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DÉFICIT EN ALPHA1 ANTITRYPSINE
Déficit héréditaire en alpha1-antitrypsine, molécule responsable de l'inactivation de nombreuses enzymes protéolytiques. La transmission se fait sur un mode autosomique
récessif.
signes cliniques
• Asymptomatique chez la majorité des patients
• Emphysème panlobulaire, apparaissant chez l'adulte jeune
• Atteinte hépatique: cholestase, évolution inconstante vers la cirrhose
• Manifestations rares: panniculite, maladies systémiques, vascularites
Diagnostic :
• Pas de pic alpha1 sur l'électrophorèse des protéines
• Taux sérique d'alpha1-antitrypsine effondré
Traitement:
• Non nécessaire chez la plupart des patients; arrêt du tabagisme
• La protéine recombinante a montré son efficacité sur l'atteinte pulmonaire.
• Des greffes hépatiques ont été tentées avec suc
ALCAPTONURIE
Secondaire à un déficit en acide homogentisique-oxydase sur la voie du catabolisme de la tyrosine. Entraîne l'accumulation d'acide homogentisique et de ses polymères.
1. épidémiologie
2. Signes cliniques
3. Diagnostic
4. Traitement
épidémiologie
C’est en 1908 que, pour la première fois, un médecin d’Oxford, Archibald Garrod, fait la corrélation entre «maladie», «enzyme» et «génétique». Il observe dans diverses familles la fréquence de l’alcaptonurie (cette affection bénigne se caractérise par un noircissement rapide des urines à l’air). Il constate la distribution familiale de cette affection et sa haute fréquence en cas de mariage consanguin .affection héréditaire autosomique récessive: 1/200 000 naissances (homozygotes affectés); ne met pas en jeu le pronostic vital.
Signes cliniques
• Brunissement des urines laissées à l'air libre
• Accumulation de pigment brun dans le tissu conjonctif (apparition d'une coloration brunâtre des cartilages du nez, des oreilles, des sclérotiques et des articulations chondrocostales
vers 20-30 ans); coloration visible à travers la peau: ochronose
• Apparition après plusieurs années d'un rhumatisme chronique sévère touchant le rachis et les grosses articulations
Diagnostic:
Confirmation par la chromatographie des acides aminés urinaires (mise en évidence de l'acide homogentisique).
Les radiographies du rachis lombaire montrent une
dégénérescence et une calcification dense des disques intervertébraux et un
rétrécissement des espaces intervertébraux.
Traitement:
La vitamine C a été proposée pour empêcher l'oxydation et la polymérisation de l'acide homogentisique in vitro; son efficacité n'est pas prouvée.HOMOCYSTINURIE
Définition: groupe d'affections caractérisées par une augmentation dans le sang et l'urine des concentrations de l'homocystéine (acide aminé soufré).
* Le déficit en cystathionine bêta-synthétase est la forme la plus courante; entraîne une augmentation de méthionine et d'homocystéine dans les liquides du corps et une diminution de cystéine et de cystine.
* Affection héréditaire autosomique récessive. 1/200 000 naissances (homozygotes malades). Les hétérozygotes ont une forme vasculaire moins grave.
Signes cliniques :
1. Luxation du cristallin (vers 3-4 ans)
2. Retard mental dans 50% des cas
3. Ostéoporose (dès 15 ans)
4. Complications vasculaires graves: occlusion des artères rénales, coronaires et cérébrales (1/4 des patients meurent d'une maladie vasculaire avant l'âge de 30 ans.)
Diagnostic:
* Réaction de Brandt positive dans les urines
* La chromatographie des acides aminés du sang montre un excès de méthionine; la chromatographie des acides aminés urinaires montre un excès d'homocystéine.
* Mesure de l'activité de la synthétase dans des extraits tissulaires
* Dépistage des hétérozygotes par un test de charge en méthionine
Traitement:
* Restriction alimentaire en méthionine et supplémentation alimentaire en cystine
* Efficace si débuté précocement. Supplémentation en pyridoxine (vitamine B6)
Déficience en G-6-PD
1. signes cliniques
2. Génétique
3. Traitement
4. Evolution
G-6-PD enzyme du métabolisme du glucose dans les cellules rouges, la G-6-PD a été découverte par O. Warburg en 1931. Elle permet la transformation du glucose-6-phosphate en 6-phosphogluconate avec réduction de la coenzyme nicotinamide-adénine-dinucléotide-phosphate (NADP).
signes cliniques
signes cliniques:. généralement, anémie hémolytique aiguë, provoquée dans diverses occasions
1- Prise de medicments
* médicaments
* antipaludéens,
* sulfamides,
* nitrofuranes,
* phénicolés,
* aspirine,
* phénacétine,
* vitamine K,
* probénécide,
* quinidine
2- Infection
3- Ingestion de fèves (favisme)
Mais c’est seulement en 1957 que l’observation fondamentale démontrant le déficit fut publiée, permettant ainsi d’expliquer les anémies hémolytiques survenant brutalement chez un sujet apparemment sain à la suite d’ingestion de médicaments antipaludéens ou, dans certains cas, de fèves (« favisme »). Cette connaissance permet de prévenir par un dosage de l’activité de la G-6-PD des risques d’accidents qui peuvent être provoqués par de nombreux médicaments. En dehors des applications pratiques diagnostiques et prophylactiques, cette lésion enzymatique héréditaire, dont on connaît plus de cent mutants, a un intérêt considérable dans le domaine de la génétique, de l’anthropologie et de la biologie générale.
Génétique , transmettions récessive liée au sexe, c’est-à-dire comme l’hémophilie: l’homme est malade et l’affection est transmise par la femme apparemment saine; le gène muté est porté par le chromosome X. La femme connue pour être transmettrice devrait donc présenter un taux d’activité enzymatique de 50 p. 100 par rapport à la normale (ce qui est le cas général des hétérozygotes). Par contre, chez une femme non hétérozygote, le taux d’activité devrait être deux fois plus élevé que chez l’homme, puisque la femme est porteuse de deux chromosomes X au lieu d’un. Or la réalité n’est en accord avec aucune de ces prévisions; chez les femmes transmettrices connues de la tare, le taux d’activité enzymatique est très variable, de 0 à 100 p. 100. Ce fait ne peut s’expliquer que par l’hypothèse de Mary Lyon: la femme serait pour le chromosome X une «mosaïque», c’est-à-dire que ses cellules seraient constituées de deux populations distinctes; dans l’une, le chromosome X actif est celui d’origine paternelle; dans l’autre, c’est celui qui est d’origine maternelle. Le phénomène d’inactivation d’un chromosome X (qui peut toucher indifféremment le chromosome d’origine paternelle ou maternelle) aurait lieu après les premiers stades de la division cellulaire. Selon qu’un globule rouge provient d’une cellule à chromosome normal ou non, il sera normal ou déficitaire en G-6-PD. ~Définition:
Maladie héréditaire liée à l'X, cliniquement très polymorphe. Cette anomalie est
relativement fréquente, particulièrement en Afrique noire, chez les Noirs américains, à
l'est de la Méditerranée, en Chine.
Traitement:
Préventif surtout symptomatique, exsanguino-transfusions dans les formes graves
Evolution
• L'hémolyse disparaît généralement à l'arrêt du phénomène déclenchant mais peut persister dans certaines formes.
• Dans certains types de déficits, on décrit une hémolyse chronique ou un ictère néonatal hémolytique.
• Les accès hémolytiques sont généralement bénins mais peuvent entraîner un tableau d'hémolyse intravasculaire avec choc (favisme).
L’étude microspectrophotométrique de globules rouges étudiés cellule à cellule a en effet montré deux sortes de populations, l’une à taux enzymatique normal, l’autre à taux nul (Kaplan et coll.). Dans le domaine de l’anthropologie, le déficit en G-6-PD a apporté aussi une importante contribution. L’étude géographique de sa répartition a montré qu’elle touchait les rivages méditerranéens, ce qui, lorsqu’on étudie des communautés d’origine ethnique variée, permet de reconstituer des migrations de population.MALADIE DE NIEMANN PICK
Définition: Lipidose sphingomyélinique. Déficit en sphingomyélinase qui hydroxyle la sphingomyéline en céramide et phosphorylcholine. Il en existe deux types:
1. Type A: la plus frequente, neuropathie infantile qui débute après la naissance. associe hépatosplénomégalie , absence de progrès , atteinte neurologique avec convulsions , taches rouge-cerise rétiniennes , diagnostic confirmé par les dosages enzymatiques et la mise en évidence de la cellule caractéristique de Niemann-Pick dans la moelle osseuse
2. Type B: affection bénigne associant: hépatosplénomégalie , infiltrats pulmonaires rares, absence d'atteinte neurologique
3. Type C : l'affection n'est pas due à un déficit en sphingomyélinase, mais est liée à une accumulation lysosomiale massive de cholestérol secondaire à un défaut de l'utilisation intracellulaire de cholestérol., détérioration neurologique progressive apparaissant dès la petite enfance .
MALADIE DE GAUCHER
Sphingolipidose secondaire à un déficit en glucosylcéramidase. Entraîne une accumulation de glucosylcéramide dans les cellules du système réticulo-endothélial. La plus fréquente des maladies génétiques lysosomales.
Epidemiologie :
* Affection héréditaire autosomique récessive,
* 30 fois plus fréquente chez les juifs ashkénazes 1/2500 naissances dans ce groupe ethnique .
Signes clinques:
Classification type 2 type 3 type 1
Forme infantile Forme juvénile Forme adulte
Début précoce, avant 6 mois plus tardif, partir de 5 ans
hypersplénisme + + +
Hépato splénomégalie importante moins importante moins importante
Neurologique Atteinte grave Convulsions, troubles de la marche, ataxie cérébelleuse, syndrome extrapyramidal Pas d'atteinte neurologique
Ostéo articulaires douleurs fractures pathologiques tassements vertébraux ostéonécroses
Evolution Décès rapide avant 2 ans évolution plus lente , Décès 30 ans
Diagnostic:
• Myélogramme: mis en évidence des cellules de Gaucher .
• Biopsie hépatique : mis en évidence des cellules de Gaucher .
• Mise en évidence du déficit enzymatique (leucocytes, fibroblastes)
• Elévation des phosphatases acides
Traitement:
• Splénectomie parfois nécessaire
• Une enzyme de substitution a été récemment mise au point: glucocérébrosidase (IV).
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