithioacide :

8.2 Xanthogenates

Réaction de Chugaev : Lors de cette réaction, dans la plupart des cas, on fait une cis-élimination. Cette élimination est plus facile et plus propre que lorsque l'on réalise la même réaction à partir des esters correspondants (J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 1810).

8.3 Méthode de Barton

Méthode très douce pour passer d'un alcool à un alcane (voir le chapitre de chimie radicalaire).

De même, il est possible toujours grâce à une réduction de Barton de réduire un chlorure d'acide en alcane.

               Thioamides : L'hydrolyse acide des thioamides conduit à un acide carboxylique.

  • Mise en place des groupes CH3 et COOH par utilisation de la chimie du soufre.

8.4 Réaction au réactif de Lawesson

            Le réactif de Lawesson permet de transformer une liaison C=O en liaison C=S.

Dans cette réaction, c'est la fonction lactame qui est convertie en thiocarbonyle. En effet, c'est la fonction la plus basique au sens de Lewis qui est la plus réactive.

8.4.a Réactif de Lawesson

Lawesson et al. Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 229. Pour une revue sur l'utilisation ce réactif voir Cava et Levinson Tetrahedron 1985, 41, 5061.

8.4.b Mécanisme de la réaction

9. Oléfination de Julia

Cette voie de synthèse permet la synthèse d’oléfine, c’est une alternative viable à la réaction de Wittig. L’exemple clé de cette réaction est la synthèse de la vitamine A par couplage de deux fragments et mise en place d’une double liaison par hydroélimination. Cette méthodologie a permis de contourner les brevets déposer par Rhône Poulenc pour la synthèse de la vitamine A. (Julia, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, 743 et 746).




1. Généralités

 Les composés du silicium sont, en général, utilisés en synthèse comme groupes protecteurs de fonctions oxygénées (la force de la liaison Si-O est de 95 kcal/mol, pour la déprotection de l'oxygène on utilise du fluor, disponible sous plusieurs formes, l'ion fluorure attaque le silicium pour former une liaison Si-F d'énergie égale à 145.7kcal/mol, cette très grande force de liaison est la force motrice de la réaction, de déprotection de alcools silylés par l'ion fluorure). Nous verrons ici qu'il existe d'autres types d'utilisations des composés organosilylés.

 Le silicium est de la même famille que le carbone, il est tétravalent. C'est l'élément le plus abondant de l'écorce terrestre (27.2% notamment sous forme de sable).

 Les composés du silicium sont connus pour leurs divers intérêts dans la vie de tous les jours. Le TMS ou tétraméthyl silane (CH3)4Si sert de référence en RMN. Le carborundum (SiC) qui permet de réguler l'ébullition, fut initialement trouvé dans une météorite. Enfin, les huiles de silicone sont largement connues du grand public. Ce sont de polymères poly-organosiloxanique dont on peut faire des gommes, des résines, des graisses etc…

1.1 Comparaison avec le carbone

 Les substitutions nucléophiles sur le silicium, sont plus difficiles que sur le carbone.

Contrairement au carbone, qui se trouve sur la période supérieure dans la classification périodique, le silicium peut être pentavalent. Se sont en générale des espèces chargées que l'on retrouve comme intermédiaires réactionnel. Pour un exemple, voir la réaction de Tamao.

 A noter que d'après l'échelle d'électronégativité de Pauling, la liaison C-Si possède un caractère ionique à 12%. En comparaison, la liaison C-H n'est ionique qu'a 4%, alors que les liaison C-Li et C-Mg le sont respectivement à 43% et 35%.

1.2 Nomenclature

Abordons ici quelques aspects de la nomenclature des composés organosilylés.

Silène

Silanone

Sililène

1.3 Préparation

Les méthodes de synthèse directe, permettent à partir de silicium pur ou de tétrachlorure de silicium d'avoir accès à de nombreux composés silylés.

1.4 Formation du Métal-HMDS

L'hexaméthyldisiliazane contient un proton qui peut être arraché par une base forte pour donner du LiHMDS, NaHMDS, ou encore KHMDS. A noter que le LiHMDS est une base plus forte que le LDA. Bien sûr, les bases à base de HMDS sont encombrées.

 La notion la plus importante à retenir, concernant le silicium, est que :

  • le silicium stabilise les charges positives en b
  • le silicium stabilise les charges négatives en a

 

2. Stabilisation des carbocations en b

Pour une revue voir Chan Synthesis 1979, 761.

2.1 Série aromatique

Pour un exemple en synthèse voir plus loin. Pour la préparation des dérivés aromatiques silylés voir Effenberger et al Synthesis 1979, 841.

2.1.a Préparation de ces composés

 La méthode exposé ci-dessous ou une voie de synthèse parmi tant d'autres. C'est une silylation aromatique de composés aromatiques halogénés. A noter que du à sa très grande réactivité, l'espèce silylamétallique est générée in situ.

 Une autre approche, basée sur le même concept, envisage une préparation à partir d'un magnésien aromatique.

2.1.b Réactivité de ces composés

Les réactions en série aromatique avec le silicium se font selon un mécanisme SEAr de type classique.

En utilisant ces réactions de SEAr, on peut bien sur faire des réactions de SEAr 'classique' dans lesquelles le silicium va agir comme un hydrogène et donc être substitué par un électrophile. Cependant, en compétition avec cette réaction de substitution ipso, il y a toujours la polysubstitution. Cette réaction donnera donc un produit aromatique silylé.

Cette réaction est intéressante car elle permet d'avoir accès à des composés que l'on ne peut pas obtenir par réaction de Friedel et Crafts. En effet, la dibromation classique, sous-entendu par une réaction de Friedel et Crafts en présence d'un acide de Lewis, conduirait au composé orthopara dibromé. Ici par cette méthode on obtient le méta dibromé.

Etudions de plus près le mécanisme de cette dibromation :

A partir du composé orthodisilylé, il est possible d'obtenir les composés méta et para disilylés.

2.2 Série vinylique

En ce qui concerne les vinylsilanes, il y a deux types de réactivité, les deux exemples suivants illustre celle-ci. Dans le premier cas, le TMSCl qui est un électrophile va venir réagir avec le brome du carbone le plus nucléophile. Or le carbone portant le bromé vinylique n'est pas nucléophile, donc la substitution se fera sur le carbone portant le bromé allylique. Dans le second cas, on transforme le bromé vinylique en organomagnésien, ainsi le carbone vinylique devient plus nucléophile il est alors possible de faire la substitution en position vinylique et d'obtenir le vinylsilane.

2.2.a Protection des protons acétyléniques

Méthode qui permet de protéger un proton acétylénique et de réduire la triple liaison en double liaison Z :

2.2.b Réaction de Hudvlick

A noter que cette méthode n'est pas totalement régiosélective, elle dépend de la nature du groupement R. Néanmoins cette réaction permet d'obtenir des composés éthyléniques cis ou trans.

2.2.c Le proton en a d'un silicium est acide

Le même type de réaction peut avoir lieu, mais cette fois-ci sans addition de triéthylamine dans le milieu :

2.2.d syn-magnésiation

La syn-magnésation permet quant à elle de former un vinylsilane cis à partir d'un composé acétylénique :

2.2.e Halogénation

Il est très difficile de faire l'insertion de deux atomes d'iode sur deux carbones voisins, ce qui implique que dans le mécanisme ci-dessus l'on n’a qu'une seule voie possible. En revanche, une autre voie permet d'obtenir le composé iodé trans.

2.2.f Hydrosilylation

 Il est possible de former un vinylsilane à partir d'un alcyne terminal ou alcyne vrai, par hydrosilylation catalysé par l'acide chloroplatinique (Benkeser J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4365).

2.3 Série acétylénique

  • Réaction de Berkofler

Dans le composé A, il y a un groupe partant en b du silicium (c'est-à-dire l’atome de brome), d'où la réaction d'élimination.
Méthode douce de bromation des alcynes vrais : J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1999, 17, 1625.

2.4 Série allylique

Pour une revue voir Sarkar Synthesis 1990, 969 et 1101.

Exemple de formation d'un composé silylé allylique par oléfination de Wittig :

2.4.a Condensation de Diels-Alder

2.4.b Assistance par un acide de Lewis

Ici le composé silylé est un nucléophile, l'acide de Lewis (qui contient une lacune électronique) va rendre le carbonyle encore plus électrophile permettant ainsi l'attaque du nucléophile.

Dans ce dernier cas, on constate que l'on obtient toujours le composé syn.
Le cas suivant illustre l'action du nucléophile, qui vient s'additionner en 1,4 sur cette cétone a,b-insaturée.

A noter donc que dans ce cas on forme une décaline cis, voir Sakurai et al. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1673. Le produit cis est formé pour des raisons stéréoélectroniques. Dans le cas de cuprates, par exemple, c'est le composé trans qui est formé et ceci à cause de l'encombrement stérique.

Exemple en version intramoléculaire, voir Wilson, Price J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1124.

2.5 Formation des dicétones

2.5.a dicétones-1,3

C'est la réaction de Mukaiyama .

2.5.b dicétones-1,4

 Pour former ces composés, il faut utiliser la réaction de Nef . La formation de cette dicétone ce fait donc en deux temps. Dans une première étape il y a réaction entre l'énolate silylé, l'acide de Lewis et le composé nitro. Puis, la réaction de Nef, proprement dite, à lieu en milieu acide.

mécanisme :

2.5.c dicétone-1,5

 

3 Stabilisation des carbanions en a

3.1 Elimination de Peterson

Pour une revue sur le sujet voir Ager, D. J. Synthesis 1984, 384.

C'est une méthode stéréosélective, qui permet de faire des composés oléfiniques de stéréochimie Z ou E en fonction des conditions expérimentales utilisées.

L'élimination en milieu acide se fait en anti.
L'élimination en milieu basique se fait en syn.

 Lorsque l'on époxyde un vinylsilane, l'époxyde obtenu peut être ouvert par un nucléophile. L'action d'un cuprate est régiosélective et se fait sur le carbone portant le silicium.

 Dans l'exemple suivant, c'est le silicium qui ouvre l'époxyde, mais cette fois-ci, bien que l’on utilise une base, on obtient quand même le composé E. Car comme on l'a vu plus haut, avec une base on fait une syn élimination.

3.2 Epoxysilane

Dans ce cas la présence d'un groupe hydroxyle en b du silicium permet de faire une réaction d'élimination.

3.3 Acylsilane

 

4. Liaisons Silicium – Hétéroatome

4.1 Protection par un groupe silicium

Pour une revue sur le sujet voir Nelson et Crouch Synthesis 1996, 1031.

La protection se fait avec un silicium trisubstitué, c'est l'encombrement des groupes présents sur le silicium qui va déterminer la stabilité du groupe protecteur, son mode de déprotection, mais aussi le choix de la fonction alcool qui sera protégée. Un groupement silicium très peu encombré pourra protéger un alcool primaire plus facilement qu'un secondaire et qu'un tertiaire. Par contre un groupement fortement encombré ne pourra ni protéger un alcool tertiaire, ni un secondaire.

En théorie on peut déprotéger tous les éthers silylés de façon sélective, du plus fragile au moins fragile. De plus on note que pour un même éther silylé la déprotection est plus facile pour un alcool primaire que pour un secondaire.

Stabilité : Les éthers silylés ne sont pas très stables en milieu basique il est donc préférable d'éviter l'utilisation de composés tels que LiAlH4, ou NaH qui risqueraient de faire des migrations ou des déprotections.

Classement des groupes protecteurs, du moins encombré au plus encombré, mais aussi du moins cher au plus cher :

TMS (TriMéthyle Silane) TES (TriEthyle Silane) TBDMS ou TBS
(TerButyleDiMéthyle Silane)
TIPS
(TriIsopropyle Silane)
TBDPS
(TerButyleDiPhényle Silane)

 

Les alcools protégés par un silicium ne sont plus aptes à permettre une chélation, pour cela il est nécessaire de trouver d'autres groupements protections qui eux permettent la chélation. La basicité de l'oxygène des éthers d'énols silylés est réduite par rapport aux alcools ce qui change les paramètres des réactions assistés par des acides de Lewis.

4.2.a Formation

 L’une des méthodes les plus usuelles pour protéger un alcool par un groupe silylé consiste à utiliser R3SiCl plus une base telle que l’imidazole. La réaction peut se faire dans de nombreux solvants. Dans le DMF elle est en générale "très" rapide, en revanche elle l'est moins dans des solvants tels que le THF ou le dichlorométhane. Bien que pour certains composés, les phénoliques par exemple, la protection de l'hydroxyle aromatique dans le DCM peut prendre juste 5 minutes. Un autre avantage au DCM et au THF, c'est qu'ils permettent la précipitation des sels (Imd.HCl, ou Et3N.HCl, ou R3N.HCl) le traitement de la réaction devient alors facile puisqu'une simple filtration suffit. Par ailleurs, il est à noter que les triflates (R3SiOTf) sont en générale plus réactif que les chlorés correspondant (R3SiCl).

4.2.b Mécanisme

Activation : Comme on vient de le voir l'imidazole est utilisé pour piéger l'acide chlorhydrique former au cours de la réaction de protection. Cependant, il est aussi postulé que l'imidazole formerait avec le chlorosilane une espèce activée qui faciliterait l'étape de protection.

4.2.c Déprotections

 Par un ion fluorure tel que TBAF (n-Bu4N+F-) ou HF ou HF.Pyridine (de même pour HF.Et3N) ces deux derniers étant plus doux que HF.

En milieu acide, le groupement TMS est particulièrement sensible à une source de proton et la déprotection intervient selon le mécanisme suivant : l'oxygène est tout d'abord protoné pour former un groupe partant. Ensuite, l'attaque nucléophile de l'eau (provenant de H3O+) sur le silicium, permet de libérer l'alcool.

4.2.d Stabilité des groupements silylés

  • en milieu acide

  • en milieu basique

4.2.e Utilisations des groupements protecteurs

4.3 Liaison Si-X

La liaison silicium – iode permet de rompre la liaison oxygène – carbone pour les fonctions éther. Il est donc possible d'utiliser TMS-I pour déprotéger un alcool protégé sous forme d'éther.

Formation de TMSI

Utilisation de TMSI

4.4 Réaction de Tamao

A partir de silane il est possible de former des alcools : (ATTENTION : cette réaction ne peut avoir lieu que si et seulement si il y a un groupement aromatique sur le silicium) ou plus exactement un groupe électroattracteur. Tamao K. et al. Organometallics 1983, 2, 1694 et Tetrahedron 1983, 39, 983.

Mécanisme : ce mécanisme a déjà été abordé dans la partie sur la stabilisation des carbocations en b du silicium en série aromatique. Ici l’électrophile est l’ion Br+ et le nucléophile est le peracide. Pour un exemple en synthèse voir Synlett 1998, 613.

A noter que pour que la réaction de Tamao est lieu, il faut un silicium activé ce qui est le cas avec des groupements éthoxy par exemple.

mécanisme :

Lors de cette réaction d'oxydation, la stéréochimie du carbone portant le silicium est conservé lors de la formation de l'alcool. Woerpel et al. Synthesis 2002, 2778.

 

5. Réarrangement de Brook

5.1 Généralités

Le réarrangement de Brook  est la migration du silicium (du carbone vers l’oxygène). Pour une revue voir Moser, W. M. Tetrahedron 2001, 57, 2065-2084.

Exemple concret :

Mécanisme :

D'après ce mécanisme, on constate que la force de la liaison Si-O est supérieure à la force de la liaison Si-C.

Bien sûr, tout dépend de la quantité de base que l’on utilise pour cette réaction :

 A noter que le réarrangement de Brook, n’apporte pas grand-chose en soit, sauf si l’anion intermédiairement est piégé par un électrophile.

5.2 Exemple en synthèse

 Voir Amos Smith III Org. Lett. 2005, 7, 3247-3250. Le réarrangement à lieu au cours d'une séquence de couplage de Linchpin à trois composant. Lors de cette séquence, la dernière étape est faite dans le DME (1,2-diméthoxyéthane) ce qui permet de déclancher de réarrangement de Brook et donc de finir la couplage.

 

6. Couplage de Hiyama

 Le couplage de Hiyama n'est autre que la version verte du couplage de Stille. Ainsi, l'étain est remplacé par le silicium, voir _Pure and Appl. Chem. 1994, 66, 1471-1478; Chem. Lett. 2002, 138; J. Org. Chem. 1988, 53, 918-920; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11577-11585.

 La liaison C-Si est bien moins polarisée que les liaisons C-Sn, C-B, C-M ce qui rend le couplage plus difficile il est donc nécessaire d'utiliser des silicium "activé", pour permettre la polarisation de cette liaison.

Exemples de silicium "activé" :

 Exemples de couplage de Hiyama :

 


1. Généralités

La chimie de l'étain est très développée, aussi bien en chimie "classique" qu'en chimie sur support solide. Nous n'aborderons dans ces pages que l'aspect chimie classique. La chimie de l'étain se partage en trois grandes parties :

  • Les réactions d'échange métal -étain
  • La chimie radicalaire (dont nous n'aborderons qu'un seul exemple dans cette page, ce point étant largement développé dans le chapitre sur les réactions radicalaires)
  • Les réactions de couplage

2. Réaction d'échange étain - lithien

            Grâce à cette méthode de synthèse, il est possible de préparer des substrats de type Bu3SnR avec un R quelconque (vinyl, benzyl, alkyl, CH2OR'). Puis, par action d'un organolithien (ici le butyllithium) sur ce stannane on obtient l'organolithien voulu.

            Par cette méthode il est ainsi possible de préparer des composés tels que LiCH2OR' sans passer par des substrats comme ClCH2OR' qui sont réputés pour être cancérigène.

Exemple d'application de cette méthodologie, le lithien ainsi obtenu est ensuite fonctionnalisé en cuprate pour réagir sur la cétonea,b‑insaturée.

3. Réactions radicalaires

            Les composés de l'étain et notamment Bu3SnH sont largement utilisés en chimie radicalaire, ils permettent de faire un grand nombre de réactions (voir le chapitre des réactions radicalaires) comme par exemple de réduire des fonctions cétones en alcools.

4. Réactions de couplage

            L'autre grand type de réaction, c'est la réaction de couplage aussi connue sous le nom de réaction de Stille. Pour cela on prend deux molécules, la première contient une partie avec d'étain (c'est-à-dire un groupe SnBu3), la seconde est en général une molécule contenant un atome d'halogène, mais il est a noter que la réaction peut aussi avoir lieu dans le cas d'un groupe OTf. A noter que la réaction peut avoir lieu aussi bien en version intermoléculaire qu'en version intramoléculaire. J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508.

Ce type de réaction est assisté par des sels de palladium, ces sels sont en général de type Pd(PPh3)4, Pd(PPh2)Cl2.

Le mécanisme invoqué est le suivant :

            Exemples d'applications en version intra et intermoléculaire :

 

5. Réduction d'alcyne en vinylstannane

La réduction décrite par Guibé (J. Org. Chem. 1990, 55, 1857) et Pattenden (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 2417) permet de réduire des bromoalcynes pour donner des vinylstannes de stéréochimie E.

Les bromoalcynes sont préparés à partir des alcynes correspondant par action de NBS en présence de nitrate d'argent (Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1984, 727).

 

6. Echange Halogène – Etain

Les réactions suivantes sont des réactions d'échange entre l'étain et un halogène :

 

Le bore est un composé dont la chimie est très répandue. Il permet de très nombreuses réactions telles que des couplages, des réductions, etc… Son utilisation présente de nombreux avantages notamment au point de vue de sa non-toxicité. Il pourra facilement être utilisé pour la synthèse de médicaments, contrairement à d'autres composés comme les composés à base d'étain qui sont toxique et donc ne sont pas recommandés.

  • Nomenclature :
    BH3, BR3 : Boranes
    B(OH)3 : Acide borique
    RB(OH)2 : Acide boronique
    R2B(OH) : Acide borinique
    R4B- : Boronates

Les composés tels que BH3 possèdent une lacune électronique (ce sont des acides de Lewis) et ont tendance à être très réactifs. Ils réagissent avec eux-même2H6. Pour éviter cela certains d'entre eux sont vendus sous forme d'un complexe stable : BH3.THF, BF3.OEt2, BH3.DMS, … pour former des dimères ; ainsi on obtient facilement B

  • Méthodes de préparation et encombrement :

Le point qui nous intéresse le plus est l'encombrement sur le Bore. En effet, dans une partie des réactions que nous allons voir, nous étudierons l'addition du bore sur une insaturation. La régiosélectivité de cette addition dépend de l'encombrement sur l'atome de bore, ou plus exactement l'accessibilité de la liaison B‑H. Il sera donc nécessaire de bien choisir le borane, avant de faire une quelconque addition.

Sia2BH ou (Siamyle)2BH se sont des groupes très encombrants.

9-BBN

Diisopinocamphenylborane noté (iPc)2BH

Théxyleborane

Notes :

  • L'encombrement du 9-BBN est moindre que celui du composé Sia2BH.
  • Le Théxyleborane est monosubstitué car il est très encombré.
  • Les composés tels que RR'BH ne sont pas stables très longtemps, ils doivent être utilisés rapidement.
  • La liaison C-B est très solide, il faudra voir à la rendre plus faible, pour éliminer le Bore. Les acides minéraux tels que HCl et H2SO4 ne donnent pas l'hydrolyse.
    • Rupture de la liaison C-B

Rupture pour former un alcane :

Rupture pour former un alcool :

    • Oxydation des boranes : on peut faire l'oxydation chromique directement, si on fait un alcool secondaire on passera directement à la cétone.

Oxydation des boranes terminaux : oxydation en acide carboxylique.

 

 

Hydroboration des alcènes

Il s'agit en fait de réactions d'addition sur la double liaison. De façon générale, on note que le bore est capable de s'additionner sur les insaturations de façon à donner des réductions de ces dernières que ce soit C=C ; CºC ; C=O.

Régiosélectivité : Plus le système éthylénique est encombré et plus l'hydroboration est difficile. De plus on note que pour avoir une bonne régiosélectivité il est nécessaire d'utiliser un borane encombré.

L'exemple suivant est plus marquant, il illustre l'hydroboration d'une double liaison Z. Dans un premier cas on utilise BH3 ou plus exactement le dimère B2H6. La régiosélectivité est mauvaise mais légèrement en faveur de l'addition sur le site le moins substitué. En revanche, lorsque l'on utilise le 9-BBN, borane plus encombré, la régiosélectivité est quasi totale. On dit alors que l'hydroboration par le 9-BBN est régiosélective.

  • Chimiosélectivité : Il est aussi possible d'additionner un borane sélectivement sur une double liaison par rapport à une autre. En effet, comme nous l'avons vu précédemment, une double liaison moins encombrée est plus réactive qu'une liaison plus encombrée.

L'exemple ci-dessus nous montre l'exemple de la chimiosélectivité pour l'addition du borane. En effet, ici on a le choix entre une double liaison monosubstituée et une autre trisubstituée. L'hydroboration se fait sur la double liaison la plus accessible

  • Mécanisme de la syn-addition

  • Transfert de chiralité sur les alcènes : à noter que lorsque l'on part d'un alcène trans, les excès sont moins bons. Pour introduire la chiralité, on utilise un borane chiral à savoir le diisopinocamphénylborane noté (iPc)2BH.

 

Réactions sur les alcynes

Si les boranes sont trop encombrés, il ne s'additionne qu'une fois sur l'insaturation.

Réduction de la triple liaison en double liaison de stéréochimie Z. La nature de R' est variable, ce peut être une chaîne alkyle, un atome d'iode, un acide carboxylique, un alcool primaire, un groupe SiMe3.

Dans cet esprit, il est possible d'additionner un brome sur la double liaison à l'aide d'un borane. Pour cela on utilise directement un borane bromé. Dans ce cas la liaison B-H n'existe plus et est remplacé par une liaison B-Br. (J. Am. Chem. Soc.2001, 123/35, 8593-8595)

  • Problèmes liés à l'iode : Ici on va étudier de plus près l'ordre d'addition des réactifs. De cet ordre dépend la stéréochimie de l'insaturation sur le substrat final. Dans le cas A, le méthylate va venir se mettre sur bore pour former un borate, puis l'iode (sous forme ICl) s'additionne la double liaison. Dans le cas B, l'iode vient en premier s'additionner sur la double liaison, puis le méthylate va sur le bore.

  • Ates complexes : Le mécanisme invoqué est plutôt simple, dans un premier temps l'ion hydroxyle vient sur le bore et forme un borate, qui est un bon groupe partant. Ensuite l'iode arrive et fait une classique SN2. I- est le nucléophile et (iPc)2(OH)B- est le nucléofuge.

 

 

Régiosélectivité des composés comportant un hétéroatome en position vinylique ou allylique

Hétéroatomes en position vinylique : Les effets électroniques (inductifs et mésomères) ont une influence sur la régiosélectivité de l'hydroboration.

Effet inductif attracteur

Effet mésomère donneur

Cas des réactions d'éliminations : Ici on a une syn-élimination ;de même il est possible de la même façon d'obtenir des alcènes Z-disubstitués.

  • Hétéroatomes en position allylique :

 

 

Hydroboration des dérivés carbonylés

  • Il est possible de réduire un aldéhyde grâce à un composé du bore, mais la réduction d'un aldéhyde se fait à la même vitesse qu'un alcène. Il est donc nécessaire de faire attention à la chimiosélectivité sur un substrat donné.

  • Réduction chimiosélective : Chimiosélectivement on va réduire un ester en alcool par NaBH4, la fonction acide restera inchangée. Dans l'autre cas, on va réduire la fonction acide en alcool par BH3. Dans les deux cas on aura une réaction d'estérification (dans ce cas précis une lactonisation).

Note importante : En général, le borohydrure de sodium ne réduit pas un ester (voir tableau ci-dessous). Néanmoins, il existe quelques exceptions, la réaction ci-dessus en est un bon exemple.
NaBH4 réduit les esters phénoliques et notamment ceux qui sont électroattracteurs. Mais la réduction de l'ester est une réaction si lente qu'il est en général possible de réduite une fonction aldéhyde ou cétone dans une molécule contenant une fonction ester, sans toucher à cette dernière.

  • Réactifs qui permettent de réduire un acide en aldéhyde :

  • Réduction des céto-alcools en syn-diols : Prasad et al, Tetrahedron Lett.1987, 155-158.

Le mécanisme fait intervenir le bore avec la fonction carbonyle :

  • Réduction de Mildland (Utilisation des alpines boranes) : Réduction des systèmes carbonylés avec un bore qui ne contient pas d'hydrogène.

Il existe deux composés du bore, qui sont fort intéressant. Le L-SélectrideLiBH(secBu)3) et le K‑Sélectride (KBH(secBu)3). Tous deux permettent de réduire des dérivés carbonylés en alcools. Ils sont très intéressants pour la réduction des cétones cycliques. (

Le L-Sélectride, permet donc de favoriser une attaque de type équatoriale.

La théorie veut que lorsqu'on fait une réduction d'un dérivé carbonylé par NaBH4 ou KBH4 on peut additionner ¼ d'équivalent de borate par rapport au carbonyle. En effet, il va y avoir addition de 4 carbonyles sur un bore.

Ca c'est la théorie, car en pratique, on sait que l'addition d'un carbonyle sur le bore est facile. Deux carbonyles ça va encore. Trois ça devient dur. Mais Quatre !! Ce n’est pas la peine d'y penser. Voilà pourquoi on met toujours un excès de borate (2-3 équivalents).

 

 

Réduction énantiosélective de cétones en alcools (Oxazaborolidines de Corey)

Corey et collaborateurs, proposent la réduction énantiosélective de cétones en alcools (Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986). Pour cela ils utilisent des oxazaborolidines, c'est-à-dire des aminoalcools cycliques et un composé du bore. Ces oxazaborolidines sont souvent noté CBS pour Corey, Bakshi, et Shibata.

Le mécanisme proposé pour cette réduction est le suivant :

Pour connaître la configuration de l'alcool obtenu lors de la réduction, il suffit de suivre la relation suivante :

Pour les cétones acycliques RL peut être : Aryle, TMS, tributylstannyl, alkyl, CX3, CºCR
Pour les cétone cycliques a,b-insaturés  RL peut avoir une chaîne alkyle sur la double liaison, ou un halogène

 

Transposition Carbone-Bore-Carbone à Carbone-Carbone-Bore

 

 

Réactions de couplages

  • Couplage de Suzuki :

Base : Ba(OH)2, Na2CO3.
Y2 : 9-BBN, (OH)2, (OR'')2.

Réductions en tous genres

Réduction des diverses fonctions organiques par des composés du Bore.

  • Ordre de réactivité des différentes fonctions face à la liaison B-H.

Fonctions

NaBH4 ou KBH4

dans EtOH

BH3.THF

9-BBN

LiBHEt3

si on travail dans un mélange DMF/THF

Pas de réduction

si on travail dans l'éthanol

Pas de réduction

Pas de réduction

Pas de réduction

Marche plus ou moins bien

Pas de réduction

Marche plus ou moins bien

Marche plus ou moins bien

Pas de réduction

Marche plus ou moins bien

Pas de réduction

Pas de réduction

Pas de réduction

Marche plus ou moins bien

Marche plus ou moins bien

Pas de réduction




Généralités

Les réactions d'oxydation en chimie organique sont classées selon 5 catégories :

  • Les réactions faisant intervenir le départ d'atomes d'hydrogène :

  • Les réactions impliquant la rupture d'une liaison C - C :

  • Les réactions impliquant le remplacement d'un atome d'hydrogène par un atome d'oxygène :

  • Les réactions dans lesquelles un atome d'oxygène est ajouté au substrat :

  • Les réactions de couplage oxydant :

Le tableau ci-dessous résume l'état d'oxydation des différentes fonctions en chimie organiques. Les fonctions sont classées des moins oxydées vers les plus oxydées.

 

Les réactions faisant intervenir le départ d'atomes d'hydrogène

Il est à noter que la réaction se fait d'autant mieux que l'on part du cyclohexène ou du cyclohexadiène. La réaction conduit à un composé aromatique c'est-à-dire un gain d'énergie. La réaction se fait en présence d'un composé capable de réagir avec l'hydrogène formé, évitant à celui-ci de réagir avec le composé aromatique formé.

Les réactions d'oxydation les plus connues faisant intervenir le départ d'atomes d'hydrogène sont les réactions d'oxydation des alcools :

Pour faire ces oxydations il existe un très grand nombre d'agents d'oxydation, dont voici un bref résumé :

  • Oxydation au chrome : A noter que le chrome est un composé toxique et polluant donc on l'utilise de moins en moins. Les composés chromés suivants sont classés du plus oxydant au moins oxydant. Les plus oxydants oxyderont les alcools primaires directement en acides carboxyliques, tandis que les moins oxydants permettront de s'arrêter à l'aldéhyde.

Abréviation

Nom / Notes

Formule développée

H2SO4 / CrO3

Réactif de Jones

 

CrO3 / Pyridine

Réactif de Collins

 

PCC

Pyridinium ChloroChromate

PDC, DMF

Pyridium DiChromate : Dans ce cas on va jusqu'à l'acide carboxylique.

PDC, CH2Cl2

Dans ce cas on s'arrête à l'aldéhyde.

 
    • Mécanisme de l'oxydation au chrome : c'est un mécanisme faisant intervenir une b-élimination.

  • Oxydation de Moffat :

Oxydation de Dess – Martin : Le réactif de Dess – Martin permet d'oxyder un alcool en dérivé carbonylé. Il est couramment utilisé pour oxyder les alcools primaires en aldéhyde, mais il existe quelques exemples d'oxydation d'alcools secondaires en cétones. Le détail du mécanisme est donné au chapitre sur les alcools.

Plusieurs avantages sont à noter :

  • Large gamme de solvants d'utilisation (Dichlorométhane, Toluène, Benzène, …).
  • Ce sont des conditions d'oxydation douces, il n'y a pas de risque d'épimérisation d'un centre en a de l'alcool.
  • Le traitement de la réaction est facile, il suffit d'hydrolyser par NaHCO3 et Na2S2O3.
  • Contrairement aux oxydations de Swern et Moffat, c'est inodore

La préparation du réactif de Dess - Martin (DMP pour Dess - Martin Periodinane) se fait à partir de l'acide ortho-iodo benzoïque :

Récemment, Santagostino et ses collaborateurs ont apportés une modification à la première étape cette préparation (J. Org. Chem. 1999, 64, 4537-4538). En effet, ils préconisent l'utilisation de 1.3 équivalent d'oxone (2KHSO5/KHSO4/K2SO4) dans l'eau à 70°C pendant 3 heures. Cette méthode présente un avantage considérable, puisqu'elle permet de s'affranchir de l'utilisation de KBrO3 qui est un agent cancérigène et surtout on évite la formation de Br2 qui est très toxique.

A noter que l'IBX, formé au cours de la préparation, peut lui aussi être utilisé comme agent d'oxydation. Néanmoins ce réactif présente l'inconvénient de ne pouvoir s'utiliser que dans le DMSO, d'un autre côté des mélanges avec des cosolvants (THF, AcOEt, CH3CN, …) sont possibles.

Cependant ce réactif d'oxydation est très intéressant à deux égards : (Wirth, T.; Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2812-2814.)

  • L'IBX est capable d'oxyder des alcools sur des substrats comportant des fonctions amines et sulfures, ce qui n'est pas toujours le cas du DMP.
  • L'IBX est capable d'oxyder un diol-1,2 en dicétone ou en céto-alcool, alors que la plupart du temps le DMP rompt la liaison C-C des diols-1,2.

Dans le même ordre d'idée il est possible d'oxyder, avec l'IBX, des diols 1,4 ce qui conduit à l'obtention de g-lactols. Ce qui était jusqu'àlors impossible en une seule étape. Corey et Palani, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3485.

Le grand avantage de l'IBX réside dans le fait de pouvoir oxyder des aminoalcools en dérivés amino-carbonylés et ceux-ci que l'on ait des amines primaires, secondaires, ou tertiaires. Dans le cas des amines primaires et secondaires, il est nécessaire de recourir à l'addition de 1-1.15 équivalent d'acide trifluoroacétique pour protoner l'azote. Dans le cas des amines tertiaire, bien que la protonation soit inutile, il est néanmoins conseillé d'y recourir afin de diminuer le temps de réaction.

L'autre avantage de l'IBX réside dans le fait qu'il puisse faire des réactions d'oxydation d'alcool directement en dérivé carbonylé a,b-insaturé (Nicolaou, K. .C.; Zhong, Y. –L.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7596-7597).

Pour cela il est nécessaire d'ajouter un excès d'IBX, en effet l'opération se fait en deux étapes. La première consiste en une oxydation de l'alcool en dérivé carbonylé, et forme en même temps l'IBA (issu de la réaction de l'IBX avec l'alcool). L'IBA est un produit issu de l'oxydation, mais n'est pas une espèce oxydante. L'excès d'IBX permet donc se fixer sur la forme énol du carbonyle pour conduire à nouveau à la formation d'IBA mais aussi du carbonyle a,b-insaturé. Cette réaction n'est possible que si en b du carbonyle il y a un hydrogène.

  • Oxydation d'Oppenauer : Cette réaction permet d'oxyder un alcool en dérivé carbonylé (cétone ou aldéhyde) par action d'une base (Al(Oi-Bu)3) en présence d'une cétone (ici l'acétone). A noter que dans cette réaction, la cétone est réduite alors que l'alcool est oxydé.

Mécanisme

Le même type de réaction existe aussi sous le nom de réduction de MeerweinPondorfVedleg et permet de réduire un carbonyle en alcool en présence d'un alcool (souvent l'isopropanol).

  • Réactions d'époxydation : Les époxydes peuvent être formés de deux façons, soit par action d'un agent d'oxydation sur une double liaison, soit par substitution nucléophile intramoléculaire.

Formation indirecte

Formation directe

Le mécanisme invoqué lors de la formation directe est un mécanisme de type électrophile. Il est possible d'accélérer la réaction en enrichissant la double liaison à l'aide de groupes donneurs d'électrons. En revanche si on a des groupes attracteurs d'électrons, alors la réaction est plus difficile avec les peracides usuels et il est nécessaire d'avoir recours à des peracides plus exotiques.

Les peroxydes sont eux aussi de très bons agents d'époxydation : (TBHP : tert-ButylHydroPeroxyde)

En effet dans le cas suivant l'utilisation d'un peroxyde permet d'oxyder la double liaison la plus riche en électrons, mais de plus si l'on avait utilisé un peracide une autre réaction compétitive aurait eu lieu.

Un dernier cas semble extrêmement intéressant, c'est le cas des alcools allyliques. En effet, il est possible d'oxyder ces alcools (voir l'époxydation de Sharpless dans le chapitre sur les alcools), mais surtout, par action d'une base on peut former un alcoolate qui va pouvoir réagir sur l'époxyde, c'est ce que l'on appelle le réarrangement de Payne (Payne, G. B. J. Org. Chem. 1962, 27, 3819).

 

 

Réaction impliquant la rupture d'une liaison C-C

Oxydation par le tétraoxyde de ruthénium (Sharpless et al, J. Org. Chem. 1981, 46/19, 3936-3938). Cette technique d'oxydation permet de transformer, par exemple, un cycle aromatique en un acide carboxylique.

Mais il est à noter que d'autres fonctions peuvent aussi subir une oxydation. Dans certaines conditions l'oxydation peut même être chimiosélective.

Dans ce cas le cycle aromatique n'est pas touché et ce à cause de la "faible" quantité de NaIO4.

Autre exemple :

D'autres exemples tout aussi surprenant et utilisant d'autres proportions en RuCl3.H2O et NaIO4, ont aussi été décrits. (Martin et al, J. Org. Chem. 1990, 55/6, 1928-1932)

Coupure oxydante de la double liaison

Coupure oxydante du diol. Attention, dans ce cas ni le centre asymétrique, ni l'aromatique ne sont touchés

Dans le cas suivant la nature des substituants sur l'aromatique intervient. Dans un cas on a une chaîne aliphatique avec un effet inductif donneur. Dans l'autre cas on a un carbonylé avec un effet mésomère attracteur. L'oxydation est donc chimiosélective.

  • Coupure de la liaison C-C dans le cas des diols :

Cas de la coupure oxydante d'une double liaison par action de tétraoxyde d'osmium OsO4, à noter que le métal est en quantité catalytique et qu'il est nécessaire de le régénérer en fin de réaction par action de periodate de sodium (NaIO4).

Mécanisme dans le cas de Pb(OAc)4 : Cette méthode marche bien sur les cycles dans le cas des diols cis et trans alors que HIO4 (ou NaIO4) ne marche que dans le cas des diols cis (car il y a formation d'un cycle avec l'iode, ce qui n'est pas le cas pour le plomb).

Rapidité de la réaction pour plusieurs diols :

A ce stade il apparaît important de faire un petit résumé: En effet il y a une différence entre dihydroxylation et coupure oxydante de la double liaison. Même si ce sont les mêmes réactifs il existe quelques différences dans les quantités utilisées.

La réaction A se fait en deux étapes :
1. Dihydroxylation de la double liaison par OsO4, comme dans le cas de B.
2. Le diol est ensuite coupé (clivé pour faire plus moderne) par NaIO4 qui en plus régénère OsO4.

Autre exemple (oxydation de Lemieux – Von Rudloff)

  • Coupure d'une double liaison C-C par l'ozone : Cette réaction a déjà été abordée dans le chapitre sur les alcènes. Dans la première étape il se forme un ozonide, l'ozonide est ensuite réduit pour donner divers dérivés.

En pratique, cette réaction s'effectue à –78°C où l'on fait buller, dans le milieu réactionnel, de l'oxygène contenant de l'ozone (à 3% ou plus). A bout de quelques minutes la solution devient bleue persistante. Ce qui signifie que l'ozone est en excès et que l'ozonide est formé, il ne reste plus alors qu'à le réduire.

 

Réactions impliquant le remplacement d'un hydrogène par un oxygène

  • Oxydation des composés aromatiques : Dans cette réaction on constate que peu importe la nature de la chaîne latérale (aliphatique), elle est coupée pour donner l'acide benzoïque.

Un oxydant plus doux permet quant à lui de s'arrêter à l'aldéhyde :

  • Oxydation des oléfines en aldéhyde ou cétone : Lorsque l'oléfine est l'éthylène, cette réaction porte le nom de procédé Wacker. CuCl2 est un cooxydant qui permet en fin de cycle catalytique de réoxyder le palladium.

Mécanisme du procédé Wacker, qui reste adaptable à tout autre type d'oléfines (dans le cas de l'éthylène, on obtient après oxydation l'éthanal) :

A noter que la réaction marche d'autant mieux que l'on a une oléfine la moins substituée possible. En effet le palladium se coordine le mieux sur une oléfine la moins substituée. De plus la réaction est régiosélective, le groupement hydroxyle (dû à l'introduction de l'eau comme nucléophile externe) vient se mettre sur le carbone le plus substitué.

  • Oxydation des amines en dérivés carbonylés :

Les amines primaires peuvent être oxydés en imines par action de l'ion Ag2+ formé in situ. L'imine intermédiaire est alors hydrolysé par NaOH pour donner le carbonylé correspondant. De la même façon on peut partir d'une amine pour obtenir un dérivé gem-dihalogéné. La seule condition consiste à partir d'une amine primaire avec des chaînes R1 et R2 alkyle primaire.

 

Réaction où un oxygène est ajouté au substrat

  • Oxydation du soufre en sulfoxyde et en sulfone

Chose importante à noter, les sulfoxydes sont des composés chiraux. Le soufre du sulfoxyde est un centre asymétrique (ou centre stéréogène), on aura donc deux énantiomères (ou deux diastéréoisomères si la molécule de départ est chirale).

L'oxydation du sulfoxyde en sulfone est plus difficile à faire, c'est pour cette raison que l'on isole facilement les sulfoxydes.

  • Réaction de Baeyer-Villiger : Cette réaction forme un ester et c'est le groupement le plus riche en électrons qui migre. (tertiaire > cyclohexyle > secondaire > phényle > primaire > méthyle). Le réarrangement, aussi appelé migration [1,2], se fait avec une totale rétention de stéréochimie pour les groupes R1 et R2.

Mécanisme de la réaction :

 

Réactions de couplage oxydant

Les réactions de couplage oxydant les plus répandues sont des réactions de dimérisation :

Il y a dans ce cas formation d'une liaison S-S ce qui est important pour les protéines. On parle alors de pont disulfure. Le mécanisme de cette réaction est de type radicalaire, on va générer des radicaux RS° qui vont réagir entre eux pour former le produit de dimérisation


Généralités

Les réactions de réduction sont souvent difficiles. En effet, les molécules organiques possèdent souvent plusieurs fonctions susceptibles d'êtres réduites. Il est alors nécessaire de choisir le réactif ad hoc qui permettra de réduire la fonction désirée sans toucher aux autres.

Comme pour les oxydations, il existe plusieurs catégories de réaction de réduction :

  • Les réactions impliquant le remplacement d'un oxygène (ou d'un halogène) par un hydrogène (ex : un groupe C=O est remplacé par un CH2).
  • Les réactions dans lesquelles un oxygène est enlevé du substrat et donc remplacé par rien (ex : passage de R-S(O)-R' à R-S-R').
  • Les réductions par addition d'hydrogène.
  • Les réactions par rupture de liaison (ex: passage de R-O-O-R' à R-OH).
  • Les couplages réducteurs (réaction de couplage par action des métaux dissous).

Le tableau suivant résume la tolérance des diverses fonctions organiques en fonction de quelques agents de réduction :

Fonction

NaBH4

BH3

9-BBN

LiAlH4

AlH3

H2 cat.

Pas de réaction

Pas de réaction

 

Pas de réaction

Pas de réaction

Pas de réaction

Marche +/-

Pas de réaction

Marche +/-

Marche +/-

Pas de réaction

 

Pas de réaction

Marche +/-

Pas de réaction

Pas de réaction

Pas de réaction

Pas de réaction

 

Pas de réaction

Pas de réaction

Pas de réaction

D'après le tableau suivant, on constate que la réduction fait intervenir de l'hydrogène. Une réaction de réduction est donc un transfert d'hydrogène soit sous forme H2 (c'est le cas de la réduction catalytique), soit "H-" (c'est le cas des hydrures comme LiAlH4 et NaBH4) soit H· (c'est le cas de la chimie radicalaire, non évoquée dans ce tableau), soit encore des transferts d'électrons ou un transfert chimique.

 

Réactions impliquant le remplacement d'un oxygène (ou un halogène) par un hydrogène

Pour faire ces réactions de transfert d'hydrure il existe divers réactifs dont les plus courants sont ici rangés par ordre de réactivité :

En théorie le bore est capable de donner 4 hydrogènes, mais ça c'est la théorie, car en pratique ce n'est pas le cas. En effet, lorsque le bore donne un hydrogène, il fixe un oxygène et donc l'encombrement autour de l'atome de bore devient de plus en plus important. Conclusion: en pratique on utilise toujours 2 équivalents d'agent de réduction.
A partir de LiAlH4, il est possible de créer des espèces du type LiAlH(XR)3 où X est un hétéroatome. Ces espèces sont intéressantes car elles vont permettre une meilleure sélectivité selon la théorie HSAB développée au chapitre sur les dérivés carbonylés.

LiAlH(OMe)3 est un réactif plus dur que LiAlH4 (toujours selon la théorie HSAB), alors que LiAlH(SMe)3 est plus mou que LiAlH4.
Exemple pour la réduction d'une cétone a,b-insaturée :

On a vu précédemment, au chapitre sur les carbonyles, que les réactifs durs font une attaque 1,2 alors que les réactifs mous font une attaque 1,4.

Dernier point important à noter : LiAlH4, est insoluble dans le milieu, on aura donc une réaction en phase hétérogène. En revanche, les composés tels que LiAlH(XR)3 sont solubles dans le milieu réactionnel, on a donc une réaction en phase homogène.

Quelques exemples de réduction par l'hydrure "H-" :

  • Ouverture d'un époxyde par un nucléophile "H-"

  • Réduction asymétrique : En complexant l'espèce réductrice à un ligand chiral comme le binaphtol, il est possible de réduire une cétone achirale en alcool chiral (pour comprendre la chiralité due au ligand voir les chapitres de stéréochimie dans les généralités).

Le DiBAl (aussi noté DiBAlH, pour DiisoButylAluminiumHydrid) est lui aussi un agent de réduction mais pas aussi fort que LiAlH4, il est donc plus sélectif.

Cette réduction est d'autant plus intéressante que l'on voit que selon l'hydrure utilisé on peut réduire un ester soit en aldéhyde soit en alcool primaire. De plus en ajoutant un acide de Lewis, ici BF3.OEt2, il est possible de réduire l'ester en éther.

  • Sélectrides : Les sélectrides sont des boranes encombrés. Il existe 3 sélectrides le L-Sélectride LiBH(sBu)3, le N-Sélectride NaBH(sBu)3, et le K-Sélectride KBH(sBu)3.

L'exemple suivant montre comment, en encombrant l'atome de bore, on peut réduire sélectivement une fonction carbonyle par rapport à une autre. En effet, le borane étant déjà bien encombré, on va réduire le carbonyle le plus dégagé.

De même, sur les composés de type norbornanes (issus souvent des cycloadditions de Diels-Alder), il existe une face encombrée et une face dégagée. A nouveau la réduction se fera sur la face dégagée.

  • Réduction suivant un processus radicalaire : Par réaction radicalaire il est possible de réduire un alcool. La première étape consiste en la formation d'un alcoolate qui par réaction avec CS2 donnera un xanthate dont l'alkylation à l'iodure de méthyle va permettre d'avoir le substrat que l'on pourra réduire.

De même il est aussi possible par réduction radicalaire de réduire un dérivé halogéné. L'exemple suivant montre une de ces réductions en utilisant le TTMSS comme propagateur de radicaux, à la place de Bu3SnH. En effet, l'hydrure de tributyle étain est hautement toxique, mais d'un autre coté le TTMSS coûte environ 75€ le gramme...

A noter que bien que très intéressantes ces réductions radicalaires sont sujettes à caution. En effet, la chimie des radicaux est une chimie à part entière (voir le chapitre des réactions radicalaires), il est donc nécessaire de bien étudier le substrat à réduire avant de se lancer dans une réduction radicalaire, de façon à éviter les réactions parasites comme des cyclisations etc…

Le tableau suivant résume l'action des hydrures les plus courants :

Hydrure

Remarques

LiAlH4

C'est un hydrure très général, il réduit la plupart des groupes tels que : aldéhydes, cétones, les acides et leurs dérivés, les nitriles, les dérivés halogénés, les alcools propargyliques, certains dérivés nitro aliphatiques

A noter que dans le cas des dérivés nitro aromatiques, la réduction donne des diazos. De même, comme nous l'avons vu plus haut, la réduction de cétone a,b-insaturées donne un mélange de composés de réduction 1,2 et 1,4. De plus, la réduction d'ester sulfoniques donne souvent un mélange de composés où les liaisons C–O et S–O sont rompus.

LiAlH(OMe)3

D'après la théorie HSAB, LiAlH(OMe)3 est un réactif plus dur que LiAlH4, pourtant c'est un réducteur plus doux, c'est ainsi qu'on l'utilise pour la réduction des chlorures d'acides et des esters en aldéhydes, entre autres.

Les esters sont réduits moins facilement que les aldéhydes et les cétones. Pour les cétones a,b-insaturées on a essentiellement du produit de réduction 1,2.

LiAlH(OtBu)3

Même chose que pour LiAlH(OMe)3 mais grâce à la présence du groupe tBu ce réducteur est encore plus sélectif (réduction plus diastéréosélective pour les cétones).

Red-Al®

Son action est similaire à celle de LiAlH4. Néanmoins, ce composé est soluble dans les solvants organiques. Les nitriles sont réduits en aldéhydes, et les aldéhydes aromatiques en méthyles aromatiques.

La réduction des cétones a,b-insaturées se fait en 1,2, si l'on ajoute en plus du cuivre (I) alors on a une réduction 1,4.

NaBH4

Réducteur assez doux, qui permet de réduire les cétones, les aldéhydes, les chlorures d'acide ainsi que les imines, et les ions iminiums.

Les esters et autres dérivés d'acide réagissent lentement ou pas du tout. Les dérivés halogénés ne sont pas facilement réduits, quand aux époxydes leur réduction est très lente.

LiBH4

LiBH4 est plus fort que NaBH4, ce qui bien sûr engendre une plus faible sélectivité et ainsi LiBH4 permet de réduire les esters.

Zn(BH4)2

Même chose que pour NaBH4 la seule différence s'observant au niveau de la diastéréosélectivité de la réduction qui fait intervenir un modèle chélaté. Cette diastéréosélectivité est en générale supérieure à celle observée avec NaBH4.

NaBH4.CeCl3

Même chose que pour NaBH4, mais ici comme pour Zn(BH4)2 la réduction se fait avec un modèle chélaté.

L'autre grande différence avec NaBH4, c'est lorsque l'on réduit des cétones a,b-insaturées. En effet, avec NaBH4 on a un mélange 1,2 et 1,4 (1,4 en faible proportion). Alors qu'avec l'addition de CeCl3 on a essentiellement de l'addition 1,2.

MBH(O2R)3

M est un métal, et le groupe (O2R) est formé à partir de RCO2H. Bon agent de réduction pour les imines et les énamines. Son pouvoir réducteur dépend du solvant de la réaction ainsi que de la nature du groupe R.

A noter deux réactions parasites : Avec les amines une alkylation peut être observée, avec les alcènes on observe parfois des hydroborations.

LiBHEt3

Aussi appelé 'Super hydrure', c'est un agent de réduction fort. Il réduit les dérivés halogénés selon un mécanisme de type SN2. Il permet aussi de réduire les esters sulfoniques par rupture de la liaison C–O.

MBH(sBu)3

Ici M est un métal (Na, Li, K). Les sélectrides sont utilisés essentiellement pour réduire les aldéhydes et les cétones, ils sont utilisés lorsque l'on veut faire une réduction hautement diastéréosélective.

NaBH3CN

Permet des réductions à pH neutre voire pH acide. Ainsi les dérivés halogénés sont réduits à pH neutre, les aldéhydes et les cétones peuvent être réduits à pH = 4 ou plus bas encore. Les dérivés d'acide carboxylique sont non réactifs.

 

 

Réduction dans laquelle un oxygène est enlevé du substrat

Pour ce genre de réactions, à nouveau on pourra utiliser des hydrures tels que LiAlH4. C'est le cas notamment lorsque l'on veut réduire un sulfoxyde en thiol.

Les groupes nitro peuvent eux aussi être réduit mais cette fois par action d'hydrogène formé in situ.

 

 

Réduction dans laquelle des atomes d'hydrogène sont ajoutés au substrat (cas des insaturations carbonées)

La méthode la plus simple pour réduire une insaturation carbonée consiste à additionner de l'hydrogène sur cette insaturation. Si on part d'une triple liaison, il est très difficile par hydrogénation classique de s'arrêter à l'alcène. En revanche, en utilisant des catalyseurs spécifiques tel que le catalyseur de Lindlar (Pd + CaCO3) il est alors possible de réduire une triple liaison en une double liaison de stéréochimie Z. En ce qui concerne la double liaison de stéréochimie E il est possible de l'obtenir grâce à une réduction chimique.

Le cas suivant expose la réduction d'un diol propargylique, par action d'un réducteur ici le Red-Al® , on pourra réduire la triple liaison en une double de stéréochimie E. (Red-Al® : NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2) Selles, P. Lett, R. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4621-4625.

 

  • Réduction des doubles liaisons en simples liaisons

En compétition avec l'hydrogénation il y a toujours l'isomérisation. Pour limiter l'isomérisation on peut utiliser une double liaison moins encombrée. Plus la double liaison est encombrée et plus il y a risque d'isomérisation, et moins la double liaison est réactive vis-à-vis de l'hydrogénation.

Exemple de compétition entre l'isomérisation et l'hydrogénation :

La vitesse de la réaction influe sur la diastéréosélectivité, ainsi avec le nickel de Raney on a :

Il est donc plus facile de réduire, avec le nickel de Raney, un aldéhyde qu'un alcène qui est lui même plus facile à réduire qu'une cétone.

Le catalyseur de Wilkinson est un complexe de rhodium qui permet de réduire les oléfines en composés saturés.(l'étoile signifie que la double liaison peut être mono-, di-, tri- ou tétra- substituée.)

    • Formation du catalyseur :

    • Mécanisme d'action du catalyseur :

Le catalyseur de Crabtree est quant à lui un catalyseur de syn hydrogénation pour les groupes : -OH ; -CONR2; -COOR; -OR

Hydrogénation par transfert chimique : Pour cela on utilise le diimide que l'on forme in situ, c'est un agent de syn hydrogénation. Cette hydrogénation est stéréosélective sur la face la plus dégagée.

Méthodes de préparation du diimide :

A noter que cet agent de réduction permet aussi de réduire d'autres fonctions comme les cétones et les nitriles. Néanmoins on peut établir l'ordre de réactivité suivant :

 

Réduction par rupture de liaison

La section suivante aborde le cas de la réduction par rupture d'une liaison azote-oxygène. Dans le cas suivant la liaison rompue est remplacée par deux liaisons, une liaison azote-hydrogène et une autre oxygène-hydrogène. C'est le cas de la réduction des isoxazolidines :

Ici l'agent de réduction est du zinc métallique en milieu acide (Smith, C. J.; Holmes, A. B.; Press, N. J. Chem. Commun., 2002, 1214-1215).

Cas des peroxydes : Deux types de ruptures possibles, dans un cas on a une réduction avec formation de deux molécules d'alcool, alors que dans l'autre cas on a formation d'un éther.

Cas des disulfides : Dans ce cas on forme deux diols, mais il est à noter qu'il existe plusieurs agents de réduction tels que (LiAlH4, KBH(OiPr)3).

 

Couplages réducteurs (action des métaux dissous)

L'action des métaux dissous sur un carbonyle va permettre de générer un radical sur le carbone qui porte l'oxygène d'où la réaction de couplage entre les deux radicaux (voir le chapitre sur la chimie radicalaire).



 

 

 

 

Le but d’une protection est de préserver une fonction intacte. Ainsi, en protégeant une fonction on la préserve en l’empêchant de réagir. La fonction ainsi protégée n’est plus la fonction d’origine, elle ne réagit donc plus de la même façon vis-à-vis des différents réactifs. Il est alors possible de protéger une fonction réactive de façon de faire de nombreuses étapes d’aménagement fonctionnel sur d’autres parties de la molécule. Puis, lors d’une ultime étape de déprotection on récupère la fonction protégée précédemment. Il apparaît alors que les étapes de protection et de déprotection sont des étapes qui doivent se faire avec des rendements proches de 100%.

 

1. Protection des alcools

1.1 Protection en fonction acétal

1.1.a Protection

Pour cela on peut utiliser le DHP (DiHydroPyranne) :

Mécanisme de la protection au DHP :

Cette méthode présente l'inconvénient d'introduire un centre asymétrique. On aura donc deux diastéréoisomères ou des énantiomères, selon la nature du groupement R. Afin d’éviter ce problème, il est possible d’utilisé un autre type de pyranne comme le composé A.
Mécanisme de la protection à l’aide du composé A :

Comme nous l’avons vu chapitre sur les dérivés carbonylés, la protection se fait en milieu acide. L’acide utilisé est l’APTS ou acide para-toluène sulfonique. Bien que celui-ci possède une molécule d’eau il permet cependant de former l’acétal de même qu’il permet de le déprotéger. En revanche, l’acide chlorhydrique ne convient pas. En effet, celui-ci possède un contre ion qui est nucléophile et qui perturbe la réaction, ce qui n’est pas le cas de l’APTS.

1.1.b Déprotection

Les conditions classiques de la déprotections sont de l’eau et un milieu acide.

Exemple de déprotection : (Tetrahedron 2003, 59, 8989-8999)

1.1.c Résistance

La protection résiste : aux bases, donneurs de H-, oxydants non acide, [H2] catalytique, radicaux, réactifs nucléophiles, RMgX.
La protection ne résiste pas : H+/H2O

1.1.d Déprotection sélective

Les acétals cycliques sont plus stables que les acétals acycliques lors de l’hydrolyse :

 

1.2 Protection en fonction ester

La protection peut se faire à partir d'un acide carboxylique, mais dans ce cas la réaction est équilibrée, il faudra donc éliminer, du milieu réactionnel, l'eau formée au cours de la réaction de façon à déplacer l’équilibre dans le sens de la formation de l’ester (pour cela on peut utiliser un appareil de Dean-Stark, voir le chapitre sur les acides carboxyliques). Sinon, on peut utiliser un chlorure d'acide ou un anhydride, de façon à obtenir l’ester selon une réaction totale et donc avec le meilleur rendement.

1.2.a Protection

Le groupement X peut être un chlorure d'acide ou un anhydride, ou un groupe imidazole. En général, on active la réaction par introduction de 4-DMAP (4-diméthyle amino pyridine). L’utilisation d’un anhydride d’acide comportant un groupe trifluoro est aussi possible ainsi l’anhydride est plus réaction.
Le DCC est lui aussi un bon agent de couplage lors de cette réaction d’estérification.

1.2.b Déprotection

 Pour déprotéger les esters il existe trois grandes méthodes :

  • la première est l’hydrolyse en milieu acide aqueux.

La encore, comme dans le cas de la réaction d’estérification, on a un équilibre il sera donc nécessaire de déplacer l’équilibre dans le sens de la formation de l’alcool.

  • la seconde est la transestérification qui consiste à changer la nature de l’ester. Ici on forme l’ester méthylique.

  • la dernière méthode est identique à la première, c'est-à-dire que l’on à une hydrolyse mais cette fois-ci en milieu basique, c’est donc une saponification.

1.3 Protection en fonction éther oxyde

1.3.a Protection / Déprotection

  • Synthèse de Williamson  : La déprotection a lieu à l’aide de HI à température ambiante, ou bien en chauffant en présence de HBr, ou encore à l’aide d’un acide de Lewis comme BCl3.

  • Protection par l’isobutène : C’est une protection qui permet, lors de la déprotection, de former l’isobutène qui est un gaz ce qui facilite la purification du produit. La protection ne résiste pas : H+, anhydride acétique + FeCl3, BBr3

  • Protection par le groupement Trityle : C’est une méthode sélective des alcools primaires. En effet, le groupement trityle est très volumineux, ce qui le rend sélectif vis-à-vis de la protection. A noter que le mécanisme de formation est de type SN1. La protection ne résiste pas : H+, H+ / H2O, [H2] catalytique, CH3COOH chaud

Mécanisme de la protection :

  • Protection par un groupe allyle : C’est la même réaction que dans le cas de la formation d’un éther d’oxyde. Cependant, dans ce cas particulier, et afin de pouvoir faire l’étape de déprotection, il est nécessaire de ne pas utiliser d’hydrogène afin de ne pas réduire la double liaison. La première étape réside dans l'isomérisation de la double liaison, pour cela il existe deux méthodes. Puis l’éther d’énol (ou éther vinylique) est facilement hydrolysé en milieu acide.

1.3.b Mécanisme de déprotection des éthers vinyliques en milieu acide

1.4 Protection en fonction éther benzylique

La protection est une réaction de substitution nucléophile classique, le meilleur solvant pour cela reste le DMF (voir le chapitre sur les solvants). En ce qui concerne la déprotection, il existe plusieurs méthodes dont notamment l’hydrogénolyse ou bien encore l’action d’un acide de Lewis ou l’action des métaux dissout (Na/NH3liq. -40°C).

La protection résiste : bases, H-, oxydants (pas tous), radicaux (pas tous), RMgX
La protection ne résiste pas : [H2] catalytique, BCl3, acides de Lewis (FeCl3, SnCl4)

  • Cas du groupement PMB (paraméthoxybenzyle) : La déprotection de ce groupement se fait en milieu aqueux ou biphasique à l’aide de CAN (voir le mécanisme dans le chapitre sur les alcools) ou bien par le DDQ (dichlorodicyanoquinone).

1.5 Protection en éther silylé

L'avantage de cette méthode réside dans la protection sélective des alcools (I, II, III) en fonction de l'encombrement sur le silicium. Ainsi un groupe TMS (SiMe3) protègera plus facilement un alcool primaire (dégagé) qu'un tertiaire (très encombré). De même, pour deux éthers silylés identiques, il est plus facile de déprotéger celui qui est le moins encombré. Plus le silicium est volumineux et plus la réaction sera sélective en faveur des alcools les moins encombrés. Pour plus de détails voir le chapitre sur les composés du silicium. A noter que toutes les sources de fluor sont de bons agents de déprotection.

La protection résiste : bases, H-, oxydants, RMgX, [H2] catalytique
La protection ne résiste pas : H+, F- (n-Bu4N+F-)

1.6 Protection par la méthode de Mitsunobu

Le problème de cette méthode, c'est qu'on forme un ester et donc il ne résiste pas à H+, H2O; RMgX ; H- ; OH- ; RO- . De plus lors de cette formation de l'ester, il y à inversion de configuration au niveau de l’alcool.

 

2. Protection des diols et des carbonyles

2.1 Protection en fonction acétal

2.1.a Protection

La protection en fonction acétal est valable à la fois pour les dérivés carbonylés et pour les diols vicinaux. Pour de plus amples informations voir le chapitre sur les dérivés carbonylés.

Par ailleurs, on note que pour faire cette réaction de protection il est parfois utile de remplacer l’APTS par le PPTS qui est le sel de pyridinium de l’APTS. Pour plus d’information sur le sujet voir N. Miyashita et al. J. Org. Chem. 1977, 42, 3772-3774.

 D’autre part, il à été monter que l’utilisation d’un diol disilylé permet de former l’acétal plus facilement. En effet, dans ce cas on n’observe pas de formation d’eau au cours de la réaction d’acétalisation. Pour un exemple en synthèse voir Amos Smith III et al. Org. Lett. 2005, 7, 3247-3250. Pour la publication d’origine voir Noyori R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357-1358.

On note par ailleurs, que dans le cas des diols, plutôt que d’utiliser l’acétone on peut prendre d’autres composés qui permettront eux aussi de faire une protection sur forme d’acétal.

2.1.b Déprotection

 TMSI est très réactif et permet de déprotéger presque tous les éthers :

2.1.c Résistance

La protection résiste : bases, nucléophiles
La protection ne résiste pas : H+

2.2 En série sucre

 Les sucres sont des polyols et nécessitent donc des protections particulières. La protection par le benzaldéhyde en est un bon exemple. L’avantage de cette méthode est de bloquer les deux cycles (le sucre, et l’acétal que l’on forme) en conformation chaise.

2.2.a Protection

Pour cette protection on peut utiliser le benzaldéhyde, mais aussi l’acétal méthylé (PhCH(OMe)2), le tout en présence d’un acide de Lewis.

2.2.b Déprotection

 Pour la déprotection, il y a la méthode classique qui permet de régénérer le diol en milieu acide. Cependant, il existe aussi d’autres approches qui permettent de déprotéger sélectivement un des deux alcools (le primaire ou le secondaire), en laissant l’autre alcool protégé sous forme d’un alcool benzylique.

 

 

3. Protection des amines

3.1 Protection en fonction amide

Comme pour la formation d’un ester dans le cas des alcools, ici on forme un amide qui va ensuite être hydrolysé pour redonner l’amine de départ. Les conditions de l’hydrolyse sont soit acides (H2SO4cc, HClcc) ou bien basique (KOH). Dans les deux cas il est nécessaire de chauffer.

La protection résiste : NaBH4, oxydant, acide et base modérés
La protection ne résiste pas : LiAlH4

3.2 Protection sous forme de carbamate

 Pour plus de détails sur ce sujet voir le chapitre sur les aminoacides. Le cas du groupement tert‑butyloxycarbonyl est intéressant. En effet, dans ce cas on forme le groupement NHBoc dans lequel le doublet libre présent sur l’atome d’azote n’est pas disponible et est engagé dans la mésomérie avec la fonction carbamate (c’est aussi le cas avec les autres groupements tels que Fmoc, Cbz). Cependant, le petit plus du Boc est du a ça déprotection. En effet, lorsque l’on utilise des conditions acides, on forme l’amine primaire, cependant en chauffant en présence d’un réducteur fort (ici LiAlH4) on forme l’amine méthylée.

3.3 Protection spéciale

 Lors de cette dernière protection l’amine n’est pas le composé de départ. En effet, ici par d’un halogéné qui part réaction avec un phtalimide va donner un nouveau phtalimide dans lequel l’azote sera protégé. Il est alors possible de faire de nombreuses étapes d’aménagement fonctionnel pour ensuite libérer l’amine désirée.

 



Réaction de Vollhardt

En 1974, Vollhardt développe une réaction de cyclisation assistée par un métal de transition, le cobalt(I). Cette réaction permet de former un composé aromatique à partir de triples liaisons.

Pour cette réaction, en général, on utilise une très faible quantité de catalyseur, de l'ordre de 5% en mol. Les rendements sont quant à eux très variables et compris entre 30 et 95%.
Concrètement l'exemple suivant illustre cette réaction :

Lors de la formation du composé A on observe aussi la formation du diène B. Les deux formes A et B sont en équilibre (de l'ordre de 10kcal/mol suffisent pour passez d'une forme à l'autre). La forme B est certainement la plus intéressante puisqu'elle va pouvoir réagir avec un diène pour faire une réaction de Diels-Alder, ce qui va recréer le caractère aromatique présent dans A (l'aromaticité est un gain d'énergie).
Concrètement l'exemple décrit par Vollhardt en 1984 (Angew. Chem.) est le suivant :

 

  • Mécanisme de la cyclisation :

Dans ce mécanisme, on observe deux voies possibles d'évolution en fin de processus, ces deux voies aboutissent au même produit final. L'une d'elle permet de former le composé final par un simple processus de [4+2], c'est-à-dire une réaction de Diels-Alder. L'autre voie insert l'insaturation dans le métallacycle puis élimine le métal pour donner le cycle aromatique.

De cette réaction de Vollhardt découle directement la réaction de [2+2+2] cobaltocatalysée :

  • Réaction de Conia-ène catalysée par le cobalt : La réaction classique de Conia-ène est une ène réaction (voir le chapitre sur les réactions de Diels-Alder), elle se produit entre un partenaire ène et un partenaire ènophile (Synthesis 1975, 1-19).

Cette cyclisation peut être aussi appliquée aux cétoesters. Cependant, dans ce cas, les hautes températures utilisées pour la cyclisation conduisent inévitablement à une décarboxylation. Le cobalt est alors utilisé afin de réduire la température nécessaire pour la cyclisation :

Concrètement voici un exemple d'utilisation de cette réaction pour la synthèse des squelettes Phyllocladanes et Kaurane.

Toute la beauté de cette réaction est de faire d'un seul coup trois réactions. D'abord une Conia-ène cobaltocatalysée, puis une [2+2+2] toujours assistée par le cobalt, puis enfin une Diels-Alder classique c'est-à-dire une [4+2].

 

 

Réaction de Nicholas

La réaction de Nicholas utilise un complexe de cobalt(II) Co2(CO)8 pour protéger une triple liaison. La triple liaison agit comme une base de Lewis envers le cobalt. Une fois le complexe dinucléaire de cobalt formé, on peut faire agir des nucléophiles et des électrophiles sur la molécule sans affecter la triple liaison (qui en fait n'en est plus une), puis on déprotège la triple liaison par addition de Fe(III).

R1 est issu de l'action d'un électrophile ou un nucléophile sur R.

Concrètement dans la pratique comment cela se traduit-il ? L'exemple suivant illustre la réduction chimiosélective d'une double liaison sur un composé qui contient à la fois une double et une triple liaison.

 

Le pKa du proton en rouge n'est plus le même que le pKa avant complexation de la triple liaison avec le cobalt.

Le complexe ainsi formé est un complexe stable, isolable et qui permet de stabiliser les charges positives en a de la "triple liaison" on peut donc y introduire un nucléophile.

L'ouverture de l'époxyde par H+ est régiosélective à cause de la stabilisation de la charge positive en a du complexe de cobalt.
Autre méthode pour générer une charge positive en a :

Cette méthode de protection des triples liaisons par utilisation de complexes dinucléaire du cobalt est intéressante pour former des aldéhydes propargyliques qui de façon générale sont obtenus par oxydation au réactif de Collins avec des rendements qui n'excèdent pas 25%. A l'aide de cobalt et par une simple oxydation de Swern on peut obtenir l'aldéhyde propargylique avec 70% de rendement. De plus, ces composés sont très toxiques, dangereux, et volatils sauf lorsqu'ils sont protégés sous forme d'un complexe de cobalt.

 

 

Réaction de Pauson – Khand

Cette réaction est en fait une [2+2+1], c'est-à-dire que l'on va faire une réaction entre deux partenaires insaturés "2+2" et un troisième partenaire, le monoxyde de carbone (CO) qui provient tout simplement du complexe de cobalt.

Cette réaction est compatible avec tout type d'alcyne à l'exception des alcynes comportant un groupement électroattracteur en a de la triple liaison. Cependant, la réaction est limitée par la nature de l'encombrement sur la double liaison.

Exemples de [2+2+1] :

  • Alcènes acycliques (version intermoléculaire)

 

  • Version intermoléculaire

 

  • Version intramoléculaire




La réactivité des complexes de palladium dépend de leur valence. Ainsi, le palladium(II) agit plutôt comme un acide de Lewis alors que le palladium(0) a plutôt une nature nucléophile.

Complexes p-allyles du palladium

Lorsque l'on a une molécule qui possède une fonction allylique avec en position 3 un groupe partant, alors à l'aide d'un complexe de palladium on peut former un complexe p-allyle du palladium sur lequel on pourra aisément additionner un nucléophile. Cette réaction est la substitution allylique de Tsuji-Trost. (Trost et al. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 292; Tsuji et al. Tetrahedron Lett. 1965, 4387).
C'est une réaction qui a lieu principalement avec les complexes de palladium mais on note cependant quelques exemples avec le tungstène, le molybdène, le fer ou encore l'iridium.

Mécanisme :

 

La première étape du mécanisme est une addition oxydante du métal sur le substrat. Le palladium se fixe en anti du groupe partant. Ensuite, l'évolution de la réaction dépend de la nature du nucléophile :

  • Si le nucléophile est dur (voir le chapitre sur les composés carbonylés), ce qui est le cas notamment des zinciques et des formiates, alors il y a attaque du nucléophile directement sur le métal. Puis lors de l'élimination réductrice, le nucléophile se "déplace" du métal vers le substrat, avec globalement inversion de configuration.
  • Si le nucléophile est mou, ce qui est notamment le cas des malonates, alcools, amines et autres b‑cétoesters, alors, dans ce cas, on a globalement une rétention de configuration.

Exemple en synthèse : L'exemple suivant est un peu particulier puisqu'il va permettre de faire une réaction de couplage entre un complexe p-allyle et un nucléophile organométallique non usuel.

Régiosélectivité : La régiosélectivité de l'attaque du nucléophile sur le complexe p-allyle dépend de la nature du métal utilisé. Ainsi lorsque l'on utilise du palladium, l'attaque du nucléophile se produit majoritairement sur le carbone le moins substitué. En revanche, avec un p-allyle du molybdène, c'est le carbone le plus substitué qui est attaqué majoritairement.

 

 

Couplages Palladocatalysés

  • Couplage de Heck

  • (Heck, R. F. Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic London, 1985).
    • Principe général : La réaction de Heck permet de réaliser un couplage entre un halogène et un alcène. C'est certainement le plus répandu des couplages palladocatalysés, les autres étant basés sur ce modèle.

Il est préférable qu'il n'y ait pas de H en b de R1 pour éviter toute réaction de b-élimination.
A quelques exceptions près dues notamment aux composés de départ, on forme l'alcène le plus stable c'est-à-dire celui de stéréochimie E.
A cause des différentes restrictions liées à la nature de R1, X, R2, cette réaction de couplage reste quand même très limitée à certain type de substrats.

  • Cycle catalytique

Le palladium est donc introduit en quantité catalytique puisqu'il est régénéré au cours du processus catalytique. L'étape de rotation est fondamentale puisqu'elle va permettre de placer un hydrogène en b du palladium. Ce qui va donc conduire à une b-élimination ou syn-élimination. Ceci explique aussi pourquoi il ne faut pas d'hydrogène en b sur R1, car sinon avant la syn-addition de l'alcène on aura une b-élimination.

    • Exemple en synthèse : Synthesis 1993, 876.

La triphénylphosphine est additionnée au milieu de façon à stabiliser l'espèce catalytique en solution. Cependant, d'autres phosphines peuvent aussi être utilisées.

  • Couplage de Sonogashira

    • Principe général : Sonogashira et al. Tetrahedron Lett. 1975, 4467.

    • Cycle catalytique

L'espèce cuivrée est obtenue à partir de CuX et à l'aide de la base. CuX est placé en quantité catalytique et est régénéré au cours de la réaction.

Exemple en synthèse Hoffmann et al. Org. Lett. 2002, 4, 3239-3242.

  • Couplage de Suzuki

  • (Pour une revue sur le sujet voir : Suzuki Pure Appli. Chem. 1991, 63, 419-422.
    • Principe général

    • Cycle catalytique

    • Exemple en synthèse : Can. J. Chem. 2001, 79, 1827.

  • Couplage de Stille

    • Principe général : Stille J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3636.

    • Cycle catalytique

    • Exemple en synthèse J. Org. Chem. 1998, 63, 2068.

La conclusion de tous ces couplages, c'est qu'ils sont tous calqués sur le même modèle. Concernant le cycle catalytique, celui-ci démarre toujours par une addition oxydante du dérivé halogéné, et se termine toujours par une élimination réductrice pour libérer le produit attendu et régénérer le catalyseur.
Un autre point important, c'est que ces couplages restent limités à l'utilisation de certains groupements R, de certaines espèces palladiées, ainsi que certains dérivés halogènes. D'ailleurs, pour tout ces couplages, de façon générale, il est à noter que le couplage marche mieux lorsque X = I > OTf > Br >> Cl 

 

Réactions Palladocalysées

  • Insertion de CO : L'insertion de monoxyde de carbone, permet des réactions de carbonylation d'halogénures catalysés par le palladium.

Le produit obtenu dépend de la nature du nucléophile. En effet, lorsque l'on utilise un alcool comme nucléophile, on forme un ester. Si on utilise une amine, alors il se forme un amide. Enfin, par utilisation d'hydrogène on forme un aldéhyde.
A noter qu'il existe aussi des exemples de réaction dans lesquels le nucléophile est un organométallique, cependant, dans ce cas on n'utilise pas de triéthylamine, il se forme une cétone.

Mécanisme :

    • Oxydation de Wacker

Pour la formation des cétones méthylées l'addition de DMF dans le milieu facilite la réaction. Par ailleurs, dans certaines conditions, l'addition de tBuOOH à la place du dioxygène peut s'avérer plus efficace.

Cycle catalytique :

Résumé du cycle catalytique :

Quelques variations :

  • Si l'on fait la réaction d'oxydation de l'éthylène, non plus avec de l'eau mais en présence d'acide acétique, alors on change d'espèce nucléophile et le produit de la réaction est différent :

  • De même, si la réaction est conduite en présence de monoxyde de carbone, il y a insertion de CO dans la liaison Pd-C, ce qui conduit à la formation du ligand acyle, la réaction s'écrit donc :



Liste de ligands pour la catalyse asymétrique

Les ligands sont des molécules organiques qui vont venir se fixer à un métal pour lui donner une propriété bien particulière. Ici nous allons nous intéresser plus particulièrement aux ligands pour la catalyse asymétrique. C'est à dire des ligands qui, une fois fixés au métal, vont permettre de faire des réactions énantiosélectives.

  • Liste des ligands les plus communs

(S, S)-DIOP

(R, R)-CBD

(R)-PROPHOS

(S, S)-CHIRAPHOS

(S, S)-BDPP

(S)-BIPHEMP

(S)-BICHEP

(R)-BINAP

(R)-MeO-BIPHEP

CnRPHOS

PennPHOS

(S, S)-DEGPHOS

JOSIPHOS

(R, R)-Me-DUPHOS

(R, R)-Et-DUPHOS

BIPNOR

(S, S)-iPr-BPE

(R, R)-DIPAMP

GLUCOPHOS

(S, S)-DIPAMP-Si



Hydrogénation

  • Préparation des complexes de ruthénium : La synthèse des complexes de ruthénium utilisés pour l'hydrogénation asymétrique s'avère peut contraignante puisqu'elle nécessite de partir de composés simples (COD : CycloOctaDiène).

  • Résolution cinétique : Le but de cette résolution est de faire une hydrogénation asymétrique de l'alcool allylique racémique en présence d'hydrogène sous pression mais surtout d'un catalyseur chiral d'hydrogénation, le (S)-BinapRuX2. L'alcool de configuration S va être hydrogéné alors que l'alcool de configuration R ne le sera pas, il sera donc possible de séparer les deux énantiomères (Noyori et al. J. Org. Chem. 1998, 53, 708).

 

  • Prédiction du sens de l'induction asymétrique : Méthode des quadrants.

Une fois la théorie bien comprise, cette méthode des quadrants peut aussi être appliqué à de nombreux types d'hydrogénation asymétrique, comme par exemple pour les diols-1,3.
Etudions tout d'abord la structure tridimensionnelle du (R)-BinapRuCl2.

Cette représentation nous montre quelque chose de très important, ce qui compte ici ce n'est pas le Binap, mais tout simplement la position des groupes phényl porté par les phosphores. En effet, sur chaque phosphine, il y a un phényl en avant du plan alors que l'autre est en arrière du plan. On peut donc facilement schématiser cela de la façon suivante :

Vu de face, on peut séparer le plan en quatre quadrants, dont chacun contient un groupe phényle. Les deux quadrants en bleu contiennent des groupes phényles qui sont en avant du plan. Or, comme on le voit sur la vue de dessus du complexe, le substrat va venir remplacer les atomes d'halogène pour venir se complexer au Ruthénium. Ces atomes d'halogène sont en avant du plan, et donc il risque d'y avoir encombrement stérique entre le substrat et les phényles qui sont dans les quadrants en bleu. Ce même encombrement ne peut avoir lieu dans les quadrants en blanc puisque les phényles sont en arrière du plan.

    • Exemple de réduction :

Version asymétrique : explication par la méthode des quadrants en utilisant le (S)-Binap

Cette première approche du cétoester sur le ruthénium conduit à une forte gène stérique entre les groupes phényl et R1. Cette approche n'est donc pas favorisée

Cette deuxième approche est complètement différente puisque ici on a un groupe OR2 en face du groupe phényle. Cet oxygène induit une plus grande liberté conformationnelle et donc déplace d'un carbone la gène introduite par le groupe R2. Cette approche est donc favorisée par rapport à la précédente.

    • Cas des diols-1,3 : Cette réduction implique une très bonne sélectivité et surtout permet d'obtenir des diols avec de très bons excès énantiomériques.

Explication par la méthode des quadrants : Cette réduction s'opère en deux étapes, car il y a deux fonctions carbonyles à réduire.

      • Première réduction :

      • Seconde réduction :

Cette méthode des quadrants permet donc "facilement" de prédire quelle sera la configuration du substrat que l'on veut réduire en fonction du ligand chiral utilisé et sa configuration. Bien sûr ici on a utilisé le Binap, mais d'autres ligands donnent eux aussi le même résultat, du point de vue méthodologique, car la différence entre tous ces ligands reste quand même la pureté optique des produits obtenus.

 

Métathèse

La métathèse des oléfines existe depuis le milieu des années 50. A l'époque les catalyseurs utilisés étaient des sels de Molybdène, Tungstène, ou de Titane (variante à la réaction de Tebbe) :

Depuis le début des années 90, l'apparition sur le marché d'un nouveau type de catalyseur à base de Ruthénium a permis de faire des réactions de métathèse de façon plus facile.

  • Quatre types de réactions de métathèse
    • ROMP : Ring-Opening Metathesis Polymerization

Grubbs, R.H. et al. Macromolecules 1997, 30, 718-721.

    • ROM : Ring-Opening Metathesis

M.F. Blechert et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 441.

    • RCM : Ring Closing Metathesis. Fermeture d'un système dioléfinique en intramoléculaire.

Il est aussi possible de faire de la métathèse à partir de systèmes où l'une des oléfines n'est pas terminale (R est en général une chaîne alkyle).

Notons que dans ce cas la métathèse est plus facile à partir d'un système Z (cis) qu'à partir d'un système E (trans).
Comparaison entre la réaction de Mac Murry et la RCM : la RCM est plus efficace, plus sûre, plus économique.

    • CM : Cross Metathesis.

J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3783-3784

  • Catalyseurs de 1ère génération

C'est l'entité propagatrice que l'on essaie de générer grâce aux différents catalyseurs. On note une grande importance des groupes X qui ici représentent un halogène. L'activité catalytique est augmentée pour X = Cl > Br > I. D'autre part, les phosphines PR3 stabilisent l'état de transition : les meilleurs résultats ont été observés pour PR3 = PCy3 > PiPr3 > PPh3.

Pour avoir le catalyseur le plus actif il faut : des phosphines "larges" et les plus donneuses d'électrons. A l'opposé l'halogène doit être le plus petit et le plus accepteur possible. Dans le mécanisme, l'oléfine se met en trans d'un chlore, cette position trans affecte la force de la liaison ruthénium-oléfine. La notation 'Cy' représente un groupe cyclohexyle.

Le catalyseur le plus répandu sur le marché, est celui développé par R. H. Grubbs et son équipe, est représenté ci-dessous :

D'autres catalyseurs, de formule assez proche sont aussi disponibles.

Avec le catalyseur de Grubbs (=CH-Ph) la réaction marche à 50%, en revanche avec l'autre catalyseur (=CH-CH=CPh2) on n’obtient pas le produit de RCM à cause de l'encombrement en a de l'oléfine et du catalyseur, lui même trop encombré. Tetrahedron Lett., 1998, 37, 6711-6714

Le catalyseur de Grubbs est largement utilisé, et est préféré par rapport aux catalyseurs à base de Molybdène. Bien que ces derniers donnent de bien meilleurs rendements en RCM, ils ne possèdent pas une grande tolérance aux différentes fonctions organiques, ils sont de plus non tolérant à l'air et à l'humidité et se décomposent au cours du temps.

Le catalyseur de Grubbs est tolérant aux fonctions suivantes (il est aussi stable à l'air et à l'humidité, ainsi que quelques amines, tout dépend des propriétés acido-basiques lié à l’atome d’azote):

Les auteurs invoquent un problème lié à la possible coordination entre le ruthénium et l’atome d’azote Lebreton, J. ; Felpin, F.-X.  Synlett 2000, 11, 1646-1648.

  • Mécanisme

Deux types de mécanisme sont invoqués pour la réaction de Ring Closing Metathesis. Un mécanisme associatif, qui intervient seulement pour 5% du mécanisme total, et un mécanisme de type dissociatif qui lui compte pour 95%.

Le mécanisme associatif est le même, mais PCy3 reste fixé au ruthénium tout au long du processus catalytique.

La vitesse de la réaction de métathèse par les sels de ruthénium est plus lente que celle par les sels de molybdène ou de tungstène.

Pour améliorer cette vitesse, et aux vues du mécanisme, on peut :

  • Additionner de l'éthylène dans le milieu de façon à générer le plus facilement possible l'espèce propagatrice. En effet, l'espèce initiatrice va réagir de façon privilégiée avec l'éthylène par rapport à l'oléfine de notre substrat.
  • Additionner du chlorure cuivreux (CuCl) dans le milieu qui permet de déplacer l'équilibre que l'on observe dans la 1ère étape du mécanisme et du cycle catalytique. En effet, le chlorure cuivreux se complexe avec la phosphine PR3, ainsi pas de retour en arrière possible. La réactivité est largement augmentée par addition de CuCl. Dias, E.L.; Nguyen, S.T.; Grubbs, R.H., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3887-3897.

 

  • Autre catalyseur de 1ère génération

Les catalyseurs présentés ici permettent des réactions de ROMP, dans le méthanol et dans l'eau (Le catalyseur de Grubbs n'est pas soluble dans l'eau) :

L'exemple de réaction suivante permet de faire la différence entre une oléfine disubstituée cis et une trans. Dans le cas de l'oléfine cis la réaction est nettement plus rapide et le rendement est meilleur.

La cis oléfine est capable de mieux chélater le ruthénium par rapport à la trans oléfine. Kirkland, T.A.; Lynn, D.M.; Grubbs, R.H., J. Org. Chem., 1998, 63, 9904-9909.

  • Catalyseurs de 2nd génération : Catalyseurs NHC, N-heterocyclic carbene

Ce type de catalyseur a été découvert simultanément par 3 équipes :

    • Huang, J.; Stevens, E.D.; Nolan, S.P.; Petersen, J.L., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678.
    • Scholl, M.; Trnka, T.M.; Morgan, J.P.; Grubbs, R.H., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2247-2250.
    • Ackermann, L.; Furstner, A.; Weskamp, T.; Khol, F.J.; Hermann, W.A., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4787-4790.

Scholl, M.; Ding, S.; Lee, C.W.; Grubbs, R.H., Org. Lett., 1999, 1, 953-956.

La grande réactivité provient d'une part de la basicité du ligand et d'autre part de l'encombrement stérique qui est moindre qu'avec PCy3.
Les complexes de seconde génération peuvent être des cycles imidazoles saturés ou bien instaurés.

Complexe moins réactif, que le Grubbs de 1ère génération, à température ambiante. En revanche il est beaucoup plus réactif à 40°C. Ce type de complexe est soluble dans l'acétone, l'eau, l'éther, le THF, le dichlorométhane et les hydrocarbures.

Décomposition du catalyseur : J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678
Après chauffage continu pendant 14 jours dans le toluène à 60°C, l'observation est faite en RMN 1H et 13P. On n'observe pas de décomposition du catalyseur de 2nd génération. En revanche, concernant le catalyseur de 1ère génération, il se décompose au bout d'une heure.
Ce type de complexes a réactivité comparable à celle observée dans le cas du molybdène.

    • Imidazoles saturés / insaturés :

La grande réactivité est due au manque de stabilisation du carbène à cause de l'absence d'interactions p sur ce type de système. Groupe fortement électrodonneur et moins encombré qu'une phosphine PR3.

 

Conclusion : Ce type de ligand imidazole saturé doit être plus basique que les homologues insaturés donc permet une meilleure réactivité. Ce groupe imidazole à la place de PR3, favorise le mécanisme de type dissociatif.
Des études ont montrées qu'en remplaçant seulement une phosphine par un imidazole le résultat est meilleur que lorsqu'on a deux groupes imidazole. Tetrahedron Lett. 1999, 4787-4790.

Exemple de réactivité :

Substrat

Produit

Temps

10 min

quant.

20%

quant.

CD2Cl2 reflux
quant.

60 min

37%

Pas de produit

quant.

Quant.

24 h

93%

Pas de produit

31%

40% après 90min

90 min

52%

Pas de produit

90%

95%

10 min

Pas de produit

Pas de produit

Quant.

Réaction non testée dans ces conditions

Conditions de l'expérience : 5% en mol de catalyseur, 45°C - E = CO2Et

Conclusion : le catalyseur à base de molybdène donne de bien meilleurs rendements en RCM mais le catalyseur à base de ruthénium permet une meilleure comptabilité avec les diverses fonctions organiques. La nouvelle génération de catalyseurs à base de ruthénium permet d'obtenir des rendements aussi bons qu’avec le molybdène, voire meilleurs. Elle permet de plus d'avoir accès à des oléfines tri- et tétrasubstitués.

  • Métathèse d'ènyne

Dans la réaction de métathèse entre double et triple liaisons on a une "économie d'atomes" contrairement à la réaction observée pour les partenaires ène-ène.

Exemples :

Mécanisme :