Classification

Il existe 9 types différents d’herpès virus allant de HHV1 à HHV8 résumés dans le tableau suivant :

On dénombre parmi ces 9 types 3 sous-familles et un groupe de non attribués :

 Alpha-virinae : HHV-1 à HHV-3 spectre d’hôte très large, cycle lytique très court et latence dans les neurones.
 Bêta-virinae : HHV-5 à HHV-7 spectre d’hôte plus restreint, cycle lytique plus long et latence dans les glandes sécrétoires.
 Gamma-virinae : HHV-4 et HHV-8 spectre très restreint, latence dans les lymphocytes B et T qui également les cibles.
 Non attribués : HHV-1 comprend 2 virus sans sous-famille clairement attribuée : ictalurivirus et le cercopithecine herpesvirus 1.

Il faut tout de même savoir qu’un même virus peut avoir un pouvoir pathogène différent en fonction de l’alimentation, du mode de vie... Exemple, le HHV-4 peut induire en Afrique noire le Lymphome de Burkitt (tumeur musculaire) et en Asie le Carcinome du rhinopharynx (tumeur). Le HHV-6 est subdivisé en deux groupes ; il cause des scléroses en plaque, des syndromes de fatigue chronique et peut induire un cancer.

Structure des herpesvirus

La particule virale est constituée d’un ADN double brin linéaire entouré d’une capside icosaédrique. De plus, il possède une enveloppe dans laquelle on retrouve un amas organisé de protéines qui correspond au tégument, ces protéines servant lors de la primo infection car elles apportent dans un premier temps tout ce dont le virus a besoin pour se répliquer. La taille de ce tégument varie en fonction du virus étudié !

L’enveloppe est de type tri-lamellaire, acquise lors de la sortie des virions après le cycle lytique (membrane provenant de la membrane cellulaire des cellules). Les spicules exprimées à la surface de l’enveloppe virale sont des glycoprotéines courtes codées par le virus et servant lors de la reconnaissance de l’hôte. Il en existe 11 différentes sauf chez HHV-4 qui ne possède qu’un seul type de spicules.

Représentation du cytomégalovirus humain

Copyright 1997 Marko Reschke, avec l’aimable autorisation de l’auteur

Génome viral

Le génome de ces virus se compose d’une molécule d’ADN double brin linéaire de grande taille : 145 à 200 Kb. L’organisation du génome est toujours la même pour tous les différents virus de cette famille. On retrouve des Unités Codantes (UL ou US) qui servent à la re-circularisation du génome viral lorsque celui-ci entre dans la cellule.

De plus, ces séquences contiennent une séquence d’encapsidation qui permet à une seule copie du génome d’entrer dans la capside en formation. Le génome code pour 80 à 200 protéines virales selon le type de virus [1]

Les séquences promotrices (50 - 200 pb) sont situées en amont du site d’initiation de la transcription. Il n’existe qu’un seul cadre de lecture car le génome est très grand, mais certains gènes sont dits « chevauchants » car l’extrémité 5’ d’un gène est contenue dans l’extrémité 3’ d’un autre. Les brins d’ADN sont codants ce qui donne ensuite un ARN anti-sens et comme il n’y a pas d’épissage, 1 gène correspond à 1 ARNm. La transcription s’effectue par l’ARN polymérase II cellulaire.

Le cycle de réplication

1 - Les gènes intervenants dans le cycle réplicatif :

Le génome de ces virus est organisé en 3 grandes régions codantes et interagit avec les protéines TIF (VP16) et VHS (Host Shut-off). Ce sont des protéines du téguments provoquant la transcription de gènes viraux et l’arrêt complet de la synthèse des protéines propres à la cellule hôte.

La première région est celle des Gènes alpha appelée également Immediate Early (IE) qui codent pour des protéines de contrôle qui ont un rôle sur le cycle cellulaire et sont fonctionnement ainsi que sur l’expression virale. En effet, ces gènes forcent la cellule à passer en phase de synthèse pour apporter au virus tout ce qui lui est nécessaire pour pouvoir se répliquer et activer les gènes suivants.

Les Gènes béta sont activés par les protéines des gènes a, et sont appelés Early (E). Ces gènes codent pour les protéines de réplication virale telles que : la thymidine kinase (qui phosphoryle des nucléosides spécifiques au virus) l’ADN polymérase indispensable au virus, des protéines de reconnaissance, l’origine de réplication (ORI) et des protéines de liaison. Grâce à tout cela, le virus peut se répliquer et activer les gènes de structure.

Les Gènes gamma appelés également Later (L) codent pour des protéines tardives c’est-à-dire des protéines de structure comme la capside, l’enveloppe ...

La régulation de ces gènes se fait en cascade, car dès lors qu’un groupe de gènes est activé il va à son tour activer le groupe suivant de façon coordonnée et avec un rétrocontrôle négatif sur le groupe précédant.

2 - Le cycle viral :

a - Attachement et entrée du virus :

Le virus se fixe sur des cellules épithéliales (cellules hôtes) mais on ne connaît pas les récepteurs de ces cellules. En revanche, les récepteurs viraux sont des glycoprotéines de type D qui lors de la fixation sur les récepteurs cellulaires induisent un changement de conformation du virus. L’interaction des glycoprotéines B sur le co-récepteur cellulaire (co-récepteur du TNF et des Nectines) devient alors possible. Ce qui induit la fusion des membranes cellulaires et virales.

Dans un premier temps, les protéines du tégument apportent tout ce dont le virus a besoin pour détourner la machinerie cellulaire et pour apporter un contexte favorable au virus. Une fois dans le cytoplasme, la capside s’accroche sur le cytosquelette pour être déposé près de la membrane nucléaire et c’est à ce niveau que le génome viral va être libéré pour traverser la membrane nucléaire par des pores.

b - expression génique de l’infection productive :

Il y a expression de plus de 80 gènes, en cascade, par l’ ARN polymérase II cellulaire. La protéine VP 16 qui est apportée par le tégument va activer la transcription des gènes a codant pour 6 protéines : ICP 0, 4, 22, 27, 47 et US 5.

Ensuite, la protéine ICP 4 va activer la transcription des Gènes béta qui codent pour les protéines de la réplication virale : Thymidine Kinase, ADN plymérase ... Ensuite, ces protéines vont activer la synthèse des gènes gamma.

Les gènes gamma codent pour des protéines de la capside ; telles que VP 5, VP 23, VP 19, VP 24 et VP 21 ; mais également pour des glycoprotéines contenues sur l’enveloppe virale : glycoprotéines B, D et H. le cycle viral complet dure environ entre 18 à 20 heures.

Figure 1 : schéma de la régulation coordonnée des gènes viraux.

c - Réplication de l’ADN viral :

Il y a 7 protéines indispensables pour la réplication de l’ADN viral : l’ADN Polymérase (UL 30 et 42 comportant également des facteurs de processivité), une protéine de liaison (UL 9), des protéines de liaison à l’ADN simple brin (UL 29 ou ICP et trois protéines du complexe hélicase-primase (UL 5, UL 8 et UL 58).

Toutes ces protéines permettent la formation du complexe de réplication. La thymidine kinase permet la phosphorylation des nucléosides. La réplication se fait donc dans le noyau grâce aux protéines béta. Une fois entré dans le noyau, le génome linéaire se circularise (1). La protéine UL 9 vient alors se fixer au niveau de l’origine de réplication (ORI) pour effectuer une coupure simple brin au niveau de cette ORI et donner une extrémité 3’OH et 5’ P (2).

Dès lors, il y a fixation de la protéine ICP 8 qui va recruter les protéines nécessaires à la réplication (hélicase, ADN polymérase ...). La réplication commence et l’ADN polymérase a besoin d’une extrémité 3’ OH libre comme amorce (3). La réplication est de type Cercles Roulants : au fur et à mesure de la réplication, on a une deshybridation du brin extérieur. Sur le brin extérieur simple brin, des amorces simples brins d’ARN présents dans la cellule viennent se fixer (4). On obtient une synthèse discontinue de fragments double brins (fragment d’Okazaki) qui vont être correctement assemblés grâce à la ligase (consommation d’ATP).

Au final, on obtient une réplication complète du brin interne. Il n’y a jamais arrêt de la réplication car le brin néo-synthétisé sert de matrice pour le brin complémentaire. De même, la synthèse du brin externe se fait de façon discontinue et il va y avoir formation de concaténaires, c’est-à-dire plusieurs copies du génome à la suite (au lieu d’une molécule de 200 Kb, on aura une molécule d’environ 2000 Kb par exemple).

d - Assemblage de la capside :

Après activation des gènes gamma, les protéines tardives produites vont permettre l’assemblage de la capside virale et entrer dans la composition de l’enveloppe. Tout d’abord, il y a un auto assemblage des protéines VP 5 sous forme d’hexamères et de pentamères qui serviront à former des capsomères. Les protéines VP 21, 22 et 24 sont des protéines d’échafaudage car elles permettent de combler les lacunes dans les capsomères et d’effectuer une jointure. Dès lors, on obtient un pro-capside. Cette structure va être lysée par la protéase VP 24 pour donner un assemblage creux, permettant ainsi d’accueillir le génome viral (capside mature).

e - Encapsidation :

L’ADN viral est donc synthétisé sous forme d’un polymère génomique. Chaque copie de génome possède une séquence spécifique qui sera reconnue par la capside. Chaque version de génome compte un seul signal d’encapsidation. Par conséquent, lorsqu’une capside rencontre une séquence signal il va y avoir encapsidation puis clivage de l’ADN viral, et ainsi de suite.

Signal d’encapsidation : DR1 - Ub - DR2 - Uc - DR1 - Ub - DR2

3 - Pathogenèse, latence et persistance chez HSV :

Les herpès virus ont la capacité de se multiplier et d’occuper temporellement et spatialement deux cellules différentes lors de la primo-infection et de la latence.

a - La primo-infection :

C’est le lieu de l’infection productive, c’est-à-dire l’emplacement de la production de nouveaux virus. Cette primo-infection s’effectue le plus souvent dans les cellules épithéliales muqueuses et est souvent inapparente car on ne décèle pas de pathologies particulières. En revanche, c’est également le lieu de réactivation du virus lorsqu’il sort de sa phase de latence.

b - La latence :

Le lieu de latence est différent selon le virus mais il faut que la cellule ne se divise pas (par exemple dans un neurone bloqué en phase G0). Du fait qu’il n’y ait pas de division cellulaire et donc pas de réplication productive virale, on ne peut détecter le virus, ce qui est souvent problématique. Il y a une maintenance du génome viral au cas où le virus se réactiverait en fonction des conditions ... Le but de la réactivation est donc de coloniser d’autres foyers cellulaires ou éventuellement d’autres individus.

On sait que lorsque les virus sont dans les cellules épithéliales, certains virus vont migrer dans les nerfs sensitifs qui innervent les cellules épithéliales. Ces virus vont être décapsidés, migrer par flux rétrograde dans l’axone pour aller vers le Système Nerveux Central où ils vont se répliquer pendant 2 à 3 jours pour augmenter le nombre de virions dans les ganglions puis arrêt total.

En revanche, il existe des gènes de latence LAT qui sont transcrits mais jamais exprimés.

c - La réactivation :

La réactivation de ces virus n’est pas très bien connue, on suppose que certains facteurs permettent la réapparition du virus comme par exemple le stress, la fatigue, la maladie ... Ainsi, le virus sortira de sa phase de latence et fera son cycle productif.